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HIV Medicine 2006

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Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Gravidez e VIH

Terapêutica para mães e prevenção nos recém-nascidos

Mechthild Vocks-Hauck

 

A transmissão perinatal (vertical) da infecção VIH tornou-se rara desde a introdução da profilaxia de transmissão anti-retroviral e da cesariana electiva. Enquanto a taxa de transmissão vertical do VIH  variava de 15 a 20 % nos Estados Unidos e Europa no início dos anos 90, hoje resume-se a uma percentagem muito baixa (Connor 1994, European Collaborative Study 2001, Marcollet 2002, Hollwitz 2004). As infecções VIH  pós-parto são evitáveis desde que as mães infectadas com VIH não amamentem.

Ao mesmo tempo que foi introduzida a profilaxia de transmissão, o tratamento à infecção VIH também foi alterado. Nos dias de hoje, a gravidez já não é uma contra-indicação para a terapêutica anti-retroviral desde que as circunstâncias maternas individuais sejas tidas em consideração (Cooper 2002, Agangi 2005, CDC 2005 a)).

O seguinte capítulo resume as recomendações das diferentes directrizes para a terapêutica do VIH na gravidez e quimioprofilaxia perinatal.

As referências são as da Europeia (Coll 2002), Alemã (DAIG) e Austríaca Sociedades de SIDA (OEAG) (DAIG 2003) bem como das American Guidelines (CDC 2005 a) e b). Por outro lado podem encontrar-se recomendações detalhadas e actualizadas no websiteHIVATIS: http://hiv.net/link.php?id=190.

 

TARV na gravidez

 

Começar a TARV durante a gravidez

As indicações para o tratamento e selecção de fármacos é semelhante à das doentes não grávidas (capítulo TARV 2005). Uma vez que os CD4 diminuem de modo fisiológico em cerca de 10 a 20% nas mulheres grávidas os valores devem ser corrigidos antes de começar um tratamento. Segundo as recomendações da orientações Alemãs/Austríacas e do CDC, a TARV em doentes sem sintomas devem começar

Quando os CD4 estejam entre 200–350 células/mm3 e/ou

Com carga viral> 50.000–100.000 cópias/ml HIV RNA (por RT-PCR ou 3.0 version b-DNA).

Antes de começar o tratamento com um dos mais usados regimes deve fazer-se um teste de resistências(ver capítulo Resistências).

Quando se elaborar um plano terapêutico é importante:

1) O AZT (Retrovir™) deve ser um dos components da combinação– se o resultado do teste de resistências é favorável; e

2) Efavirenze (Sustiva™, Stocrin™) deve ser evitado por causa dos seus efeitos teratogénios no primeiro trimester, e

3) A combinação ddI (Videx™) + d4T (Zerit™) não deve ser usada por causa das possíveis mitocondropatias graves (Bristol-Myers 2001).

Mesmo que o máximo da supressão viral seja conseguida durante a gravidez não se pode garantir que não haja transmissão do VIH. Portanto, a profilaxia para reduzir a transmissão perinatal está também recomendada na mulher grávida tratada (ver abaixo a secção TARV na Profilaxia da Transmissão Vertical).

 

Tabela 1: Cuidados especiais da TARV na gravidez

Explicitar o risco: Só o AZT está aprovado para a profilaxia da transmissão vertical

Testes de resistência

Não dar efavirenze (Sustiva™) no primeiro trimestre(teratogenicidade)

Não dar hidroxiureia (teratogenicidade)

Não dar d4T+ddI (Zerit™+Videx™) pofr causa das mitocondriopatias

Está descrita hepatotoxicidade pela Nevirapina em mulheres com CD4> 250 cells/mm3

A toxicidades aumenta na terapêutica de combinação, portanto todos os meses controlar lactato, Raised toxicity through combination therapy, therefore monthly controls of lactate, transaminases, carga viral e CD4

Fazer doseamento dos níveis plasmáticos dos fármacos (TDM) e e possível adaptação da dose<A[definition|determination]>

 

Continuação do tratamento durante a gravidez

Cada vez um número maior de mulheres infectadas com VIH, a quem foi diagnosticada uma gravidez, foi pré-tratado com agentes anti-retrovirais.

Como regra, se a gravidez foi diagnosticada após o primeiro trimestre, a terapêutica anti-retroviral (TAR) deve ser continuada. A interrupção do tratamento pode dar origem a um aumento na carga viral e possivelmente deterioração da função imune causando perigo de progressão da doença e, em último caso, redução do estado imunitário da mãe e do feto. O AZT deve ser administrado como um componente de um regime combinado com início o mais tardar às 32 semanas de gestação.

Mulheres cuja gravidez foi diagnosticada durante o primeiro trimestre devem ser informadas acerca dos benefícios e riscos do tratamento neste período. Em casos de estado imunitário reduzido, em particular, a TAR pode ser continuada mesmo durante o primeiro trimestre sob controlo laboratorial e ultrasónico cuidadoso. No entanto, substâncias que possam ter um efeito tóxico no embrião não devem ser administradas durante o início da gravidez (Tabela 1).

