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| Principal | FlyingPublisher | HIVMedicine | Amedeo | AIDSPortugal |
Tradução: Catarina Pinheiro Daniela Lobão Joana C. Silva Helena Barroso Inês Bártolo Patrícia Carvalho Paula Matoso Sheila Rocha Victor Bezerra Aviso Legal |
Doenças Neuromusculares Thorsten Rosenkranz e Christian Eggers
Polineuropatia e Polirradiculopatia As neuropatias periféricas podem complicar todos os estádios da infecção VIH. Durante os estádios precoces as neuropatias periféricas são pouco comuns, mas testes por electrodiagnóstico revelam evidências subclínicas de envolvimento de nervos periféricos em cerca de 10 % dos casos. Nos estádios mais tardios, ocorrem neuropatias sintomáticas em cerca de 30-50 % dos doentes. Estudos neuropatológicos mostraram alterações patológicas com uma prevalência que se aproxima dos 100 % em doentes com SIDA. As neuropatias podem ser classificadas como doenças primárias ou secundárias associadas ao VIH, causadas por substâncias neurotóxicas ou infecções oportunistas. Apesar das neuropatias relacionadas com o VIH estarem a diminuir desde a introdução da HAART, houve um aumento da prevalência de neuropatias tóxicas (Authier 2003). Podem-se distinguir diferentes tipos de neuropatias periféricas com base no estádio da doença por VIH, pelo curso clínico, sintomas maioritários e características electrofisiológicas e neuropatológicas.
Características clínicas Polineuropatia desmielinizante, inflamatória, aguda (PDIA), Síndroma Guillain-Barré (SGB) A PDIA normalmente ocorre na seroconversão ou em estádios assintomáticos da infecção VIH. Por outro lado, parece estar raramenet associada ao síndrome de reconstituição imune (Piliero et al. 2003). A apresentação clínica típica é de falta de reflexos, fraqueza ascendente simétrica e uma relativa poupança das fibras nervosas sensoriais. O envolvimento dos nervos cranianos e dos nervos cervicais e torácicos espinais leva a insuficiência respiratória, disartria e disfagia. O envolvimento dos nervos parasimpáticos e simpáticos pode causar arritmias cardíacas que podem provocar a morte e hipo ou hipertensão arterial severa. O fluído cerebroespinal (FCE) mostra tipicamente uma concentração aumentada de proteína causada pela disfunção da barreira hemato-encefálica. Em contraste com os doentes VIH-negativos com PDIA, na maioria dos doentes VIH positivos encontra-se uma pleocitose moderada até a 50 leucócitos/µl FSE. O estádio progressivo é seguido por alguns dias ou semanas de doença estável até a recuperação se iniciar. Se ocorrer dano axonal secundário, a recuperação pode demorar até 2 anos. Uma deficiência persistente, em diferentes graus, é desenvolvida em cerca de 30 %.
Polineuropatia desmielinizante, inflamatória, crónica (PDIC) Enquanto a PDIA é uma doença monofásica auto-limitante, o curso da PDIC é progressivo crónico ou recidivo-remissivo. Fraqueza e distúrbios sensoriais desenvolvem-se após vários meses. Em alguns casos, recidivas, remissões incompletas e períodos de doença estável alternam entre si. Na PDIC, tal como na PDIA, o FCE é anormal com um elevado nível de proteínas. Uma pleocitose moderada é muitas vezes encontrada em vez da clássica acelularidade. Os mecanismos patológicos característicos da PDIA e da PDIC parecem ser desmielinização mediada pelo complemento e macrófagos. É desconhecida a razão pela qual ocorre um processo persistente crónico de auto-imunidade no PDIC. A PDIC é uma complicação rara da seroconversão nos estádios iniciais da infecção antes da SIDA. Neuropatia vasculítica Vasculite necrosante com envolvimento dos nervos periféricos é uma causa rara de neuropatia na infecção VIH. A maioria dos doentes desenvolve uma mononeurite múltipla caracterizada por disfunção aguda e recidiva dos nervos periféricos individuais. O prognóstico da doença é determinado pelo envolvimento de outros