HIV Medicine | Indice

HIV Medicine 2006

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AIDS

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Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Interacções medicamentosas

Leonie Meemken e Laura Dickinson

No sentido de prever ou evitar as interacções entra fármacos é necessária uma história completa da medicação, inluíndo remédios de ervanária e drogas de uso recreativo. Em particular as combinações que envolvem inductores (p. ex. rifampicin) e inibidores (p. ex. ketoconazole) podem resultar em concentrações plasmáticas desfavoráveis dos anti-retrovirais. Por exemplo, os inibidores aumentam a concentração de alguns fármacos de tal modo que se desenvolve toxicidades e os indutores podem reduzir a tal ponto que provoquem resistências. Se não existirem dados claros sobre as interacções entre fármacos devem considerar-se hipóteses teóricas no sentido de excluir interacções farmacológicas graves. É importante olhar para os efeitos colaterais da HAART. A HAART pode influenciar a co-medicação e vice-versa. Os ajustamentos de dose da ARV e/ou da co-medicação pode ser considerada. Para mais informação veja o website www.hiv-druginteractions.org

As concentrações plasmáticas também podem ser influenciadas por vários factores tais como a idade, o sexo, doenças hepáticas e o polimorfismo genético. A dosagem individual com o uso de TDM é, muitas vezes, importante.

Fármacos particulares

Comentários: as concentrações plasmáticas de fármacos são afectados por vários factores: etnicidade, insuficiência renal ou hepática, idade, sexo. A previsão de possíveis interacções pode ser discutível e nalguns casos ser útil a monitorização terapêutica de fármacos (TDM).

Abreviaturas usadas na tabela: AUC = área sob curva, /dia, 2x/dia, 3x/dia, ¯ = AUC redução ou aumento, TDM = monitorização terapêutica de fármacos

3TC (Lamivudina, Epivir™; em Combivir™, Trizivir™, Kivexa™)
Abacavir (ABC, Ziagen™; em Trizivir™, Kivexa™)
Atazanavir (ATV, Reyataz™)
AZT (Zidovudin, Retrovir™; também Trizivir™, Combivir™)
D4T (Estavudina, Zerit™)
Darunavir (DRV, TMC 114, PrezistaTM)
DDI (Didanosina, Videx™)
Efavirenze (EFV, Sustiva™, Stocrin™)
Emtricitabina (FTC, Emtriva™; also in of Truvada™)
Fosamprenavir (FPV, Lexiva™, Telzir™)
Indinavir (IDV, Crixivan™)
Lopinavir/r (LPV/r, Kaletra™)
Nelfinavir (NFV, Viracept™)
Nevirapina (NVP, Viramune™)
Saquinavir (SQV, Invirase 500™)
T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon™)
Tenofovir (TDF, Viread™; component of Truvada™)
Tipranavir (TPV/r, Aptivus™)

3TC (Lamivudina, Epivir™; em Combivir™, Trizivir™, Kivexa™)

Dose aprovada: 150 mg 2x/dia ou 300 mg/dia. Eliminação: renal

Fármacos	Interacções (IA)	Comentários
NRTI’s
FTC [1-2]	Antagonismo	Evitar combinação
NNRTI’s [ 1-2]	Sem significado clínico IA
IP’s [1-2]	Sem significado clínico IA

Bibliografia

Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto 2006 Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com
US Department of Health and Human Services (DHHS) and National Institutes of Health (NIH). The living document: Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. Retrieved April 14, 2004. www.aidsinfo.nih.gov.

Abacavir (ABC, Ziagen™; em Trizivir™, Kivexa™)

Dose aprovada: 300 mg 2x/dia ou 600 mg/dia. Metabolizada pela via da álcool dehidrogenase e glucuronidação

Fármacos	Interacções (IA)	Comentários
Álcool [1-3]	ABC ↑ 41 %	Sem significado clínico
NRTI’s [1-2]	Sem significado clínico IA
NNRTI’s [1-2]	Sem significado clínico IA	Atenção quando se começar ABC e NNRTI (alergia/HSR)
IP’s TPV/r [4]	ABC: 40 % ↓	Relevância clínica desconhecida. Sem necessidade de ajustamento da dose até ao presente

* HSR = reacção de hipersensibilidade

Bibliografia

Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto 2004.
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McDowell JA, Chittick GE, Pilati-Stevens C, et al. Pharmacokinetic interaction of abacavir and ethanol in HIV-infected adults. Antimicrob Agents Chemother 2000 ; 44: 1686-90. http://www.amedeo.com/lit.php?id=10817729
Aptivus™, Boehringer Ingelheim.

Atazanavir (ATV, Reyataz™)

Dose aprovada: ATV/RTV: 300/100 mg. Metabolismo: o atazanavir (ATV) é metabolizado primariamente pelo CYP3A4 e inibe o CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2 e a UDP-glucuronosiltransferase(UGT)-1A1 [1].