Interrupção do tratamento

As mulheres que descontinuaram a TAR durante a gravidez, por ex. por causa da hiperemese, devem apenas reiniciar a terapêutica quando a tolerância ao fármaco for esperada. Neste caso, bem como em todos os outros, a regra é: retirar todos os fármacos ao mesmo tempo e re-administrá-los simultaneamente, mas evitar a monoterapia funcional se os fármacos tiverem uma semi-vida longa no plasma.

Noutros casos - especialmente se a gravidez for diagnosticada muito cedo - o medo de possíveis efeitos embriotóxicos podem levar a uma interrupção da TAR até ao fim do primeiro trimestre ou 13 semanas de gestação. Actualmente, não há dados suficientes para se poder dar uma recomendação não ambígua para cada caso individual. A situação clínica, imunológica e virológica do doente (Bucerri 2003) e os efeitos conhecidos ou esperados no feto devem ser considerados antes de se tomar uma decisão. Um resumo constantemente actualizado do conhecimento actual acerca dos fármacos anti-retrovirais na gravidez pode ser encontrado no seguinte endereço da internet http://hiv.net/link.php?id=189 .

Se o tratamento for interrompido, todos os fármacos (INRT’s e IP’s) devem ser retirados e re-administrados simultaneamente de modo a evitar o desenvolvimento de resistências. Como normalmente não é possível determinar com exactidão a duração da gravidez, o reinicio é maioritariamente às 13 semanas de gestação. Deve evitar-se a monoterapia funcional após descontinuação de regimes terapêuticos com INNRT’s. Dados de farmacocinética demonstram que níveis detectáveis de fármaco podem persistir até três semanas após a descontinuação da nevirapina. É recomendado também a continuação de dois análogos dos nucleósidos por um período de tempo após a descontinuação da nevirapina (Chaix 2005), ou substituição da nevirapina por um IP (potenciado), ou continuar o regime com INNRT. No caso da concepção se dar com toma de nevirapina, a terapêutica é normalmente continuada durante o início da gravidez devido à complicada estratégia de interrupção.

Combinação terapêutica durante a gravidez

A sugestão de dar uma terapêutica combinada a doentes grávidas com cargas virais > 1000 –10000 cópias/ml de ARN de VIH a partir do segundo trimestre (CDC 2005a) ou da 32ª semana de gestação, ex. na Alemanha, é objecto de grande discussão na literatura médica especializada. A terapêutica combinada é dada à doente como meio de “melhor” prevenção, mesmo que não seja a indicada com base na sua situação imunológica e virológica. Esta abordagem é baseada no pressuposto de que um decréscimo na carga viral se traduz num menor risco de transmissão.

Além disso, a possibilidade de que uma carga viral muito baixa possa ser transmitida por via vaginal está a ser discutida. Com uma carga viral inferior a 1000 cópias/ml de ARN de VIH, a vantagem de uma cesariana em relação a um parto vaginal pode já não se verificar em mulheres a receber a HAART (Shapiro 2004). Por esta razão, nos EUA bem como nalguns países Europeus como a França e a Suíça, o parto vaginal é considerado uma opção para mulheres a fazer terapêutica antirretroviral combinada cuja carga viral na altura do parto seja inferior a 1000 cópias/ml e/ou indetectável e nas quais não se esperam complicações obstétricas. Uma vez que os dados do estudo ainda não são definitivos e a cesariana é ainda aceite como sendo segura (ECS 2005), países como a Alemanha preferem utilizar este tipo de intervenção para o parto.

Monitorização terapêutica

Além da medição da concentração da hemoglobina  para se excluir uma anemia associada ao AZT, das transaminases para um potencial efeito hepatotóxico, e os níveis de lactato para detectar precocemente uma acidose láctica, a contagem de células CD4 e carga viral devem ser monitorizadas mensalmente. Se os IPs fizerem parte do tratamento, é particularmente importante monitorizar os níveis de glucose no sangue frequentemente (Watts 2004).

Co-infecções

O diagnóstico e terapêutica das infecções genitais são essenciais. A infecção por clamídia, tricomonas, e vaginose bacteriana estão correlacionadas com partos prematuros. Estas aumentam o risco de transmissão, bem como ruptura prematura da membrana e síndroma da infecção amniótica.

A infecção da mãe pelo vírus da hepatite B pode ser transmitida durante o parto e é necessária vacinação simultânea (activa e passiva) do recém-nascido. A transferência perinatal da infecção pelo vírus da hepatite C é potenciada pela infecção pelo VIH – bem como a infecção pelo vírus da hepatite C pode promover a transmissão do VIH (Schuval 2004). Nesta situação, a cesariana é de particular importância (Mok 2005, Schackman 2004).A infecção CMV é passada à criança intra-uterinamente e por via perinatal e pode também promover a infecção intra-uterina com VIH. O CMV em mulheres infectadas com VIH a fazer profilaxia com AZT ou nevirapina pode ser detectado no líquido amniótico (Mohlala 2005). 30 %  das crianças infectadas por via perinatal com VIH, que têm uma manifestação precoce de SIDA devido a uma PPC, estão co-infectadas com CMV.