órgãos como o coração, rins ou músculos no processo da vasculite. Um ataque do complexo imune associado com o vírus da hepatite C ou crioglobulinas parece ter um papel essencial no mecanismo patológico. Síndroma de linfocitose infiltrativa difusa (SLID) A SLID é uma causa rara da neuropatia simétrica distal muitas vezes dolorosa. Faz lembrar o síndroma de Sjögren, mas tem uma infiltração multivisceral caracterizada por hiperlinfocitose (contagens de células CD8 >1000/µl). O Síndroma Sicca com parotidomegalia, linfoadenopatias, esplenomegalia, pneumonite e disfunção renal pode ocorrer em associação com a neuropatia axonal (Gherardi 1998). Polineuropatia sensorial simétrica distal (PSSD) PSSD é a neuropatia mais comum em doentes VIH positivos e torna-se sintomática nos estádios mais tardios da infecção VIH quando as contagens de células são de 200 /µl ou inferiores. O curso clínico é dominado por sintomas sensoriais com progressão lenta como dormência, disestesia e parestesia dos pés e zona inferior das pernas (Tabela 2). Cerca de 30-50 % dos doentes queixam-se de dores lancinantes ou lacerantes com ardor. Envolvem principalmente os dedos e a planta dos pés e por vezes é difícil caminhar. As características clínicas incluem reflexos ausentes ou diminuídos no tornozelo, uma vibração elevada com início nos dedos e tornozelos e diminuição da sensibilidade à dor e temperatura, a propriopercepção é em geral normal. Fraqueza e atrofia intrínseca dos músculos do pé são moderadas e não são características da doença. Os dedos e as mãos raramente estão envolvidos.
Envolvimento da parte superior das pernas e tronco, fraqueza
significativa dos músculos da perna ou diminuição da propriopercepção não são
típicas da PSSD e devem levantar suspeita de outras desordens, por exemplo
conjunção com uma mielopatia. Perda e disfunção de pequenas fibras nervosas
simpáticas e parasimpáticas podem causar hipotensão postural, disfunção
eréctil, gastroparésia e alterações da pele e unhas em muitos doentes com PSSD.
Neuropatia tóxica relacionada com a medicação Uma neuropatia periférica sensorial simétrica distal ocorre em cerca de 10-30 % dos doentes tratados com DDI, D4T ou DDC. Distingue-se da PSSD induzida pelo VIH no exame clínico ou em estudos electrodiagnósticos. A única diferença é a exposição a medicação antirretroviral com nucleósidos neurotóxicos. Brew e colaboradores (Brew 2003) verificaram um aumento no lactato no soro em mais de 90 % dos doentes com neuropatias relacionadas com o D4T. A neuropatia aos nucleósidos desenvolve-se em média após 12-24 semanas de tratamento. Após descontinuação, pode haver uma fase temporária de agravamento da situação durante 2-4 semanas e as melhoras normalmente iniciam-se após 6-12 semanas. Em vários casos o restabelecimento não é completo. Nestes casos já existiriam previamente danos dos nervos periféricos devido à infecção VIH. Distúrbios subclínicos da função nervosa periférica confirmados por evidências patológicas em estudos electrodiagnósticos elevam o risco de desenvolver neuropatias relacionadas com NRTI’s. No estudo Americano TORO-1, 11 % dos doentes tratados com T-20 (enfurvitide) desenvolveram neuropatias versus 5 % no grupo controlo (Lalezari 2003), mas o estudo Europeu TORO-2 não confirmou estes resultados (Lazzarin 2003). Se os IP’s (indinavir, saquinavir, ritonavir e atazanavir) aumentam o risco de neuropatia é uma matéria em debate (Crabb 2004, Pettersen 2006)
Síndroma da fraqueza neuromuscular aguda Durante o curso de uma acidose láctica induzida pelos INTR’s pode ocorrer uma tetraparesia que pode por em risco a vida, fazendo lembrar a PDIA. Na maioria dos casos encontram-se danos no nervo periférico axonal, mas em alguns doentes foi também detectada desmielinização. Além disso, a biópsia muscular revelou miosite ou miopatia mitocondrial em alguns casos (Simpson 2004).