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s
TDF [2,31]	ATV 400 + TDF 300/dia [2]: ATV ↓ 25 % (C_min 40 % ↓) ATV/r 300/100 +TDF 300/dia: ATV ↓ 11 % (C_min 20 % ↓) TDF ↑ 37 % (C_min 29 % ↑)	ATV/RTV 300/100/dia [2,3], com refeição ligeira. Os níveis de ATV potenciado são 2-4 x superiores que ATV nõ potenciado sem TDF.
NNRTI’s
EFV [3-5]	ATV 400 + EFV 600/dia: ATV ↓ up to 74 % [4,5]	ATV/RTV 400/100/dia [3], com refeição ligeira.
NVP [24]	Teoricamente: NVP ↓	Sem dados.
IP’s
IDV/r [3,6]	Risco de hiperbilirrubinémia	Evitar a combinação.
SQV/r [8,9]	ATV 300 + SQV/r 1600/100/dia: SQV ↑ 60 %, RTV ↑ 41 % [9] ATV 200 + SQV 1500 2x/dia: SQV: 75 % > 0.1 ug/ml [8]	TDM. Efeito sinérgico [9].
NLF [26]	NLF 1250 2x/dia + ATV 400/dia: C_min NLF: 57 % , M8: 124 %
FPV/r [27,30]	ATV 300/dia + FPV/r 700/100 2x/dia: dados controversos	TDM.
LPV/r [28,34,35]	ATV 400/dia + LPV/r 400/100 2x/dia: 1. LPV ↓ 16 % (C_min 35 % ↓) [28] 2. ATV (C_min 45 % ↑) [34] 3. ATV ↓ 38 % (C_min 38 % ↓) [35]	Dados controversos => TDM. 1. Doentes HIV. 2. Voluntários saudáveis. 3. Doentes HIV
TPV/r [33]	ATV 300/dia + TPV/r 500/100 2x/dia: ATV ↓ 68 % (Cmin 81 % ↓) TPV (Cmin 75 % )	Evitar combinação.
DNV (TMC 114)/r [36]	ATV 300/dia + DNV/r 400/100 2x/dia: ATV (Cmin 50 % ↑) RTV ↑ 50-59 %	Aumenta o risco de hiperbilirrubinémia, ictericia. Combinação possível se necessário
Anti-arrítmicos
Amiodarona, bepridil, quinidina, flecainida, lidocaina [3,11]	Teoricamente: anti-arrítmicos ↑	Evitar combinação: bepridil, quinidina [3]. Possível: ajustamento da dose dos anti-arrítmicos
Antibióticos
Claritromicina [12]	Claritromicina ↑ 1,9 x (atenção: prolonga QT), Metabolito activo da Claritromicina↓ 70 %, ATV ↑ 30 %	Evitar combinação ouredução em50 % da dose de claritromicina. Alternativa teórica: azitromicina.
Eritromicina [13]	Teoricamente: ATV ↑
Anticoagulantes
Warfarina	Teoricamente:warfarina ↑	Testar INR
Antidepressivos
Antidepressivos tricíclicos [14]	Teoricamente: Antidepressivos tricíclicos ↑	Monitorizar efeitos anticolinérgicos.
St. John’s Wort [3]	Teoricamente: ATV ↓	Evitar combinação.
Anti-epilépticos
Carbamazepina, phenitoina, primidona [3]	Teoricamente: ATV ↓	Alternativa teórica: gabapentina, lamotrigine, ácido valpróico.
Antifúngicos
Itra-, keto-, vori-conazole [18]	Teoricamente: ATV ↑	Alternativa teórica: fluconazole.
Antihistamínicos
Loratadina (> 20 mg), terfenadina [3,15,16]	Teoricamente: antihistamínicos Risco de prolongar QT ↑	Evitar combinação: terfena-dina, loratadina (> 20 mg) [3]. Alternativa teórica: cetirizina, fexofenadina [15,16].
Antihipertensores
Bloqueadores dos canais de cálcio [17] tal como bepridil, diltiazem, nifedipina, verapamil	Bepridil, diltiazem ↑ 2 vezes Teoricamente: bloqueadores dos canais de cálcio↑	Teoricamente: redução da dose dos bloqueadores dos canais de cálcio. Redução de 50 % da dose de diltiazem.
Bosentan [11,23]	Teoricamente:ATV ↓	Evitar combinação ou TDM.
Antipsicóticos
Vários neurolépticos	Teoricamente: antipsicóticos ↑	Evitar combinação com pi-mozida. Monitorizar efeitos secundários.Preferível: neurolépticos atípicos (menos anticolinérgicos)
Tuberculostáticos
Rifampicina [21]	Redução em 90 % da AUC dos IP’s	Evitar combinação.
Rifabutina [21]	ATV 400 + rifabutina 150/dia: rifabutina ↑ 2 x mais	ATV 400/dia + rifabutina 150 mg 3 x/semana.
Citotóxicos
Paclitaxel, alcalóides da vinca [22], irinotecano [3]	Teoricamente: citotóxicos ↑	Monitorizar efeitos secundários.
Anti-ulcerosos
Inibidores da bomba de protões (PPI’s) Antagonistas H2-, antiácidos [25,29]	Omeprazol 40 + ATV/r 300/100: ATV ↓ 76 % (Cmin 78 % ↓) Famotidina + 1. ATV 400/dia = ATV 40-50 % ¯ 2. ATV/r 300/100/dia = ATV-nível de ATV/TDF 3. ATV/r 400/100/dia = ATV-nível = ATV 300/100/dia	Evitar combinação: PPI’s não recomendados Pelo menos 12 horas separadas: antagonistas H2-, antiácidos. ATV/r + antagonista H2: ingestão concorrente pode ser possível.
Hipnóticos
Barbexaclona, fenobarbital	Teoricamente: ATV ↓	Evitar combinação ou TDM.
Benzodiazepinas, zolpidem [10]	Teoricamente: benzodiazepinas ↑	Evitar combinação: midazolam, triazolam. Alternativas: oxazepam, lorazepam, temazepam.
Imunossupressores
Ciclosporina, siroli-mus, tacrolimus [11]	Teoricamente: imunosupressores ↑	Ajustamento da dose por TDM.
Hipolipemiantes
Atorvastatina, lovastatina, simvastatina [19]	Teoricamente: estatinas ↑	Evitar combinação: lovastatina, simvastatina. Alterna-tives: pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina.
Contraceptivos orais [11]	ATV: etinil estradiol ↑ 48 %, noretindrona ↑ 110 % RTV: etinil estradiol ↓	Monitorizar efeitos secundários, quando necessário, reduzir a dose.
Inibidores da PDE5
Sildenafil, tadalafil vardenafil [11]	Teoricamente: PPH ↑	Começar com doses baixas.
Substituição
Metadona [32]	Sem interacção
Outros
Alcalóides da ergotamina [11]	Teoricamente: ergotaminas ↑	Evitar combinação: Alternativa teórica: triptanos.

Bibliografia

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AZT (Zidovudin, Retrovir™; também Trizivir™, Combivir™)

Dose aprovada: 250 ou 300 mg 2x/dia. Metabolismo: via da glucuronidação, eliminação: renal

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s
D4T [1-3]	Antagonismo	Evitar combinação.
NNRTI’s	Sem interacção significativa
IP’s
TPV/r [15]	AZT ↓ 33-43 %	Evitar combinação se possível.
Antibióticos
Atovaquona	AZT ↑ 35 % ± 23 %	Monitorizar efeitos secundários de AZT.
Claritromicina [4]	AZT ↓ 10-25 %	Tomar com espaço de 2 - 4 h
Cotrimoxazol [2]	Hematotoxicidade ↑
Dapsona [5]	Hematotoxicidade ↑
Anti-epilépticos
(Fos-)Fenitoina [2]	Clearance do AZT ↓ 30 % e fenitoina ↑↓	Monitorizar os efeitos secundários do AZT, TDM da fenitoina.
Ácido valproico [2]	AZT ↑ 79 %	Monitorizar efeitos secundários de AZT.
Antifúngicos
Fluconazole [2]	AZT ↑ 74 %	Monitorizar efeitos secundários de AZT.
Antimaláricos
Pirimetamina [2]	Aumento da Hematotoxicidade ↑
Antivirais
Aciclovir [7]	Caso descrito: profunda letargia
Cidofovir [8]	Aumento da Hematotoxicidade ↑	Ver: probenecide.
Foscarnet [6]	Aumento do risco de anemia ↑ (com ganciclovir, risco menor)
Ganciclovir [9-10], Valganciclovir	Aumento da Hematotoxicidade ↑	Evitar combinação. Th. alternativas: foscarnet + AZT, ganciclovir + DDI.
Interferon [11]	Aumento da Hematotoxicidade ↑	Evitar combinação.
Ribavirin [12]	Aumento da Hematotoxicidade e da toxicidade mitocondrial (acidose láctica), antagonismo do AZT	Evitar combinação.
Citotóxicos
Doxorubicina [2] entre muitas outras	Aumento da Hematotoxicidade ↑	Evitar combinação ou controlar de perto hemograma.
Substituição
Metadona [14]	AZT ↑ 41 %	Monitorizar efeitos secundários de AZT.
Uricosúricos
Probenecide [13]	AZT ↑80 %	Monitorizar efeitos secundários de AZT. Tomar 50 % da dose de AZT quando combinado com cidofovir e probenecide.

Bibliografia

1. Tseng A. www.tthhivclinic.com, General Hospital, Toronto, 2006.

2. Clinical Pharmacology, Gold Standard Multimedia, 2004. http://www.gsm.com

3. Product information: Retrovir™. Glaxo Smithkline.

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11. Ruedy J, Schlechter M, Montaner JS. Zidovudine for early HIV-infection: who, when, and how? Ann Intern Med 1990; 112: 721-3.

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D4T (Estavudina, Zerit™)

Dose aprovada: 30-40 mg 2x/dia (< 60 kg: 30 mg 2x/dia). Eliminação: 34-43 % renal

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s
AZT	Antagonismo
DDI [1]	Risco de acidose láctica, pancreatite, neuropatia ↑	Não recomendado para terapêutica de primeira linha.
DDC [1]	Risco de neuropatia ↑	Evitar combinação.
Co-medicação
Dapsona [1]	Risco de neuropatia ↑	Evitar combinação.
Isoniazida	Risco de neuropatia ↑	Evitar combinação.
Pentamidina [3]	Additive pancreas toxicity when given i.v.	Evitar combinação. Começar D4T após uma semana.
Ribavirina [4-6]	Aumento de rsico de toxicidade mitocondrial (acidose láctica), pancreatite	Monitorizar frequentemente a amilase, lipase, lactato.
Alcalóides da vinca [1]	Risco de neuropatia ↑	Evitar combinação.