Aspectos especiais da TARV na gravidez

Uma vez que a embritoxicidade não pode ser excluída e o metabolismo hepático está alterado durante a gravidez, têm de ser ter em consideração algumas regras básicas (CDC 2005 a)) (Tabela 2). É importante compreender que uma carga viral plasmática detectável necessita sempre de um teste de resistências. A resistência ao AZT foi verificada, por exemplo, nos EUA em aproximadamente 17 % das mulheres durante a gravidez (Palumbo 2001), e as crianças infectadas parecem ter um prognóstico desfavorável nestes casos (The Italian Register for HIV Infection in Children 1999).

 

 

Tabela 2: TARV na gravidez

NNTI’s preferidos
(atravessam a barreira plaentária)

 

AZT + 3TC
AZT + ddI

O AZT é metabolizado na placenta; risco de mitocondriopatia: ddC>ddI>d4T>AZT>3TC>ABC>TDF

NRTI’s
alternativos(atravessam a barreira placentária)

d4T + 3TC

Abacavir

Tenofovir

Emtricitabina

Sem efeitos secundários PACTG 332

Pouca experiência publicada

Não há dados publicados em humanos

Alternativa ao 3TC, apenas alguma experiência

NNRTI’s
(atravessam a barreira placentária)

Nevirapina

Uso geral na profilaxia peri-natal;

Hepatotoxicidade  ­ na gravidez; indução enzimática,taxa de mutações resistentes cerca de 20% mesmo quando administrada uma/duas vezes

IP’s
(atravessam no mínimo a barreira placentária)

Nelfinavir
Indinavir

Ritonavir

Lopinavir/r

Saquinavir SGC

Amprenavir/

Fosamprenavir

Atazanavir

Uso frequente; muitas vezes substituido por associações de IP’s; Hiperbilirrubinémia, nefrotoxicidade

Baixa tolerância, só potenciado

Alguma experiência

Níveis plasmáticos baixos, só potenciado

Poucos dados

Sem experiência

Sem experiência; hiperbilirubinemia indirecta

Inibidores de entrada

T-20

Só alguns casos descritos

 

Fármacos anti-retrovirais nas gravidez

Inhibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reverse (NRTI’s)

Os análogos dos nucleósidos atravessam a placenta (Chappuy 2004) e podem ter efeitos tóxicos não apenas na mãe mas também na criança. Os problemas principais são a anemia e, quando se usa a terapêutica combinada, a acidose láctica.

Com base nas gravidezes observadas até à data, pode dizer-se que os análogos dos nucleósidos mais frequentemente utilizados como o AZT, 3TC e d4T, não aumentam a teratogenecidade em mais de duas vezes (Antiretroviral Pregnancy Registry 2004). Grande parte da nossa experiência está relacionada com a administração do  AZT. O seguimento de mais de 20.000 crianças que receberam profilaxia com AZT mostrou não existirem efeitos secundários graves. Uma análise das causas de morte de 223 crianças, que morreram nos 5 primeiros anos de vida, pôs de parte causas relacionadas com os fármacos (The Perinatal Safety Review Working Group 2000). Noutros estudos, não se detectaram alterações no ADN mitocondrial (Noguera 2004, Poirier 2004, Vigano 2004).

Em contraste com estas descobertas, num estudo prospectivo de Barret et al. (2003) em 2.644 crianças não infectadas expostas a TARV, foram reportados sintomas neurológicos com disfunção mitocondrial persistente em 0,26 %. Atraso do potencial auditivo (Poblano 2004), bem como alterações cerebrais não específicas em crianças expostas ao AZT (mais 3TC) por via perinatal (Tardieu 2005) foram interpretadas como sinal de neurotoxicidade. 24 meses após exposição a uma combinação de nucleósidos, podem ainda encontrar-se nas crianças valores elevados de lactato bem como hematopoiese diminuída (Alimenti 2003, Mofenson 2004). Mesmo após oito anos, os neutrófilos eram reduzidos em crianças expostas por via perinatal a INRT (ECS 2004). Até agora, foram observadas mitocondriopatias graves pelo menos duas vezes em grávidas a fazer terapêutica combinada com os análogos dos nucleósidos d4T+ddI mais nelfinavir ou nevirapina (Sarner 2002). Por esta razão, a combinação de d4T+ddI é contra-indicada na gravidez (Bristol-Myers 2001).

Foi descrita toxicidade hepática com hiperbilirrubinémia para terapêutica com AZT+3TC+efavirenze. Após a administração de AZT+3TC+nelfinavir, uma grávida morreu repentinamente de falência hepática aguda (Hill 2001). O tenofovir não mostra qualquer toxicidade para a mãe em experiências com animais, mas causa um atraso no crescimento fetal de 13 % bem como uma ligeira diminuição na densidade mineral dos ossos (Tarantal 2002).

