Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Infecção Aguda pelo VIH-1

Marcus Altfeld e Bruce D. Walker

Introdução

A infecção aguda apresenta-se em 40-90% dos casos como uma doença transitória sintomática associada aos elevados níveis de replicação do VIH-1 e a uma resposta imunológica específica crescente. Com 14.000 novos caos por dia em todo o mundo é um diagnóstico diferencial importante a fazer em casos de febre de etiologia desconhecida, rash maculo-papular e linfadenopatia. O diagnóstico de infecção aguda não é feito na maioria dos casos dado que tal como outras viroses pensa-se que a “gripe” seja a causa dos sintomas e não há anticorpos específicos para o VIH-1 detectáveis no início da infecção. O diagnóstico requer um alto grau de suspeição clínica baseada nos sintomas e na história de exposição além dos testes laboratoriais específicos (detecção do RNA do HIV-1 ou antigénio p24 e anticorpos HIV-1 negativos) confirmam o diagnóstico.

Um diagnóstico precoce da infecção pelo VIH-1 é importante dado que os doentes podem beneficiar de uma terapêutica num estadio precoce da infecção (ver abaixo) e a infecção no parceiro sexual pode ser assim evitada.

Acontecimentos imunológicos e virológicos durante uma infecção aguda pelo HIV

Durante uma infecção aguda pelo HIV, o vírus replica-se largamente na ausência de qualquer resposta imune de adaptação, atingindo níveis acima de 100 milhões de cópias/ml. É durante este ciclo inicial de replicação viral que importantes processos patogénicos têm lugar. Incluem-se a disseminação para uma série de reservatórios tissulares e a destruição de linfócitos CD4+ específicos pata o HIV. Os elevados níveis de virémia são normalmente de curta duração, indicando que o hospedeiro é capaz de gerar uma resposta imune que controle a replicação. Nas semanas seguintes a virémia diminui antes de atingir um ponto estável. Este nível de virémia que se segue à resolução da infecção aguda é um factor predictivo muito forte da taxa de progressão da doença a longo prazo [Mellors 1995].

Vários factores podem influenciar a replicação viral durante a infecção aguda até ao estabelecimento do ponto estável viral. Incluem-se a aptidão do vírus infectante, factores genéticos e resposta imune do hospedeiro. Enquanto que anticorpos anti HIV-1 são raramente detectados durante a infecção primária pelo HIV, um número de estudos demonstraram um papel crucial das respostas celulares imunes para o controle inicial da replicação durante este estadio da infecção. Uma maciça expansão da resposta monoclonal das células CD8+ foi descrita durante a infecção aguda pelo HIV-1. [Pantaleo 1994], e o aspecto das células CD8+ específicas foi temporariamente associado com o declínio inicial da virémia [Koup 1994, Borrow 1994]. Estas células CD8+ têm a capacidade de eliminar directamente as células infectadas pelo HIV-1 por uma citólise restrita MHC, classe I ou indirectamente pela produção de citocinas, quemokinas ou outros factores solúveis que encurtam a geração de novos progenes virais [Yang 1997]. A relevância biológica das células T citotóxicas (CTL) na infecção aguda foi realçada recentemente em estudos in vivo que demonstraram uma dramática subida da virémia SIV e uma aceleração no progresso da doença em macacos após a depleção artificial de células CD8+ [Schmitz 1999, Jin 1999]. Uma evidência adicional sobre a pressão antivírica das células CTL específicas para o HIV-1 durante a infecção primária pelo HIV-1 foi fornecida pela rápida selecção de espécies virais com epitopos de mutações de CTL que foram detectadas poucas semanas após a infecção pelo HIV-1 e SIV no homem e no macaco, respectivamente [Allen 2000, O’Connor 2002, Price 1997].

Durante a infecção aguda pelo HIV-1 o número de células CD4+ diminui ocasionalmente para níveis que levam ao desenvolvimento de infecções oportunistas nesta fase [Gupta 1993, Vento 1993]. Mesmo quando a contagem de CD4+ recupera após a resolução da infecção primária em geral raramente volta aos níveis basais na ausência de terapêutica anti-retroviral. Por outro lado com o declínio da contagem de CD4+ o agravamento qualitativo da função dos CD4+ é talvez a anomalia mais característica detectada na infecção pelo HIV-1. O agravamento da função específica dos CD4+ ocorre muito precocemente na infecção aguda [Rosenberg 1997, Altfeld 2001, Lichterfeld 2004], potencialmente devido à infecção preferencial de células Cd4+ específicas pelo vírus [Douek 2002]. Isto é seguido por um agravamento funcional da resposta dos CD4+ para antigénios conhecidos, e também uma resposta reduzida a novos antigénios [Lichterfeld 2004].