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Darunavir (DRV, TMC 114, Prezista^TM)

Dose (aprovada nos EUA): TMC 114/r: 600/100 mg 2x/dia com alimentos [5]. Metabolismo: TMC 114 é metabolizado pelo isoenzima CYP3A4 [5]. Quando potenciado pelo, TMC 114 passa a inibidor do CYP3A4.

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s
DDI [5]		DDI 2h antes ou depois
TDF [1]	TDF 300/dia + DRV/r 300/100 2x/dia: TDF ↑ 22 %	Sem ajustamento de dose.
NNRTI’s
EFV [5]	EFV 600/dia + DRV 300/100 2x/dia: DRV ↓ 13 % (C_min 31 % ↓) EFV ↑ 21 % (C_min 17 % ↑ )	Importância clínica não clara. Combinar com precaução.
NVP [5]	NVP 200 BID + DRV 300/100 2x/dia: NVP ↑	Combinação possivel.
IP’s
ATV [2]	ATV 300 /dia + DRV/r 400/100 2x/dia: ATV ↑ (C_min 87 %↑) RTV ↑ 50-59 %	Aumento de incidência de hiperbilirubinemia, icterícia ocular.
IDV [5]	IDV 800 BID + DRV/r 400/100 2x/dia: IDV ↑, DRV ↑	Combinação possivel, se clinicamente necessário.
LPV/r [5]	LPV/r 400/100 + DRV/r 300/100 2x/dia: DRV ↓ 53 %, LPV/r ↑	Evitar combinação. Dosagem apropriada não conhecida até agora.
SQV [5]	SQV 1000 BID + DRV/r 400/100 2x/dia: DRV ↓ 26 %	Evitar combinação.
Antiarrítmicos
Amiodarona, lidocai-na, chinidina [5]	Teoricamente: antiarritmicos ↑, Potencial arritmia grave	Monitorização apertada.
Antibióticos
Claritromicina [5]	Claritromicina 500 2x/dia + DRV/r 400/100 2x/dia: claritromicina ↑	Ajustamento de dose se houver insuficiência renal.
Antidepressivos
Trazodona sertralina, paroxetina [5]	Efeitos secundários da trazodona ↑: síncope, secura, hipotensão sertralina 50 /dia + DRV/r 400/100 2x/dia: sertralina ↓, paroxetina 20 QD + DRV/r 400/100 2x/dia: paroxetina ↓	Atenção. Possivelmente redução de dose. Começar com dose baixa. Atenção aos efeitos antidepressivos.
Antihistamínicos
Astemizole, terfenadina[5]	Astemizole, terfenadina ↑	Evitar combinação: astemizole, terfenadine.
Antihipertensores
Bloqueadores do canal de cálcio [5]	Bloqueadores do canal de cálcio↑	Se necessário reduzir a dose dos bloqueadores do canal de cálcio.
Antifúngicos
Ketoconazole, itraconazole, voriconazole [5]	Ketoconazole 200 2x/dia + DRV/r 400/100 2x/dia: DRV ↑, ketoconazole ↑, itraconazole ↑, voriconazole + RTV 100 2x/dia: voriconazole ↓ 39 %	Dose de ketoconazole, itraconazole: < 200 mg. Evitar combinação. Sem dados salvo para RTV.
Tuberculostáticos
Rifampicina Rifabutina [5]	DRV ↓ DRV ↓	Evitar combinação. DRV + rifabutina 150 mg dias alternados.
Corticóides
Dexametasona, fluticasona [5]	Teoricamente: dexametasona + DRV: DRV ↓, fluticasona + DRV: fluticasona ↑	Pensar em alternativa para uso prolongado.
Ergotaminas [5]	Teoricamente: ergotaminas ↑. Possivelmente ergotismo perigoso	Evitar combinação.
Anti-ulcerosos
Ranitidina [3] Omeprazol [3] Cisapride [5]	DRV/r 400/100 2x/dia só + rantidina 150 2x/dia ou omeprazole 20 /dia: sem flutuações dos níveis	Sem interacção. Evitar combinação.
Hipnóticos
Mida, triazolam [5]	Sedação prolongada.	Evitar combinação.
Imuno-supressores
Ciclosporina, sirolimus tacrolimus [5]	Imuno-supressores ↑	TDM dos imuno-supressores.
Hipolipemiantes
Atorvastatina [4]	Atorvastatina 10 + DRV/r 300/100 2x/dia versus atorvastatia 40 só: atorvastatina 10 ↓ 15 %	Começar com dose inicial baixa de 10 mg de atorvastatina. Evitar combinação: lovastatina, simvastatina.
Neurolépticos
Pimozide [5]	Potencialmente arritmias graves e perigosas.	Evitar combinação.
Contraceptivos [5]	Ethinyl estradiol ↓ Norethindrona ↓	Usar método contraceptivo adicional.
Inibidores da PDE5
Sildenafil, tadalafil, vardenafil [5]	Inibidores da PDE5 ↑, sildenafil 100 /dia+ DRV/r 400/100 2x/dia: sildenafil ↑	Sildenafil 25 mg em 48h. Tadalafil 10 mg em 72h. Vardenafil 2,5 mg em 72h.
Substituição
Metadona [5]	Metadona ↓	Monitorizar sindrome de privação.
Outros [5]
St. John’s Wort Warfarina	DRV ↓ Warfarina ↓	Evitar combinação. Avaliar INR.

Bibliografia

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DDI (Didanosina, Videx™)

Dose aprovada: < 60 kg: 250 mg /dia, > 60 kg: 400 mg /dia. Metabolismo: Hipoxantina-oxidase; eliminação: 30-50 % renal

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s
D4T [1-3]	Risco de acidose láctica, pancreatite, neuropatia ↑	Não recomendado para terapêutica de primeira linha.
TDF [3-5]	DDI EC 250 /dia + 300 TDF /dia é equivalente a DDI AUC comparada a DDI 400 mg só. Dose recomendada: Doentes > 60 kg: DDI 250 mg Doentes < 60 kg: DDI 200 mg Apesar da redução de dose há aumento do risco de acidose láctica/pancreatite	Combinação provavelmente desfavorável. Falência virológica em doentes com carga viral elevada e CD4 baixos[4]. Monitorizar de perto a amilase, lipase, lactato. Tomar DDI e TDF sempre com alimentos.
IP’s
ATV [1,3]	Comp. DDI: ATV ↓ 87 %, DDI-EC: não há dados	Tomar DDI 2 h depois do ATV.
Co-medicação
Alopurinol [6]	DDI ↑ 122 % (Cmax ↑ 116 %)	Evitar combinação.
Cimetidina [1]	Teoricamente: DDI ↑	Monitorizar efeitos secundários.
Dapsona [7]	Aumento de risco de neuropatia ↑	Evitar combinação.
Ganciclovir (GCV), Valganciclovir (VGCV) [8-10]	Risco de acidose láctica e pancreatite ↑ GCV i.v.: DDI ↑ 70 %	Monitorizar de perto a amilase, lipase, lactato.
Isoniazida	Risco de neuropatia ↑	Evitar combinação.
Metadona [11]	DDI 41 % ↓	Sem significado clínico.
Pentamidina [12]	Toxicidade pancreática adicional quando dada i.v.	Evitar combinação.
Ribavirina [13]	DDI + metabolito↑, risco de acidose láctica, pancreatite, neuropatia ↑	Evitar combinação. Nunca combinar DDI com RBV!
Alcalóides da Vinca [1]	Risco de neuropatia ↑	Vinblastina: menos neurotóxica que a vincristina.