Inibidores Não-nucleósidos da transcriptase reversa (NNRTI’s)

Na prevenção perinatal, a nevirapina foi utilizada com sucesso, particularmente em combinação com o AZT. Devido ao risco de aumentar a toxicidade hepática durante as primeiras 18 semanas de tratamento em mulheres com contagens de células CD4 superiores a 250/ml, o tratamento deve ser monitorizado cuidadosamente e em intervalos curtos, especialmente na altura do aumento da dose. A nevirapina em mulheres grávidas é apenas recomendada após análise cuidadosa dos riscos - benefícios (CDC 2005a)).

A profilaxia perinatal simples e de duas doses resultou no desenvolvimento de resistências (Jackson 2000, Flys 2005). Se a mãe der à luz menos de duas horas após a toma de nevirapina, ou nunca recebeu anteriormente nevirapina, o recém-nascido deve receber uma dose de nevirapina imediatamente após o nascimento e um dose extra após 48-72 horas (Stringer 2003, Jackson 2006). Devido à toxicidade embrionária no macaco rhesus e também nos humanos (alterações do tubo neural, Bristol-Myers Squibb 2004) o efavirenze não é utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez e apenas após o segundo em casos sem opções de tratamento alternativas com contracepção fidedigna após o parto (CDC 2005 a) and b)).

Inibidores das Proteases (IP’s)

O uso de inibidores da protease deve ser monitorizado cuidadosamente, especialmente nos últimos meses da gravidez, devido a possibilidade de um efeito tipo diabetes (Beitune 2005) e toxicidade hepática. Actualmente, grande parte da experiência está relacionada com o nelfinavir (Bryson 2002). No entanto, em terapêuticas combinadas, também foram descritos efeitos secundários tóxicos  (Morris 2005) (ver acima). O indinavir pode levar a hiperbilirrubinémia e nefrolitíase; os níveis plasmáticos podem estar diminuídos (Kosel 2003). Tal como o indinavir, o saquinavir deve ser potenciado com ritonavir na gravidez (Acosta 2004). Os níveis de ritonavir e de lopinavir no plasma estão também diminuídos durante a gravidez (Scott 2002, Stek 2004).

Um grupo de investigação Suíço suspeita que o uso de terapêutica combinada pode causar um aumento da taxa de nascimentos prematuros e taxas mais elevadas de malformações. As malformações parecem ser pouco prováveis devido a existir uma transferência mínima de IPs através da placenta (Marzolini 2002) e também não foram confirmadas por outros estudos. No que diz respeito á taxa de nascimentos prematuros, os dados disponíveis são inconsistentes (aumentos foram reportados pelo European Collaborative Study 2003, Thorne 2004, Bekerman 2004; não aumentos foram reportados por Mandelbrot 2001 and Tuomala 2002).

Os níveis no soro de HCG e estrogénios não estavam reduzidos em mulheres a fazer terapêutica com IPs (Einstein 2004).

Classificação da FDA dos fármacos na gravidez

A FDA classificou a toxicidade potencial dos fármacos na gravidez em categorias A-D. Todos os agentes virustáticos para o VIH pertencem às categorias B-D, uma vez que "inócuos através de estudos no homem" (= categoria A) não se aplica a nenhum destes fármacos.

A categoria B da FDA é definida da seguinte maneira: “Estudos em animais não revelaram evidências de danos no feto; no entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas”. A categoria B da FDA inclui ddI, emtricitabina, tenofovir, atazanavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir e enfuvirtida (T-20).

A categoria C da FDA é definida do seguinte modo: “Estudos em animais mostraram efeito adverso e não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Uso na gravidez deve ocorrer apenas após ponderação dos riscos - benefícios.” Todos os outros fármacos que não são mencionados na categoria B encontram-se na categoria C da FDA. O efavirenze pertence à categoria D devido aos defeitos do tubo neural em humanos após exposição no primeiro trimestre.

A categoria D da FDA (Efavirenze, SustivaÒ) é definida assim: “Estudos adequados e bem controlados ou estudos de observação em mulheres grávidas demonstraram um risco para o feto. No entanto, os benefícios da terapêutica podem ultrapassar o risco potencial.” Por exemplo, o fármaco pode ser aceitável se for necessário numa situação em que está em risco a vida ou doença muito grave para as quais os fármacos mais seguros não podem ser usados ou não têm efeito.

Prevenção da infecção VIH perinatal

Em aproximadamente 75 % dos casos, o VIH é transmitido antes, ou durante as últimas semanas que precedem o nascimento. Cerca de 10 % das infecções por VIH por via vertical ocorrem antes do terceiro trimestre, e 10-15 % são causadas por amamentação.