Polineuropatia e polirradiculopatia devido a outras doenças Em doentes com doença VIH avançada, a mononeurite múltipla pode ser causada pela infecção CMV ou por linfoma não-Hodgkin. A polirradiculopatia aguda ou subaguda da cauda equina com paraparesia flácida progressiva rápida das pernas, a disfunção do intestino e distúrbios sensoriais ocorrem no curso das infecções oportunistas (CMV, M. tuberculosis) ou do linfoma meníngico não-Hodgkin. Outras causas importantes da polineuropatia são abuso de álcool, diabetes mellitus, malnutrição em doentes com doenças gastrointestinais longas, doenças neoplásicas e caquexia. Diagnóstico Um diagnóstico de neuropatia pode normalmente ser feito com base na história clínica e exame clínico. Estudos electrodiagnósticos podem ser realizados para confirmação e diferenciação de outras doenças como a mielopatia. A análise do fluído cerebrospinal pode ser necessária se houver suspeita de infecção com CMV ou sífilis, por exemplo. Biópsias do nervo sural e musculares podem ser necessárias em casos atípicos – por exemplo PSSD dolorosa com elevadas contagens de células CD4 e carga viral baixa e sem medicação neurotóxica ou outros factores de risco. Na Tabela 4 encontram-se algumas recomendações práticas para a prática clínica.
Tratamento Opções de tratamento existem apenas para algumas neuropatias ou polirradiculopatias raras. Imunoglobulinas intravenosas e plasmoferése mostraram-se efectivas na terapûtica da PDIA. Os corticosteróides são também efectivos na PDIC. Nos ensaios clínicos do tratamento da PDIC, não se verificaram diferenças na eficácia das imunoglobulinas, plasmoferése ou corticosteróides. No entanto, um doente individual pode responder apenas a um dos três tratamentos. Em doentes que apenas respondem a doses muito elevadas de corticosteróides, outros agentes imunossupressivos como a azotrioprina, baixas doses semanais metotrexato ou ciclosporinas podem substituir a terapêutica esteróide de longo termo. Vimos doentes com PDIC que estavam em remissão parcial após terapêutica esteróide temporária e que permaneceram estáveis durante anos apenas com a TARV. Em neuropatias relacionadas com a medicação o fármaco ofensivo deve ser interrompido. No entanto, a substituição do DDI ou D4T pode ser difícil em alguns casos de resistência múltipla da infecção VIH aos fármacos. Nesta situação, a redução na qualidade de vida pelos sintomas da neuropatia deve ser ponderada contra o risco de deterioração dos parâmetros imunológicos e virais. Um pequeno estudo com 2 x 3500 mg L-acetil-carnitina resultou na regeneração nervosa periférica, demonstrado em biópsias da pele, e um melhoramento dos sintomas neuropáticos induzidos pelos INRT neurotóxicos (Hart 2004). Dois pequenos estudos confirmaram a eficácia da L-acetil-carnitina na redução da dor em doentes com neuropatia neurotóxica (Herzmann 2005, Osio 2006), mas náo há estudos randomizados. Um tratamento específico para a PSSD não existe. A TARV pode melhorar a função dos nervos sensoriais em poucos casos, e por isso iniciar a TARV ou optimizar uma terapêutica já existente deve ser considerado em novos diagnósticos de PSSD. Na maioria dos casos os sintomas neuropáticos mantêm-se. Tratamento sintomático é dirigido para sintomas irritativos como dor e parestesia. Não é efectivo contra défices na função nervosa incluindo perda sensorial ou fraqueza.