Bibliografia

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Efavirenze (EFV, Sustiva™, Stocrin™)

Dose aprovada: 600 mg /dia. Metabolismo: efavirenze é sobretudo metabolizado pelo CYP2B6 e menos pelo CYP3A4 e CYP1A2. In vitro o EFV é um indutor do CYP3A4 e fraco inibidor do CYP3A4, -2C9 e -2C19 [1]. Nota: Pode dar falsos testes urinários positivos para Canabis com método CEDIA DAU multinível THC [2].

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s	Sem significado clínico IAs [1]
NNRTI’s
Nevirapina NVP [3,34]	NVP 400 /dia + EFV [3]: EFV ↓ 22 % (C_min 36 % ↓)	Combinação desfavorável. Menos eficaz, aumento de toxicidade [33].
IP’s
FPV/r [4]	FPV/r 700/100 2x/dia + EFV: Sem significado clínico IA	Fora de uso: quando usar FPV/r /dia, aumentar RTV para 300 mg.
ATV [7,8]	ATV 400 /dia + EFV: ATV ↓ para 74 %	ATV/r: 300/100 /dia.
IDV/r [9,10]	IDV/r 800/100 2x/dia + EFV: IDV ↓ 19 % (C_min 48 % ↓) [9]	IDV/r 800/100, provavelmente são necessárias doses superiores para doentes tratados [10].
LPV/r [1,5, 11]]	Cápsulas: LPV/r 400/100 + EFV: LPV ↓ 25 % (C_min 44 % ↓) Comprimidos: LPV/r 600/150 2x/dia + EFV: LPV ↑ 35 %, RTV ↑ 56-92 %	Cápsulas: LPV/r: 533/133 2x/dia. TDM Comprimidos: LPV/r 400/100 2x/dia: pode ser usado em doentes não tratados. LPV/r 600/150 2x/dia: recomendado para doentes tratados [1]
SQV/r [12-15]	SQV 1200 3x/dia + EFV: SQV ↓ 62 % [12,13]	SQV/r400/400 2x/dia ou SQV/r 1200/100 /dia [14,15]. Sem dados com os novos comprimidos de SQV (TDM)
NFV [6,16]	NFV 1250 2x/dia + EFV: NFV ↓ 38 % (C_min 65 % ↓) [16]	TDM.
TPV/r [34]	EFV ↓ 1-31 % TPV ↓ (C_max↓, C_min ↓)	Dados limitados. Sem necessidade de ajustamento de doses.
TMC/r [32]	TMC/r 300/100 2x/dia + EFV: TMC ↓ 13 % (C_min 31 %) EFV ↑ 21 % (C_min 17 %)	Dados limitados. Usar a combinação com cautela.
	TMC/r 300/100 2x/dia + EFV: TMC ↓ 13 % (C_min31 %) EFV ↑ 21 % (C_min 17 %)
Anti-arrítmicos
Amiodarona,quinidina, flecainida, lidocaina	Teoricamente: anti-arrítmico ↓ ↑	Evitar combinação.
Antibióticos
Claritromicina [2,17,18]	CLM 500 2x/dia + EFV 400 /dia: CLM metabolita ↑ 34 % (C_max 49 % ↑), 46 % exantema [2,18]	Alternativa teórica: azitromicina [17].
Eritromicina [17]	Teoricamente: EFV ↑	Monitorizar efeitos secundários do EFV. Alternativa teórica: azitromicina.
Anti-epilépticos
Carbamazepina, fenitoína primidona [2]	Teoricamente: EFV ↓	Evitar combinação or TDM. Alternativa teórica: gabapentina, ácido valpróico, lamotrigina.
Antifúngicos
Itraconazole, ketoconazole, voriconazole [2,21]	Teoricamente:EFV ↑, azole ↓ Voriconazole + EFV: voriconazole 77 % ↓ (Cmax 61 % ↓) EFV ↑ 44 % (Cmax 38 % ↑)	Evitar combinação: voriconazole. Itra-/ketoconazole: sem dados. Alternativa teórica: fluconazole [1].
Antihistamínicos
Astemizole, loratadina (> 20 mg), terfenadina [1,2,19,21]	Teoricamente:anti-histamínicos ↓↑ Risco de prolongamento do QT [1,21]	Evitar combinação: Terfenadina. Alternativa teórica: cetirizina, fexofenadina [2,19].
Antihipertensores
Bloqueadores dos canais de cálcio: felodipina, nifedipina, verapamil [23]	Teoricamente: Bloqueadores dos canais de cálcio ↓ ↑	Talvez redução da dose dos bloqueadores dos canais de cálcio.
Bosentan [18,31]	Teoricamente: EFV ↓[18]	Evitar combinação ou TDM. Fora de uso sildenafil [31].
Antipsicóticos
Vários fármacos [2,18,28]	1. Teoricamente:antipsicóticos ↓↑ 2. Clozapina (metabolito activo ↑) 3. Prolongamento de QT com pimozida	Evitar combinação com pimozida. Preferir neurolépticos atípicos (menos anti-colinérgicos)
Tuberculostáticos
Rifabutina [2,16,29]	Rifabutina ↓ 38 % (C_max 32 % ↓)	Rifabutina 450 mg /dia ou 600 mg 2 a 3 x/semana
Rifampicina [2,29, 36,37]	EFV ↓ 26 % (C_max 20 % ↓)	EFV 800 /dia; EFV 600 para doentes < 50 kg só com TDM.
Citotóxicos
Ciclofosfamida [18,30]	Teoricamente: metabolito neurotóxico ↑	Evitar uso adicional de fármacos neutóxicos.
Hipnóticos
Barbexaclona, fenobarbital	Teoricamente: EFV ↓	Evitar combinação ou TDM.
Benzodiazepinas, zol-pidem [2,22]	Teoricamente:benzodiazepinas ↓	Evitar combinação: mida-, triazolam [2]. Alternativa teórica: lora/oxa/tema-zepam [22].
Imuno-supressores
Cilosporina, sirolimus, tacrolimus	Redução da dose de cilosporina quando combinada com EFV [35].	Ajustamento da dose de imuno-supressores com TDM.
Ervas
St. John’s Wort [2]	Teoricamente: EFV ↓	Evitar combinação.
Hipolipemiantes
Ator-, lo-, sim-vastatina [24-26]	Atorvastatina 48 % ↓ e simvastatina 58 % ↓	Alternativa teórica: Pravastatina, fluvastatina, rosuvastatina.
Contraceptivos [2]	Estrogenio ↑, etinilestradiol ↑ 37 %	Usar método contraceptivo adicional. Não há dados.
Inibidores da PDE5 (PPHs)
Sildenafil, tadalafil, vardenafil	Teoricamente: PPHs ↓ ↑	Atenção: dose inicial baixa.
Drogas recreativas
Cocaina [27]	Teoricamente:norcocaina ↑	Atenção: toxicidade hepática.
Substituição
Metadona [27]	Metadona: 60 % ↓	Se necessário aumentar a dose de metadona em 100 %. Redução da dose de metadona quando suspender terapêutica com EFV.