A probabilidade de transmissão do VIH ao recém-nascido está correlacionada com a carga viral. Isto também parece aplicar-se a mulheres que estão a ser tratadas com fármacos antirretrovirais (Tabela 3). Se a carga viral for indetectável com os testes actualmente disponíveis, a probabilidade de transmissão é na realidade extremamente baixa; no entanto, estão descritas infecções nestas circunstâncias (Ioannidis 2001). Do mesmo modo, nascimentos prematuros e ruptura prematura de membranas estão associados com um risco aumentado de infecção para a criança.

Por esta razão, a redução dos níveis da virémia no plasma e melhoria do estado imunitário da grávida são medidas profilácticas vitais. Se a mãe estiver a ser tratada com antirretrovirais, deve continuar a toma destes fármacos, se possível, durante o parto nos horários habituais de modo a atingir-se o máximo efeito e minimizar o risco de desenvolvimento de resistências.

 

Tabela 3: Factores de risco conhecidos para a transmissão peri-natal

Carga viral elevada na grávida

CD4 baixos

Grávida com SIDA

Parto vaginal

Rutura permatura de membranes > 4 h

Prematuros (< 37 semanas de gestação)

Amamentação

Para a prevenção geral da transmissão do VIH de mãe-filho, as grávidas devem ser avisadas para não consumirem drogas injectáveis ou ter relações sexuais não protegidas devido ao risco aumentado de transmissão de VIH nestes casos.

Em adição, ao regime terapêutico antir-etroviral da mãe indicado ou opcional, devem seguir-se as seguintes regras no que diz respeito à quimioprofilaxia:

·         Profilaxia anti-retroviral antes e durante o parto

·         Cesariana electiva antes de entrar em trabalho de parto, porque o parto vaginal com carga viral acima de 1.000 cópias de ARN-VIH/ml aumenta o risco de transmissão

·         Quimioprofilaxia pós-natal das crianças (profilaxia pós-exposição)

·         Não amamentar

 

Profilaxia anti-retroviral de transmissão

Profilaxia combinada

Os regimes antirretrovirais combinados standard para o tratamento da infecção VIH devem ser discutidos e oferecidos a todas as grávidas com VIH independentemente da carga viral. Estão claramente recomendados se a carga viral for superior a 10000 cópias/ml. A profilaxia combinada deve ser introduzida temporariamente desde as 32+0 semanas de gestação até imediatamente após o nascimento (Tabela 4).

A combinação de AZT+3TC é problemática devido à possibilidade de desenvolvimento de resistências no codão M184 (Mandelbrot 2001). Por isso, a profilaxia HAART é cada vez mais utilizada.

 


Tabela 4: Profilaxia combinada com terapêutica contendo AZT em casos com carga viral > 10.000 cópias/ml, mas com risco normal

Após testes de resistências começar às 32 + 0 semanas de gestação:

2 x 250-300 mg AZT
+ um segundo NRTI
+ mais NNRTI ou IP potenciado (raramente se usa um terceiro NRTI)

Durante o parto (cesariana electiva das 37+0 semanas de gestação às 37 + 6 semanas):

Perfusão IV de AZT como profilaxia padrão:

2 mg/kg i.v. como dose de indução durante 1 a 3 horas antes da cesariana

1 mg/kg i.v. intra-operatória até ao nascimento

No recém-nascido monoprofilaxia com AZT:

2 mg/kg P.O de 6 em 6 horas nas primeiras 6 horas post-parto durante 2-4 semanas ou

1.5 mg/kg i.v. de 6 em 6 horas nas primeiras 6 horas post-parto durante 10 dias

 

Profilaxia em grávidas pré-tratadas com TAR

Em grávidas que já foram pré-tratadas com TAR, o AZT deve ser integrado na terapêutica combinada a começar na 32+0 semanas de gestação. Quando se usam combinações contendo d4T, este agente deve ser substituído por outro componente activo devido ao antagonismo com o AZT.

Procedimentos em casos com riscos adicionais para a gravidez

Os riscos para a gravidez mencionados na Tabela 5 requerem uma profilaxia intensificada.

 

Tabela 5: Profilaxia adaptada ao risco em casos de complicações durante a gravidez e/ou parto

Risco aumentado

Gravidez gemelar

Mãe: monoprofilaxia com AZT, ou

Terapêutica de combinação, e.g.

AZT + 3TC + nevirapina ou

AZT + 3TC + nelfinavir/(portenciado)

A partir da 29+0 semana de gestação

Crianças: 4 semanas de AZT (Tabela 7)

Parto prematuro

Mãe: terapêutica de combinação, e.g.