Além das respostas imunes do hospedeiro os factores genéticos do hospedeiro têm um importante papel quer na susceptibilidade e resistência à infecção pelo HIV-1, quer na velocidade de progressão da doença a seguir à infecção. A mais importante destas é a supressão do maior co-receptor responsável pela entrada do HIV-1 na célula CD4+, o receptor das citoquinas chamado CCR5 [Samson 1996]. Os homozigotos para esta dilecção do par 32 (CCR5delt32) não expressam o receptor da superfície celular e só podem ser infectados com estirpes de vírus que sejam capazes de usar outros co-receptores tais como os CXCR4. Se bem que os indivíduos homozigotos CCR5delta32 mostrem um grau significativo de resistência à infecção pelo HIV-1 [Samson 1996], foram descritos alguns casos de infecção com estirpes de HIV-1 que usaram o CXCR4 [O’Brien 1997, Biti 1997]. Os heterozigotos para esta dilecção  têm níveis plasmáticos significativamente mais baixos e carga viral e uma mais lenta progressão para SIDA. Além das mutações nos genes receptores de citoquinas um certo número de alelos HLA classe I foi descrita como estando associada quer com baixas cargas virais quer com progressão lenta da doença, incluindo o HLA-B27 e o -B57 [O’Brien 2001, Kaslow 1996]. Estudos recentes demonstraram que as pessoas com expressão HLA-B57 apresentam com menor frequência uma infecção aguda  pelo HIV-1 sintomática e exibem um melhor controlo da replicação viral a seguir à infecção aguda (Altfeld et al, AIDS 2003, imprensa). Estes dados demonstram que os factores genéticos do hospedeiro podem influenciar as manifestações clínicas da infecção aguda pelo HIV-1  de progressão da doença.

Sintomas e sinais

Após um período de incubação de poucos dias ou poucas semanas após a exposição ao HIV, a maior parte das pessoas infectadas apresentam um quadro clínico que se parece à gripe. A infecção aguda pelo HIV-1 é um conjunto de sintomas heterogéneo e as pessoas que apresentam sintomas mais graves durante a infecção aguda e um maior período de infecção aguda tendem a progredir mais rapidamente para SIDA[Vanhems 1998, Vanhems 2000, Sinicco 1993, Pedersen 1989, Keet 1993, Lindback 1994Os sintomas clínicos de infecção aguda pelo HIV-1 foram descritos pela primeira vez em 1985 como sendo uma doença que se assemelhava à mononucleose infecciosa [Cooper 1985]. Os sintomas mais frequentes (ver tabela 1) são a febre, rash maculo-papular, úlceras orais, linfadenopatia, artralgia, faringite, mal-estar geral, perda de peso, meningite asséptica e mialgia [Kahn 1998]. Num estudo recentemente publicado por Hecht et al. [Hecht 2002], a febre (80 %) e o mal-estar geral (68 %) têm a maior sensibilidade para o diagnóstico clínico de infecção aguda pelo HIV-1, enquanto que a perda de peso (86 %) e as úlceras orais (85 %) têm a maior especificidade. Neste estudo os sintomas febre e rash (especialmente em combinação) seguidos de úlceras orais e faringite têm o maior valor predictivo positivo para o diagnóstico de infecção aguda pelo HIV-1. Noutro estudo de Daar et al.[Daar 2001], ], a febre, o rash, as mialgias, as artralgias e a sudação nocturna são os melhores valores predictivos de infecção aguda pelo HIV-1.

A fase sintomática da infecção aguda pelo HIV-1 dura entre 7 – 10 dias, e raramente se prolonga além dos 14 dias. A gravidade e duração dos sintomas tem implicações prognósticas dado que quanto mais prolongados e graves forem os sintomas mais rápida é a progressão da doença. A natureza não específica dos sintomas coloca ao médico um grande desafio e torna muito importante uma colheita detalhada da história da exposição.

Diagnóstico

O diagnóstico da infecção aguda pelo HIV-1 baseia-se na detecção da replicação do HIV-1 na ausência de anticorpos anti HIV-1, dado que estes ainda não estão presentes na fase precoce da infecção. Existem diferentes testes para o diagnóstico da infecção aguda pelo HIV-1. O mais sensível é o que se baseia na detecção no plasma do RNA do HIV-1 RNA.