Bibliografia

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Emtricitabina (FTC, Emtriva™; also in of Truvada™)

Dose aprovada: 200 mg /dia. Eliminação: renal

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s
3TC	Antagonismo	Evitar combinação.
NNRTI’s	Sem interacção significativa
IP’s	Sem interacção significativa

Fosamprenavir (FPV, Lexiva™, Telzir™)

Dose aprovada: FPV/r: 700/100 mg 2x/dia. Metabolismo: O FPV é uma pro-fármaco do amprenavir (APV) e é hidrolisado no epitélio intestinal pela fosfatases celulares durante a absorção no composto activo. O APV é metabolizado pelo CYP3A4 é é um inibidor do CYP3A4 (tão potente como o indinavir e o nelfinavir). Além disso há referências que sugerem que o APV é também um indutor do CYP3A4 [35]. Salvo a interacção entre o APV e o LPV/r, o efeito indutor pode não se observar com a dose usada em geral para a potenciação.

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s [3,30,31]	Sem interacções significativas
NNRTI’s
EFV [4-6]	EFV 600 /dia + FPV/r: Sem interacções clínicas significativas	Fora de uso FPV/r /dia: aumentar RTV para 300/d [6].
NVP [7,8]	NVP 200 2x/dia + FPV/r: Sem interacções clínicas significativas	Neste estudo não foi necessário ajustamento da dose.
IP’s
ATV [17,18]	ATV 300 /dia + FPV/r: 1. ATV ↓ 22 % (C_min 24 % ↓) [17] 2. Níveis adequados de ambos dr. [18]	Dados controversos => TDM.
IDV [19]	APV 800 + IDV 800 3x/dia: APV ↑ 33 %, IDV ↓ 38 % (C_min 27 % ↓)	Neste estudo não foi necessário ajustamento da dose.
LPV/r [9-16]	FPV/r 700/100 + LPV/r 400/100 2x/dia: APV ↓ 63 % (C_min 65 % ↓) LPV ↑ 37 % (C_max30 % ↑) [10] FPV 700 + LPV/r 400/100 2x/dia: APV ↓ 64 % (C_min 69 % ↓ ) LPV ↓ 48 % (C_min 61 % ↓ ) [9] FPV 700 + LPV/r 533/133 2x/dia: APV ↓ 26 % (C_min 42 % ↓) LPV: concentrações adequadas [10]	Evitar combinação ou TDM. [5]. A separação de doses corrigem os níveis de LPV, mas não a concentração plasmática de APV [11]
NFV [2,19]	APV 800 + NFV 750 3x/dia [19]: APV: C_min 3-fold ↑, NFV ↑ 15 %	Neste estudo não foi necessário ajustamento da dose.[2].
SQV/r [20,21]	FPV 700 + SQV/r 1000/100 2x/dia: FPV não afectada, SQV ↓ 14 % (Ctrough SQV 24 % ↓) FPV 700 + SQV/r 1000/200 2x/dia: FPV não afectada, SQV ↑ 12 %	FPV + SQV + RTV 100: não seguro => TDM of SQV. FPV + SQV + RTV 200: seguro.
TPV/r [34]	TPV/r 500/200 + APV 600 2x/dia: APV ↓ 44 % ( C_min ↓ 56 %)	Evitar combinação.
Anti-arrítmicos
Amiodarone, flecaini-de, lidocaine [3]	Theoretically: antiarrhythmics ↑	Evitar combinação.
Antibióticos
Clari-, eritromicina [2,3]	Teoricamente: APV ↑, eritromicina, claritromicina ↑	Redução de dose de claritromicina em doentes com insuficiência renal
Anticoagulantes
Warfarina [3]	Teoricamente: warfarina ↑↓	Avaliar INR.
Antidepressivos
Antidepressivos tricíclicos [2,3] Paroxetina [33]	Teoricamente:APV e antidepressivos tricíclicos↑ FPV 700/100 2x/dia + Paroxetina 20 /dia: paroxetina ¯ 60 % ¯	Monitorizar os efeitos secundários de ambos os fármacos. Ajustamento da dose se necessário.
St. John’s Wort [2,3]	Teoricamente: APV ↓	Evitar combinação.
Anti-epilépticos
Carbamazepina, Fenitoina [2,3,27]	Teoricamente: APV ↓, Anti-epilépticos ↑	Terapêuticas alternativas: gabapentina, lamotrigina, ácido valpróico.
Antifúngicos
Itra-, Ketoconazole, voriconazole [1,2]	Teoricamente: APV ↑, azole ↑[2]. Atenção: toxicitdade de ambos os fármacos [1]	Alternativa teórica: fluconazole [1].
Anti-histamínicos
Astemizole, loratadina (> 20 mg), terfenadina [3,28,29]	Teoricamente: antihistamínicos ↑ e risco de prolongamento do QT ↑	Evitar combinação: terfenadina [2,3], loratadin< > 20 mg. Alternativa:cetirizina, fexofenadina [28,29].
Anti-hipertensores
Bloqueadores dos canais de cálcio felodipina, nifedipina, verapamil [2]	Teoricamente: calcium channel blockers ↑	Evitar combinação ou reduzir a dose de bloqueadores dos canais de cálcio se necessário.
Bosentan [26]	Teoricamente:APV ↓	Evitar combinação ou TDM.
Antipsicóticos
Vários fármacos [2]	Teoricamente: antipsicóticos ↑	Evitar combinação: pimozida, clozapin. Preferir: neurolépticos atípicos (menos efeitos anticolinérgicos).
Tuberculostáticos
Rifampicina [2,25]	APV + rifampicina 600 /dia APV ↓ 82 % (C_min 92 % ↓)	Evitar combinação.
Rifabutina [6,25]	Rifabutina ↑ 200 %	Rifabutina: 150 mg 3x/week. Monitorizar efeitos secundários.
Anti-ulcerosos
PPIs [32] Anti-ácidos [22]	Esomeprazole + FPV/+r: Estabilidade adequada dos níveis de APV FPV/r: adequada reabsorção
Bloqueadores H2 Cimetidina [3,22]	Teoricamente: cimetidina ↑ Fraca interacção com a ranitidina APV ↓ 18-30 % (C_min sem alteração, C_max 35-51 % ↓)	Elevado potencial de interacção com cimetidina. Preferir: ranitidina.
Hipnóticos
Barbexaclone, fenobarbital	Teoricamente: APV ↓	Evitar combinação or TDM.
Benzodiazepines, zolpidem [1-3]	Teoricamente:benzodiazepinas ↑ Prolongamento da sedação	Atenção a todas as benzodiazepinas.Possivelmente Lora, oxa, temazepam.
Imuno-supressores
Cilosporina, sirolimus, tacrolimus	Teoricamente: imunosupressores ↑	Ajustamento da dose de imunodepressores por TDM.
Hipolipemiantes
Atorvastatina, lovastatina, simvastatina [1,2,23]	FPV/r 700/100 2x/dia ou FPV/r 1400/200 /dia + 10 mg Atorvastatin /dia [23] FPV/r ↑ 230 % (C_max: 404 % ↑) FPV ↑ 253 % (C_max: 284 % ↑)	Evitar combinação: simvastatina, lovastatina [1,2], atorvastatina > 20 mg. Alternativas: pravastatina, fluvastatina.
Contraceptivos [2]	APV ↓ 22 % (C_min 20 % ↓) Etinilestradiol (C_min 32 % ↑) Noretindrona ↑18 % (C_min 45 %↑)	Evitar combinação ou TDM do APV e uso de métodos contraceptivos adicionais.
Inibidores PDE5 (PPHs)
Sildenafil, tadalafil, vardenafil [6,26]	Teoricamente:PPHs ↑[26] Sildenafil + FPV/r: Sildenafil ↑ 210 % [6]	Não recomendado: sildenafil, valdenafil, tadalafil: dose inicial baixa.
Substituição
Metadona [2,24]	Enantiómeros activos da metadona: 13 % ↓ (C_max 25 % ↓) Comparação com estudos anteriores: APV ↓ 30 % (C_min 25 % ↓)	TDM do APV, se necessário ajustar as doses de ambos os fármacos.
Outros
Dexametasona	Teoricamente: APV ↓
Ergotaminas	Teoricamente: APV ↑	Evitar combinação. Alternativa teórica: triptanos.
Teofilina	Teoricamente:teofilina ↓	TDM de teofilina.