AZT + 3TC + nevirapina ou

AZT + 3TC + nelfinavir/(potenciado)

Prematuros de 33+0 a 36+6 semanas de gestação ou

Profilaxia com AZT< 4 semanas

 

 

Mãe: além do AZT ou da terapêutica de combinação: nevirapina*

Criança: terapêutica dupla no recém-nascido (Tabela 7)

Risco muito elevado

Prematuros < 33+0 semanas de gestação

Rutura premature de membranas > 4 h

ou

Infecção amniótica

ou

Subida da carga viral no final da gestação

Mãe: Além do AZT ou terapêutica de combinação: nevirapina

Criança: combinação profiláctica tripla (Tabela 7)

 

Ferimento incisional no recém-nascido

ou

Ingestão de líquido amniótico hemorrágico

or

HIV infection diagnosed only post partum

Criança: combinação profiláctica tripla (Tabela 7)

 

 

* No caso de haver terapêutica com nevirapina durante a gravidez: redução da semi-vida plasmática,portanto: aumentar a ne virapina ou fazer terapêutica alternativa; após a profilaxia com nevirapina há 20% de mutações resistemtes na mãe. A combinação apropriada sera então 2 NRTI’s durante 1-3 semanas (por exemplo ddI, AZT+ddI ou d4T+ddI; não dar 3TC por causa da rápida resistência) ou recomenda-se combinação com IP’s potenciado.

 

Profilaxia durante o parto sem regimes anteriores ao parto

Se o diagnóstico da infecção VIH for apenas realizado na altura do parto, a mãe e o recém-nascido devem receber uma profilaxia combinada dupla ou tripla com AZT (mais 3TC e/ou nevirapina) em casos de elevado risco (carga viral elevada e/ou complicações médicas durante o parto).

Profilaxia simples

Para mulheres com cargas virais abaixo das 10.000 cópias/ml uma opção apropriada pode ser mono-terapia com AZT com um tempo limitado com início às 32 semanas de gestação (DAIG 2005), e preferencialmente nas que têm < 1000 cópias/ml (CDC 2005 a)) que desejam restringir a exposição dos seus fetos aos fármacos anti-retrovirais (CDC 2005a)). Este regime é, no entanto, controverso, não apenas por haver cada vez mais vírus resistentes ao AZT, mas o risco de  desenvolvimento de resistências durante a monoterapia não pode ser negligenciado. O uso de AZT sozinho durante a gravidez é mencionado apenas para que a informação fique completa; na prática, actualmente está desactualizado e raramente se usa.

 

Tabela 6: Monoprofilaxia com AZT no caso de baixa carga vira (menor que 10.000 cópias/ml), infecção assintomática e gravidez não complicada – desactualizada por causa do risco de desenvolvimento de resistências

Após testes de resistências começar às 32 + 0 semanas de gestação

2 x 250-300 mg de AZT per os

 

Durante o parto (cesariana electiva a partir das 37+0 até às 37+6 semanas de gestação):

2 mg/kg AZT i.v. como indução durante 1 a 3 horas pre-operatoriamente

1 mg/kg AZT i.v. intraoperatoriamente até ao nascimento

 

No recém-nascido fazer monoprofilaxia com AZT:

2 mg/kg AZT p.o de 6 em 6 horas nas primeiras 6 horas post-parto durante 2-4 semanas ou

1,5 mg/kg AZT i.v. de 6 em 6 horas na primeiras 6 horas post-parto durante 10 dias

 

Tratamento durante o parto

Cesariana electiva em casos de gravidezes não complicadas

A cesariana é levada a cabo rapidamente por obstetras experientes antes da mulher entrar em trabalho de parto da 37+0 até 37+6 semanas de gestação utilizando a técnica de Misgav-Ladach, que reduz a hemorragia. Preparação e nascimento da criança com o saco amniótico intacto são considerados ideais (Schäfer 2001 ). Um parto vaginal em mulheres a fazer HAART com cargas virais indetectáveis parece ser possível, pois não se verificam taxas aumentadas de transmissão vertical comparadas com a cesariana electiva em grávidas com carga viral abaixo 1000 cópias de ARN de VIH/ml (Shapiro 2004, ECS 2005). Em alguns países Europeus como a França e a Suíça e nos Estados Unidos, as mulheres que se encaixam nesta categoria podem agora ter partos vaginais. Na Europa, a percentagem de nascimentos vaginais aumentou de 12 % em 1999 para 24 % em 2002 (Thorne 2004).

Gravidez de elevado risco

Em casos de grande gravidade deve levar-se a cabo uma cesariana usando a mesma técnica que se utiliza numa gravidez simples. Neste contexto, a competência e a experiência do cirurgião são especialmente importantes. No caso de bebés prematuros as cesarianas também são importantes para evitar hipóxia no  recém-nascido; os aspectos particulares da quimioprofilaxia foram descritos acima.

Em casos de uma ruptura prematura de membranas com menos de quatro horas de duração, uma cesariana é vantajosa por razões profilácticas, se a situação clínica na altura do parto ainda permitir<A[grounds|reasons]>. Se a ruptura das membranas durou mais de quatro horas, deixa de haver vantagem de fazer uma cesariana em relação a um parto vaginal. No entanto, o parto vaginal deve ocorrer tão rapidamente quanto possível, uma vez que o risco de transmissão de VIH aumenta cerca de 2 % por hora. A extensão do esquema profiláctico (Tabelas 5 e 7) é importante.