Num estudo recentemente publicado [Hecht 2002], todos os testes para o RNA do HIV-1 (branched chain DNA, PCR e GenProbe) têm uma sensibilidade de 100 %, mas ocasionalmente (em 2 – 5 % dos casos) dão resultados falsos positivos. Os resultados falsos positivos destes testes são em geral abaixo das 2.000 cópias de RNA HIV-1 por ml de plasma, e portanto muito abaixo dos altos títulos de carga viral que se vêm normalmente durante a fase aguda da infecção pelo HIV-1 (nos nossos estudos uma média de 13 x 10⁶ cópias de RNA HIV-1 /ml com limites de 0,25 – 95,5 x 10⁶ cópias de RNA HIV-1 /ml). A repetição do testes para o RNA HIV-1 a partir da mesma amostra com o mesmo teste leva a um resultado negativo em todos os casos falsos positivos. As avaliações do RNA HIV-1 a partir de amostras duplicadas resulta numa sensibilidade de 100 % com 100 % de especificidade. Por outro lado, a detecção do antigénio p24 tem uma sensibilidade de 79 % com uma especificidade de 99.5 – 99.96 %. O diagnóstico de infecção aguda pelo HVI-1 deve pois ser subsequentemente confirmado com um teste de anticorpos positivo (seroconversão) dentro das semanas seguintes.

Durante a infecção aguda pelo HIV-1 há uma redução marcada dos CD4+ com subida posterior, mas em geral não volta a normalizar para os valores iniciais. Por outro lado, os CD8+ sobem inicialmente o que resulta numa relação CD4+/CD8+ <1. A mononucleose infecciosa constitui o diagnóstico diferencial mais importante. A hepatite, a gripe, a toxoplasmose, a sífilis e os efeitos colaterais de medicamentos devem ser também considerados.

Figura 1: Algoritmo para diagnóstico da infecção primária HIV-1

Em resumo, o mais importante no diagnóstico da infecção aguda pelo HIV-1 é incluir esta hipótese no diagnóstico diferencial. A suspeita clínica de infecção aguda pelo HIV-1 requer pois simplesmente a realização de um teste de anticorpos anti HIV-1 e possivelmente repetir a carga viral do HIV-1 como se mostra no algoritmo da Figura 1[Hecht 2002]).

Tratamento

O objectivo da terapêutica anti-retroviral na infecção aguda pelo HIV-1 é reduzir o número de células infectadas, preservar a resposta imune específica e possivelmente baixar a subida da carga viral a longo prazo. Vários estudos recentes mostraram que que o tratamento da infecção aguda HIV-1 permite uma supressão viral a longo prazo, leva a uma preservação e mesmo aumento da resposta das células específicas T helper e promove a conservação de uma população viral mais homogénea.

O primeiro estudo piloto em doentes que foram tratados durante a fase de infecção aguda pelo HIV-1 e que posteriormente tiveram uma interrupção estruturada da terapêutica mostrou que a resposta imune específica para o HIV-1 é potenciada nestes doentes [Rosenberg 2000]. Muitos doentes podem posteriormente descontinuar o tratamento [Kaufmann 2004]e ter um controle temporal da replicação viral com cargas virais máximas abaixo das 5.000 cópias/ml durante mais de 3 anos nalguns doentes, Contudo, [Markowitz 1999], em certos doentes, há uma subida para níveis elevados de carga viral durante o seguimento, o que requer uma iniciação terapêutica.

Os benefícios a longo prazo do início precoce da terapêutica ainda não foram demonstrados. Ainda não se sabe quanto tempo podemos ter entre a infecção aguda e o início da terapêutica sem perder os benefícios clínicos, virológicos e imunológicos. Dadas estas questões para as quais não temos resposta, os doentes com infecção aguda pelo HIV-1 devem ser tratados e controlados em ensaios clínicos [Yeni 2002]. Se tal não for possível, a opção de um tratamento padrão de primeira linha deve ser oferecido e discutido. Em geral o tratamento continua durante pelo menos um ano, seguido de uma interrupção estruturada e controlada dentro de estudos estruturados e controlados. É importante durante o aconselhamento, indicar de forma clara a falta de dados definitivos sobre os benefícios clínicos e referir os riscos da terapêutica anti-retroviral e das interrupções terapêuticas, incluindo a toxicidade dos medicamentos, o desenvolvimento de resistências, o síndrome retroviral agudo durante a subida da carga viral e a possibilidade de transmissão e super-infecção pelo HIV-1 durante a interrupção terapêutica.

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