Bibliografia

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Indinavir (IDV, Crixivan™)

Dose aprovada: IDV: 800 mg 3x/dia, IDV/r: 800/100 mg 2x/dia. Metabolismo: IDV é metabolizado primariamente pelo CYP3A4 e é um inibidor do CYP3A4. Para uma absorção óptima é necessário um pH ácido. O IDV deve ser tomado com refeição ligeira [1].

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s
DDI [2-4]	DDI EC + IDV: sem interacção [4]	Tomar DDI com 1 h de diferença [2,3].
NNRTI’s
EFV [2,5-7]	IDV/r 800/100 2x/dia + EFV 600 /dia: IDV ↓ 19 % (C_min 48 % ↓) [6]	IDV/r 800/100, provavelmente são necessárias doses mais elevadas para doentes tratados probably higher [6]. Não a IDV 1x/dia [7].
NVP [2,5,8-9]	IDV/r 800/100 2x/dia + NVP: IDV: C_min 57 % RTV: C_min59 % mas IDV > 100 ng/ml [8]	1. IDV: 1000 3x/dia [2] 2. IDV/r: 800/100 2x/dia [8] Considerar doses mais elevadas em doentes tratados [8]. NVP 1x/dia pode diminuir IDV/r mais que NVP 2x/dia [9].
IP’s
ATV [10]	Aumento dos níveis de bilirrubina	Evitar combinação.
APV [11]	IDV 800 + APV 800 3x/dia APV ↑ 33 %, IDV ↓ 38 % (C_min 27 % ↓)	Neste estudo não é necessário ajustamento da dose.
LPV/r [16-21]	IDV 800 2x/dia + LPV/r 400/100 2x/dia: o valor PK do LPV insignificantemente baixo [16]	TDM de ambos os fármacos.
NFV [12]	IDV1200 + NFV 1250 2x/dia	Neste estudo não foi necessário ajustamento da dose.
Anti-arrítmicos
Amiodarona, bepridil, quinidina, flecainida, lidocaina, propafenona	Teoricamente: anti-arrítmicos ↑	Evitar combinação. Se necessário reduzir a dose de anti-arrítmicos.
Antidepressivos
St. John’s Wort [2]	Teoricamente: IDV ↓	Evitar combinação.
Trazodone [5]	Teoricamente:trazodona ↑	Evitar combinação ou se possível reduzir a dose de trazodona.
Anti-epilépticos
Carbamazepina, fenitoína, primidona [2,23]	Teoricamente: IDV ↓, Anti-epiléticos ↑	Alternativa teórica: gabapentina, lamotrigina, ácido valpróico.
Antifúngicos
Itraconazol, ketoconazole, voriconazole [5,26]	Teoricamente: IDV e azole ↑ IDV 400 + Ketoconazole 400: IDV ↑ 68 %[5]	IDV: 600 3x/dia [5]. Alternativa teórica: fluconazole [26].
Antihistamínicos
Astemizole, loratadina (> 20 mg), terfenadina [2,24,25]	Teoricamente: antihistamínicos e risco de prolongamento QT ↑	Evitar combinação: terfenadina [2]. Alternativa teórica: cetirizina, fexofenadina [24,25].
Antihipertensores
Bloqueadores dos canais de cálcio tais como felodipina, nifedipina, verapamil	Teoricamente: bloqueadores dos canais de cálcio ↑[2]	Reduzir a dose dos bloqueadores dos canais de cálcio se necessário.
Bosentan [5,32]	Teoricamente:IDV ↓ [5]	Evitar combinação ou TDM. For a de uso: sildenafil [32].
Antipsicóticos
Vários farmacos [2]	Teoricamente: IDV e fármacos antipicóticos ↑	Evitar combinação com pimozida. Monitorizar efeitos secundários.Preferir: neurolépticos atípicos (menos anticolinérgicos).
Tuberculostáticos
Rifabutina [2,3,30]	Rifabutina ↑ 173 % IDV ↓ 33 % [30]	IDV: 1000 3x/dia +Rifabutina: 150 mg/d [2]. IDV/r:800/100 2x/dia + Rifabutina: 150 mg 3x/semana.
Rifampicina [2]	IDV ↓ 89 %	Evitar combinação [2].
Anti-ulcerosos
Anti-ácidos [2]	IDV requer pH ácido para uma absorção adequada, possivelmente: IDV ↓	Anti-ácidos 1 hora separados do IDV.
Bloqueadores H2	Teoricamente: IDV ↓	TDM ou IDV.
Inibidores da bomba de protões (PPIs), p. ex. omeprazole [5,22]		TDM ou IDV.
Hipnóticos
Barbexaclona, fenobarbital	Teoricamente: IDV ↓	Evitar combinação ou TDM.
Benzodiazepinas, zolpidem [2,5]	Sedação prolongada	Evitar combinação: Alpra, mida, triazolam [2]. Atenção: clorazepato, diaze-pam, flurazepam [5]. Alternativa teórica: lorazepam, oxazepam, temazepam [5].
Imuno-supressores Ciclosporina, siroli - mus, tacrolimus [27]	Teoricamente: imunosupressores ↑	Ajustamento da dose de imunosupressores por TDM.
Hipolipemiantes
Atorvastatina, lovastatina, simvastatina [2,5]	Teoricamente: Atorvastatina, lovastatina ↑	Evitar combinação: simva, lova [2], atorvastatina [5]. Alternativa teórica: pravastatina [5], fluvastatina.
Anti-concepcionais[5]	Estradiol ↑ 24 % Noretindrona ↑ 26 %	Sem necessidade de ajustamento de dose.
Inibidores PDE5 (PPHs)
Sildenafil, tadalafil, vardenafil [5,31]	Teoricamente:PPHs ↑ IDV 800 3x/dia + Sildenafil 25: Sildenafil ↑ 304 % [31] IDV + Vardenafil: Vardenafil ↑ 16-fold IDV ↓ 30 % (Cmax 40 % ↓) [5]	Sildenafil: 12,5 mg cada 48h [5]. Evitar combinação ou TDM.
Outros
Dexametasona [2]	Teoricamente: IDV ↓	TDM ou IDV.
Ergotamine [2]	Teoricamente: IDV ↑	Evitar combinação.
Sumo de toranja[1]	AUC ou IDV: 26 % ↓	Evitar combinação [1].
Interleucina [5,28]	IL-2 + IDV: IDV ↑ 88 %	TDM ou IDV.
L-Tiroxina [5,29]	Tiroxina porque IDV inibe a UDP-GT [29]	Talvez reduzir a dose de l-tiroxina.
Vitamina C[32]	IDV 800 3x/dia + 1 g vitamina C: Cmin IDV 32 % ↓ (sem significado)	Evitar doses elevadas de vitamina C.

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Lopinavir/r (LPV/r, Kaletra™)

Dose aprovada: LPV/r 400/100 mg 2x/dia. Metabolismo: O LPV tem uma formulação conjunta com ritonavir é é metabolizado primariamente pelo CYP3A4. O LPV/r é um potente inibidor do CYP3A4 e induz a glucuronidação quer do CYP2C9 quer do CYP2C19 [1].