Situação relativa ao VIH desconhecida em casos de risco conhecido

Se, na altura do parto, não for conhecida a situação relativa ao VIH e a existência de risco é conhecida, pode ainda fazer-se um teste para o VIH à doente (Bulterys 2004). Apesar da especificidade ser alta, continua a ser considerado inadequado. Assim, o uso de dois testes rápidos combinados de dois fabricantes diferentes é o ideal. Se um dos testes for negativo provavelmente não há infecção.

Terapêutica dos recém-nascidos

Profilaxia padrão pós-natal

A profilaxia pós-natal da transmissão deve começar, se possível, nas primeiras 6 horas a seguir ao parto com AZT profilático oral ou – no caso de sintomas gastrointestinais – intravenoso. Na Alemanha, a duração da profilaxia oral standard foi encurtada de 6 para 2 (para 4) semanas (Vocks-Hauck 2001).

Profilaxia nos casos de maior risco (gravidez gemelar,prematuridade)

Nos recém-nascidos de um parto gemelar sem mais riscos, recomenda-se a profilaxia com AZT durante 4 semanas. Adicionalmente, os prematuros tomam nevirapina, que é dada uma vez à mãe antes do parto e uma vez ao prematuro, ou duas vezes depois do parto. Se a administração da nevirapina na mãe acontecer menos de uma hora antes do parto, então o recém-nascido recebe a sua primeira dose durante as primeiras 48 horas (Stringer 2003). Se a nevirapina fez parte da terapêutica de combinação da mãe, a dose é duplicada para 4mg/kg nos recém-nascidos devido a uma possível indução da enzima. Além disso, os recém-nascidos recebem uma profilaxia de AZT prolongada de acordo com o regime proposto para os prematuros (ver em baixo) durante 4 ou 6 semanas.

Profilaxia nos casos de elevado risco de transmissão

Em recém-nascidos com riscos de transmissão adicionais, recomenda-se uma profilaxia de combinação com AZT+3TC. Existe um grande aumento de risco, por exemplo, após a ruptura precoce das membranas, em casos de síndrome de infecção amniótica, carga viral elevada antes do parto, falta de profilaxia para a transmissão e lesão por incisão do bebé durante a cesariana, assim como em casos em que o fluído amniótico aspirado pelo tracto respiratório ou gastrointestinal do recém-nascido ser hemorrágico.

 

Tabela 7: Profilaxia/tratamento anti-retroviral pós-natal para crianças de mães seropositivas para o HVI

Risco normal

Fármaco

Efeito secundário

Gravidez não complicada e parto com profilaxia completa pré e intra parto

AZT, nas primeiras 6 h após o parto:

4 x 2 mg/kg oral durante 2-4 semanas ou

4 x 1.5 mg/kg i.v. durante 10 dias

Anemia, neutropénia; irritação gastrointestinal

 

Risco aumentado

 

 

Múltiplos

AZT oral ou IV, nas primeiras 6 h após o parto: (se possível alterar para oral após 10 dias de IV)

4 x 2 mg/kg oral durante 4 semanas

Ver acima

Prematuros

Recém-nascidos de prétermo 33+0 até às36+6 semanas de gestação *

Parto precoce

Terapêutica  < 4 semanas em casos de carga viral baixa e sem rsicos obstétricos

 

AZT, nas primeiras 6 hapós o nascimento (ver acima): 4 x 2 mg/kg oral durante 4-6 semanas

Mais

Uma dose única de nevirapina de 2  mg/kg após 48-72 hrs. **

Dosagem de AZT em prematuros < 35 semanas de gestação: AZT 2 x 2 mg/kg oralou 2 x 1.5 mg/kg i.v., a partir do 15th dia: 3 x 2 mg/kg oral, na criança < 30 semanas de gestação a começar no 29º dia

AZT: see above, particularly anemia<A[anaemia|anemia]>

Nevirapine: hepatotoxicity, rash

 

Risco muito elevado

 

 

Prematuros < 33 + 0 semanas de gestação**

Rutura prematura de membranas                     

Infecção amniótica

Carga viral elevada no fim da gravidez , também sem profilaxia

Ferimento incisional no recém-nascido

Ingestão de líquido amniótico hemorrágico

Infecção pelo VIH diagnosticada no nascimento

AZT (ver dosagem acima) durante 4-6 semanas

mais

3TC* 2 x 2 mg/kg durante
4-6 semanas

mais

Nevirapina** 2mg/kg dose únicadentro de 2h até às 48h. Se não houver nevirapina pré-natal ou antes  <2hrs, dar uma dose adicional às 48-72h pp. Se houvernevirapina pré-natal, dar uma dose única após48-72hrs.