Os agentes listados na tabela 6 são recomendados porque provaram ser úteis na prática diária e porque interferem apenas ligeiramente e de uma forma previsível com a TARV. Um estudo controlado mostrou que a lamotrigina era efectiva na redução dos sintomas de neuropatia neurotóxica (Simpson 2003). O fármaco é bem tolerado se se aderir ao regime crescente lento de doses baixas e se se reduzir a dose de ocorrência de reacções cutâneas. Num pequeno estudo, a gabapentina mostrou ser efectiva na redução da dor induzida pela PSSD (Hahn 2004). As vantagens desta substância são a boa tolerabilidade e não haver interferência com a TARV. Um estudo randomizado controlado não encontrou benefício terapêutico da lidocaína 5 % em gel para o tratamento da dor neuropática associada ao HIV(Estanislao 2004). Os antidepressivos tetracíclicos amitriptilina e nortriptilina têm efeitos colaterais anticolinérgicos. A dose necessária para reduzir a dor neuropática é do mesmo nível da dose para tratar a depressão e muitos doentes não toleram estas doses. No entanto, baixas doses provaram ser ineficazes na PSSD. A nortriptilina não tem efeitos colaterais sedativos. Usamos esta substância com grande sucesso. O anti-convulsivante carbamazepina é muito usado no tratamento da dor neuropática. No entanto, induz algumas enzimas do sistema CYP450 que interferem significativamente com a TAR. Assim a sua utilização na medicina do VIH é muito limitada. A pregabalina, um anti-convulsivante semelhante à gabapentina, foi aprovada recentemente para o tratamento da dor neuropática. Efectivamente alivia as dores em doentes com neuropatia periférica diabética dolorosa. Tal como a gabapentina, não interfere com a TAR e é bem tolerada. Estamos a tratar com sucesso um número cada vez maior de doentes com PSSD e neuropatia neurotóxica, com esta nova substância.
Opióides potentes podem ser usados para manutenção de dor severa e moderada Potent se um escalamento de baixas doses de um anti-depressivo ou anti-convulsões não for possível e se se desejar um efeito analgésico imediato (Sindrup 1999). Mesmo em casos de substituição ou não de abuso de drogas, os opióides devem ser usados (Breitbart 1997). Por vezes, a dose de metadona pode ser apenas moderadamente aumentada para um efeito analgésico suficiente. Miopatia As miopatias ocorrem em 1-2 % de todos os doentes com VIH. Podem aparecer em qualquer estadio da doença. A tabela 7 dá uma sinopse dos mais importantes tipos de miopatia na infecção pelo VIH. A polimiosite, mediada pelas células T citotóxicas é a miopatia mais frequentemente associada ao VIH. A miopatia induzida pelo AZT ocorre muito pouco frequentemente com as dosagens de AZT usadas actualmente. Algumas substâncias usadas com frequência no VIH (DDI, co-trimoxazole, pentamidina, sulfadiazina, hipolipemiantes) podem raramente causar uma rabdomiólise aguda com tetraparésia e elevação muito marcada dos níveis séricos de CPK. Os IP’s aumentam a concentração das estatinas e também o risco de miopatias e rabdomiólise induzidas pelas estatinas (Hare 2002). Uma elevação da actividade do CK observa-se com frequência em doentes a fazer TDF especialmente nos que estão co-infectados com HBV- ou HCV. Isto é devido ao tipo 2 da macro-enzima creatinakinase (Macro CK) e não significa doença muscular ou isquémica. A acumulação desta iso-enzima hepática parece ser resultado uma insuficiente capacidade de clearance da Macro CK2 mediada pelo TDF (Schmid 2005). Aspectos clínicos A miopatia da infecção pelo VIH apresenta-se em geral como uma mialgia proximal induzida pelo esforço seguida de uma lenta, progressiva e simétrica hipotonia e atrofia dos músculos proximais. Os músculos das pernas são frequentemente afectados mas os músculos distais, os músculos do tronco, pescoço, face e garganta também podem ser afectados. Diagnóstico Mialgias, fadiga e elevação do CPK são encontrados com frequência na infecção pelo VIH. MAS estes sintomas e sinais inespecíficos não garantem o diagnóstico de miopatia. O diagnóstico de provável miopatia requer a hipotonia, atrofia muscular ou alterações miopáticas demonstradas por electromiografia. A biópsia muscular conforma o diagnóstico e pode dar alguns dados adicionais na classificação e patogénese da doença muscular.
Tratamento A mialgia moderada responde ao tratamento com anti-inflamatórios não esteróides. A prednisolona (100 mg/dia durante 3-4 semanas) ou imunoglobulina intravenosa (0,4 g/kg durante 5 dias) são eficazes no tratamento da polimiosite (Espinoza 1991, Viard 1992). O tratamento da miopatia ao AZT é a paragem do fármaco. A mialgia cura dentro de 1 a 2 semanas. Se os sintomas persistem além de 4 a 6 semanas pode ser eficaz usar-se a prednisolona com acima foi descrito.
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