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s
TDF [41,42]	TDF ↑ 32 % (C_max 15 % ↑), LPV/r: Níveis plasmáticos adequados em 18 doentes fortemente tratados: C_min LPV 34 % ↓, C_min RTV 44 % ↓ [41]	Sem aumentos dos efeitos secundários. LPV/r: TDM.
NNRTI’s
EFV [2,3,50]	Cápsulas: EFV 600 /dia + LPV/r [3]: LPV ↓ 25 % (Cmin 44 % ↓) Comprimidos: EFV 600 /dia + LPV/r 600/150 2x/dia: LPV ↑ 35 %, RTV ↑ 56-92 % [50]	Cápsulas: LPV/r: 533/133 2x/dia [2]. Comprimidos: LPV/r 400/100 2x/dia: pode ser usado em doentes não tratados => TDM. LPV/r 600/150 2x/dia: reomendado em doentes tratados [1].
NVP [2,4,45]	NVP 200 2x/dia + LPV/r: 1. Extensivel a doentes tratados [4]: LPV/r ↓ 27 % (C_min 51 % ↓) 2. 31 doentes com CV < 80 c/ml: níveis adequados de ambos os fármacos [45]	Experiências clínicas: LPV/r: 533/133 2x/dia [2].
IP’s
ATV [14,46,51]	ATV400 /dia + LPV/r 400/100 2x/dia: 1. LPV ↓ 16 % (C_min 35 % ↓) [14] 2. ATV (C_min 45 % ↑) [51] 3. ATV ↓ 38 % (C_min 38 % ↓) [46]	Dados controversos. => TDM 1. Doentes HIV. 2. Voluntários saudáveis. 3. Doentes HIV.
FPV/r [5-8] APV/r [9-13]	1. FPV/r 700/100 2x/dia + LPV/r: APV ↓ 63 % (C_min 65 % ↓), LPV ↓ 37 % (C_min 52 % ↓) [6] 2. FPV/r 700/100 + LPV/r 533/133 2x/dia [7]: APV ↓ 26 % (C_min 42 % ↓), LPV:níveis plasmáticos adequados 3. A separação de doses corrige a concentração de LPV mas não as concentrações plasmáticas de APV [8]	Combinação desfavorável, Grande variedade de concentrações => TDM. Comprimidos: LPV/r 400/100 2x/dia em não tratados, LPV/r 600/150 2x/dia em tratados [1]. TDM.
IDV/r [15-19]	IDV 800 2x/dia + LPV/r	TDM.
NFV [24]	NFV 1000 2x/dia + LPV/r: LPV/r ↓ 27 % (C_min 33 % ↓)	TDM. Comprimidos: LPV/r 400/100 2x/dia em não tratados, LPV/r 600/150 2x/dia em tratados [1]. TDM.
SQV/r [20-23]	SQV 1000 2x/dia + LPV/r: Níveis adequados de SQV e LPV	Efeito sinérgico, combinação favorável: TDM.
TPV/r [49]	TPV 500 2x/dia + LPV/r: LPV ↓ 55 % (C_min ↓ 52-70 %)	Evitar combinação.
TMC/r [52]	TMC/r 300/100 2x/dia + LPV/r: TMC ↓ 53 %, LPV/r ↑	Evitar combinação.
Anti-arrítmicos
Amiodarona, bepridil, quinidina, flecainida, lidocaina, propafenona	Teoricamente: anti-arrítimicos ↑	Evitar combinação: amiodarona [2]. Monitorizar efeitos secundários, redução da dose.
Antibióticos
Claritromicina [25-27]	Claritromicina ↑ Redução da dose em doentes com insuficiência renal ou hepática [25]	Redução da dose em doentes com insuficiência renal ou hepática. Alternativa: Azitromicina [26,27].
Anticoagulantes
Warfarina [25]	Warfarina ↓	Monitorizar INR.
Antidepressivos
Nefazodona [28]	Teoricamente: LPV/r ↑	Monitorizar afeitos secundários. Alternative: SSRIs.
St. John’s Wort [2]	Teoricamente: LPV/r ↓	Evitar combinação.
Anti-epilépticos
Carbamazepina, fenitoina, primidona, [2,25,40]	Teoricamente: LPV/r ↓ Anti-epilépticos ↑	Alternativa teórica: gabapentina.
Lamotrigina [47]	Lamotrigina 100 /dia + LPV/r 400/100 2x/dia: lamotrigine Cmin: 56 % ¯	Ajustamento da dose de 200 % para a lamotrigina, não para o LPV/r.
Antifúngicos
Itra-, keto-, vori-conazole [1,2,25]	LPV/r and azole ↑ Atenção: toxicidade relacionada com a dose de ambos os fármacos.	Evitar combinação: Itra-, ketoconazole. Alternativa: fluconazole [1].
Antihistamínicos
Astemizole, loratadine (> 20 mg), terfenadine [2,29,30]	Teoricamente: antihistamínicos ↑ e aumento do risco de prolongamento do QT	Evitar combinação: terfen-adina. Alternativa: cetirizina, fexofenadina [29,30].
Antihipertensores
Bloqueadores dos canais de cálcio [2,31] tais como Amlodipina, nifedi-pina, verapamil	Teoricamente: Bloquadores dos canais de cálcio ↑	Teoricamente redução dos bloqueadores dos canais de cálcio.
Bosentan [25,39]	Teoricamente:LPV/r ↓	Evitar combinação ou TDM.
Antipsicóticos
Vários fármacos [25,28]	Teoricamente: LPV/r e anti-psicóticos ↑	Evitar combinação compimozida. Monitorizar efeitos secundários. Preferir: neurolépticos atípicos (menos anticolinérgicos).
Tuberculostáticos
Rifabutina [2,37]	Rifabutina: 303 % ↑, rifabutina-metabolito ↑ 47.5-vezes, sem efeito do LPV/r	Rifabutina: 150 mg 3x/semana. Monitorizar efeitos secundários.
Rifampicina [2,37]	LPV/r + rifampicina 600/dia: LPV/r ↓ 75 % (Cmin 99 % ↓)	Evitar combinação.
Citotóxicos
Docetaxel, etoposide, paclitaxel, tamoxifen, Alcalódes da vinca [38]	Teoricamente: drogas citotóxica ↑	Monitorizar efeitos secundários dos citotóxicos.
Anti-ulcerosos
Anti-ácidos, Bloqueadores H2, Inibidores da bomba de protões (PPIs) [44]	Sem interacções significativas após 48 semanas de tratamento
Hipnóticos
Barbexaclona, Fenobarbital	Teoricamente: LPV ↓	Evitar combinação or TDM.
Benzodiazepinas, zol-pidem [25]	Teoricamente: Benzodiazepinas ↑ Prolongamento da sedação	Evitar combinação: midazolam, triazolam. Alternativa teórica: lorazepam, oxazepam, temazepam.
Imuno-supressores
Ciclosporina, sirolimus tacrolimus [2,25,43,48]	Teoricamente: imunosupressores ↑ Tacrolimus + LPV/r: (3 patients) Tacrolimus 10-20-fold ↑ [43]	Ajustamento de dose dos imunossupressores com TDM.
Hipolipemiantes Ator, Lo, Simvastatina [32-35]	Atorvastatina, pravastatina + LPV/r: Atorvastatina ↑ 5.9-vezes Pravastatina ↑ 30 %	Dose inicial baixa: atorvastatina. Alternativas: pravastatina, fluvastatina.
Anti-concepcionais [2,25]	Etinilestradiol ↓ 42 % Noretindrona ↓ 17 %	Usar um método anticonceptivo adicional.
Inibidores PDE5 (PPHs)
Sildenafil, tadalafil, vardenafil [2,25]	Teoricamente:PPHs ↑ Sildenafil 100 /dia + RTV 500 2x/dia: sildenafil ↑ 1000 %	Sildenafil 25 mg de 48-48 h.
Substituição
Metadona [36]	Metadona ↓ 36 % (Cmax 44 % ↓)	Monitorizar privação de opiácios; se necessário aumentar a dose de metadona
Outros
Atovaquona	Teoricamente:atovaquona ↓	Se necessário aumentar a dose.
Disulfiram [2]	O Kaletra em líquido contém álcool.	Evitar combinação.
Dexamethasone [2]	Teoricamente: LPV/r ↓
Metronidazole [2]	O Kaletra em líquido contém álcool e pode causar náuseas quando combinado com o metronidazole	Evitar combinação.
Teofilina [2]	Teoricamente: teofilina ↓	TDM da teofilina.