 

AZT: Como acima, em combinação com  3TC: efeitos secundários gastrointestinais, mitocondriopatia (lactato)

Nevirapina: hepatotoxicidade, exantema (não esperada após duas doses<A[with|in the case of]>)

*nos prematuros é possível uma associação profiláctica tripla, mas deve usar-se o 3TC com precaução, **Nevirapina: se não for possível a administração pré-parto, a primeira administração imediata e uma segunda nas primeiras 48-72 hrs post-parto. Adaptação da dose por possível indução enzimática no caso da mãe ter tomado nevirapina; administração da  1ª dose < 2 hrs antes do parto 2ª dose imediatamente após o nsacimentoe  3ª dose após 48-72 hrs. AF = líquido amniótico; NN = recém-nascido; pp = post-parto; SE = efeitos secundário

 

Tabela 8: Estudos de profilaxia com anti-retrovirais nos recém-nascidos

Fármaco

 

Dose media diária

Efeios secundários mais frequentes

 

Estudo

AZT

Zidovudina

Retrovir™

8 mg/kg em 4 doses única; 4 mg/kg em 2 dose única com IP*< 35 GW, do 15º dia: 6 mg/kg* em dose única 3 doses únicas, com IP < 30 GW do 29º dia

Anemia, n neutropenia

Mitochondriopathy in combination with 3TC

(P)ACTG's 076, 316, 321, 353, 354, 358;

HIVNET 012 III

PACTG 331(PI)

 

3TC

Lamivudina

Epivir™

4 mg/kg em 2 Doses únicas em recém nascidos (< 30 dias)

Efeitos secundários GI, vómitos,

Mitocondriopatia na combinação

Incompatibilidade nos prematuros

PACTG 358

DdI

Didanosina

Videx™

100 mg/m2 em dose única e 2 doses a partir do  14º dia

Diarreia, pancreatite, mitocondriopatia em combinação

PACTG 239,

249;

HIV-NAT

D4T

Stavudine

Zerit™

1 mg/kg in 2 SD from birth to 13 days, 2 mg/kg in 2 SD from 14th day

Mitocondriopatia em combinação

PACTG 332,

356;

HIV-NAT

ABC

Abacavir

Ziagen™

 

Up to 4 mg/kg in 2 SD; > 1 month 16 mg/ kg in 2 SD (Study)

Reacção de hip (não retomar), mitocondriopatia, acidosis láctica

PACTG 321

NVP

Nevirapine

Viramune™

2-4 mg/kg em dose única ou  120 mg/m2 durante 14 dias, e depois 7-8 mg/kg ou 240 mg/m2 em 2 doses únicas, até um máximo de 400 mg/m2

Rash, hepatotoxicidade, não retomar após algum evento hepático sintomático

PACTG 316,356,

HIVNET 012

 

NFV

Nelfinavir

Viracept™

80 mg/kg em 2 doses únicas (Study) da 1 semana à 6 semanas; 110-150 mg/kg em 2 ou 3 doses até aos e meses

 

Efeitos secundários GI: em especial diarreia

PACTG 353, 356

PENTA 7

RTV

Ritonavir

Norvir™

350 mg/m2 em dose única ou 700 mg/m2 em 2 doses durante 4 semanas (Study)

 

Hiperbilirrubinémia, Efeitos gastrointestinais

PACTG 354

 

I=criança; PI = prematuro; MI = recém-nascido de termo; SD = dose única; (P)ACTG = (Pediatric) AIDS Clinical Trial Group; HIV-NAT = HIV-Netherlands Australia Thailand Research Collaboration; NN = recém-nascido; GI SE = Efeitos secundários gastrointestinais; GW = semana de gestação

Referência: Excepto para o AZT nos recém-nascidos de termo, a dosagem é obtido de estudos. Os fármacos anti-retrovirais que não estão aprovados devem ser usados somente no contexto de estudos, se possível.

 

Procedimentos em caso de não existir profilaxia antes e durante o parto

Uma profilaxia de combinação com AZT+3TC deve começar durante as primeiras 6 a 12 horas após o parto. Além disso, é recomendada a profilaxia perinatal com nevirapina com dupla administração.

Se a infecção por HIV só for descoberta após o parto, uma profilaxia de combinação, começada dentro de 48 horas, parece ser mais efectiva do que uma profilaxia que é iniciada apenas após 3 dias (taxa de transmissão 9.2% vs. 18.4 %, Wade 1998). No entanto, mesmo assim, um certo efeito positivo da profilaxia com AZT em oposição a nenhuma profilaxia pode ser verificado (18.4 % vs. 26.6 %) (Tabela 7).

Estudos adicionais para a prevenção do HIV em recém-nascidos

Uma análise dos estudos sobre fármacocinética na gravidez e em recém-nascidos é dada na Tabela 8 (Ronkavilit 2001 & 2002, Wade 2004, Kovacs 2005, Mirochnik 2005, Best 2006).

Estudos

De modo a continuar a aperfeiçoar a terapêutica do HIV durante a gravidez e a quimioprofilaxia da infecção perinatal por HIV, é necessária uma documentação completa de dados clínicos. Nos EUA, o “Antiretroviral Pregnancy Registry” é um registo extenso da terapêutica que ajuda a avaliar a potencial teratogenicidade dos anti-retrovirais de acordo com os “relatórios de casos” em recém-nascidos expostos ao HIV:

Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington NC 28405; Kontakt:

http://www.apregistry.com/contact.htm.

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