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52. US product information on Prezista®.

Nelfinavir (NFV, Viracept™)

Dose aprovada: 1.250 mg 2x/dia. Metabolismo: O nelfinavir (NFV) é primariamente metabolizado pelo CYP2C19mais do que pelo CYP3A4 e CYP2D6. O NFV é um inibidor do CYP3A4. É metabolizado num metabolito activo M8 (aprox. 30 % do composto principal), com potência igual ao NLF. O M8 é metabolizado pelo CYP3A4 [1,2].

Fármacos	Interacções	Comentários
NRTI’s
DDI [1,2]	DDI: jejum, NFV: com refeição ligeira	Tomar 2h afastado do DDI.
TDF [3]	Sem interacção clínica significativa
NNRTI’s
EFV [2,4,5]	NFV 750 3x/dia + EFV 600 /dia: NFV ↑ 20 %, M8 ↓ 40 % NFV 1250 2x/dia + EFV 600 /dia: NFV ↓ 38 % (C_min 65 % ↓)	Sem interacção clínica significativa, possivelmente monitorizar o NLF por TDM.
NVP [6]	NFV 750 TID + NVP 200 2x/dia	Sem ajustamento da dose.
IP’s
ATV [8,28]	NFV 1250 2x/dia + ATV 400 /dia: C_min NFV: 57,4 % , M8: 124 % , Sem efeito na AUC, Cmax, Tmax
APV [9]	NFV 750 + APV 800 TID: APV: (C_min 2.9-fold ↑), NFV ↑ 15 %	TDM.
IDV [10]	NFV 1250 + IDV 1200 2x/dia	Sem ajustamento da dose.
LPV/r [1,7]	NFV 1000 + LPV/r 400/100 2x/dia:LPV/r ↓ 27 % (C_min 33 % ↓)	Comprimidos: LPV/r 400/100 2x/dia em doentes não tratados, LPV/r 600/150 2x/dia em doentes tratados [1]. TDM.
SQV [11-13,14]	NFV 1250 + SQV/r 1000/100 2x/dia M8 ↑2.7-fold	Sem ajustamento da dose.
TPV/r	Sem dados	Evitar combinação.
TMC/r	Sem dados	Evitar combinação.
Anti-arrítmicos
Amiodarone, bepridil, flecainide, lidocaine, propafenone [2]	Teoricamente: anti-arrítmicos ↑	Evitar combinação ou monitorização dos efeitos tóxicos.
Antibióticos
Azi, Clari, Eritromicina [1,15]	NFV 750 3x/dia + azitromicina 1200 /dia: NFV ↓ 28 %, M8 ↓ 23 % Azitromicina ↑ >100 %	Atenção: efeitos secundários da azitromicina.Sem ajustamento da dose com Clari, eritromicina.
Antidepressivos
Nefazodona	Teoricamente: NFV ↑	Evitar combinação. Alternativa teórica: SSRIs.
St. John’s Wort [2]	Teoricamente: NFV ↓	Evitar combinação.
Anti-epilépticos
Carbamazepina, fenitoina, primidona [2,18]	NFV + Fenitoina: NFV: concentração plasmática adequada, fenitoina ↓	Atenção: TDM de anti-epilépticos e NFV.
Antifúngicos
Caspofungina [1,19]	Caspofungina: aprovada a dose de 50 mg, Aumento teórico da dose até 70 mg/dia	Azole: sem necessidade de ajustamento da dose.
Antihistamínicos
Astemizole, Lorata-dina (> 20 mg), terfenadina [2,16,17]	Teoricamente: antihistaminicos ↑ Aumento do risco de prolongamento do QT	Evitar combinação: terfenadina. Alternativa teórica: cetirizina, fexofenadina.
Antihipertensores
Bloqueadores dos canais de cálcio[20]	Teoricamente: Bloqueadores dos canais de cálcio↑	Teoricamente: redução da dose dos bcc.
Bosentan [20,26]	Teoricamente: NFV ↓	Evitar combinação ou TDM.
Antimaláricos
Mefloquina [18]	Sem interacção clinicamente significativa
Antipsicóticos
Vários fármacos [16]	Teoricamente: NFV e antipsicóticos ↑	Evitar combinação com pimozide. Monitorizar efeitos secundários. Preferir: neurolépticos atípicos (menos anticolinérgicos).
Tuberculostáticos
Rifabutina [23]	NFV 750 3x/dia + Rifabutina 300 /dia: NFV ↓ 32 % Rifabutina ↑ 207 %	Rifabutina: 150 mg/dia. 1. NFV: 1000 3x/dia. 2. NFV: 1250 2x/dia.
Rifampicina [2,23]	NFV ↓ 82 %	Evitar combinação.
Hipnóticos
Barbexaclona, fenobarbital	Teoricamente: NFV ↓	Evitar combinação ou TDM.
Benzodiazepinas, zolpidem [2]	Benzodiazepinas ↑, sedação prolongada	Evitar combinação: midazolam, triazolam.
Imuno-supressores
Ciclosporina, siroli-mus, tacrolimus [20,27]	Teoricamente: imunossupressores ↑ NFV + Tacrolimus: dose de tacrolimus 16 vezes inferior [27]	Ajustamento de dose de imunossupressores com TDM.
Hipolipemiantes Atorvastatina, lovastatina, simvastatina [21,2]	NFV 1250 2x/dia + Atorvastatina 10 ou simvastatina 20 /dia: Atorvastatina ↑ 74 % Simvastatina ↑ 506 %	Evitar combinação: simvastatina. Dose baixa de atorvastatina. Alternativa: pravastatina, fluvastatina.
Inibidores PDE5 (PPHs)
Sildenafil, tadalafil, vardenafil [18,24,25]	Teoricmente: PPHs ↑	Sildenafil 25 mg cada 48h.
Contraceptivos [2]	NFV 750 3x/dia + 0.4 noretisterona + 35 µg estradiol: etinil estradiol ↓ 47 %, noretisterona ↓ 18 %	Usar métodos contraceptivos adicionais.
Substituição
Metadona [2,22]	NFV 1250 2x/dia + metadona: metadona ↓ 47 %; neste estudo, sem privação de opiácios [22]	Monitorizar privação de opiácios.

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AZT (Zidovudin, Retrovir™; também Trizivir™, Combivir™)

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Darunavir (DRV, TMC 114, PrezistaTM)

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Emtricitabina (FTC, Emtriva™; also in of Truvada™)

NRTI’s

NNRTI’s

Fosamprenavir (FPV, Lexiva™, Telzir™)

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Indinavir (IDV, Crixivan™)

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Lopinavir/r (LPV/r, Kaletra™)

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Nelfinavir (NFV, Viracept™)

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Darunavir (DRV, TMC 114, Prezista^TM)