|
| Principal | FlyingPublisher | HIVMedicine | Amedeo | AIDSPortugal |
Tradução: Catarina Pinheiro Daniela Lobão Joana C. Silva Helena Barroso Inês Bártolo Patrícia Carvalho Paula Matoso Sheila Rocha Victor Bezerra Aviso Legal |
Hipertensão pulmonar associada ao HIV Georg Friese, Mirko Steinmüller e Ardeschir Ghofrani
A hipertensão pulmonar é uma doença grave que causa grandes limitações e que normalmente afecta indivíduos jovens. A relação entre a infecção por VIH e a hipertensão pulmonar está bem documentada (Mette 1992, Simonneau 2004). A sua etiologia permanece por esclarecer. O prognóstico da infecção por VIH melhorou desde o aparecimento da HAART, por outro lado a hipertensão pulmonar grave tem-se tornado um factor limitante da vida dos indivíduos infectados (Nunes 2002). Etiologia, patogénese, classificação A hipertensão pulmonar é causada por vasoconstrição, redução da elasticidade arterial e pela remodelação das paredes dos vasos sanguíneos, obstrução e rarefacção dos vasos. Todas as formas revelam o desenvolvimento de alterações funcionais (vasoconstrição reversível) e mudanças estruturais (remodelação vascular) ocorrendo, frequentemente, em simultâneo com trombose intravascular. O aumento de fluxo no ventrículo esquerdo induz uma hipertrofia e/ou dilatação ventricular direita. A hipertensão pulmonar crónica está dividida em cinco grupos de acordo com a classificação desenvolvida em 1998 no World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension em Evian (modificado em, 2003). A hipertensão pulmonar associada a à infecção por VIH pertence ao grupo número um (HPA). Hipertensão arterial pulmonar (HAP) 1.1 Hipertensão pulmonar primária Alteração esporádica Alteração familiar 1.2 Associada a a) Doença do colagénio vascular b) Shunt sistémico-pulmonar congénito c) Hipertensão porto-pulmonar d) Hipertensão pulmonar associada a infecção VIH e) Drogas f) HPA persistente do recém-nascido A hipertensão pulmonar encontra-se classificada em três estadios clínicos: Hipertensão pulmonar latente que se caracteriza por pressões arteriais pulmonares (PAP) abaixo de 21 mmHg com um aumento, induzido por exercício físico, acima de 30 mmHg. Estes doentes sofrem de dispneia depois do exercício. No estadio de hipertensão pulmonar manifesta, a PAP excede os 25 mmHg em repouso. Os doentes sofrem de dispneia mesmo durante um exercício físico leve. A hipertensão pulmonar grave caracteriza-se por redução do fluxo cardíaco em repouso, que não consegue ser aumentado depois do exercício devido ao aumento de afterload no ventrículo direito. Assim, os doentes tornam-se incapazes de realizar qualquer actividade física sem cansaço. Diagnóstico Cateterismo cardíaco direito Para o diagnóstico da hipertensão pulmonar crónica o cateterismo cardíaco direito é ainda considerado a regra de oiro. Deste modo, conseguem avaliar-se os parâmetros essenciais da hemodinâmica pulmonar. O principal parâmetro é a resistência pulmonar, a qual pode não estar normal sem afectar a pressão arterial pulmonar. Deve ser efectuado um teste para verificar a reversibilidade da vasoconstrição no estadio de hipertensão pulmonar manifestada, de modo a identificar os doentes que respondem à terapêutica vasodilatadora. Esta identificação é efectuada através da insuflação de oxigénio ou de vasodilatadores durante o cateterismo cardíaco direito. Por exemplo, durante a inalação de óxido nítrico estes pacientes mostram uma diminuição da pressão arterial pulmonar de 30% e uma normalização simultânea do rendimento cardíaco. ECG As alterações ecográficas induzidas pela hipertensão pulmonar encontram-se presentes depois do espessamento da musculatura cardíaca direita. Os sinais característicos são: · Desvio do eixo direito (média eixo-QRS > + 110°) · Razão-RS em V6 < 1 · Onda S em I e onda Q em III · Onda S em I, II e III · aumento da amplitude da onda-P (não obrigatório).
Radiografia de tórax A hipertensão pulmonar consegue ser observada por determinadas características nas radiografias do tórax: · dilatação da artéria pulmonar descendente (diâmetro superior a 20 mm) · dilatação da artéria pulmonar central em contraste com o estreitamento das artérias segmentares · supressão de vasos sanguíneos pulmonares periféricos · aumento do diâmetro transversal do coração e diminuição da área de contacto retrosternal do ventrículo direito. Ecocardiografia A ecocardiografia permite detectar a dilatação do ventrículo direito e avaliar a pressão arterial pulmonar sistólica. Os sinais característicos são: · hipertrofia miocardial do ventrículo direito · movimentos anormais do septo · intervalos sistólicos anormais · parâmetros de movimento anormal da válvula pulmonar · perfil alterado do fluxo de expulsão do ventrículo direito (ecocardiografia transtoráxica Doppler). Cintigrafia de ventilação-perfusão, angiografia pulmonar e TAC Estas técnicas radiológicas são usadas para identificar e excluir a hipertensão tromboembólica pulmonar (CTEPH) e para orientar as opções de tratamento. O diagnóstico diferencial de CTEPH é muito importante, principalmente nos pacientes VIH utilizadores de drogas intravenosas, que normalmente padecem de tromboembolismos recorrentes (Figura 1).
Terapêutica Tratamento geral Têm sido estabelecidos vários modos de efectuar a terapêutica para a hipertensão pulmonar, baseados em dados empíricos. Estes são: 1. Diuréticos Nos últimos estadios da hipertensão pulmonar, a retenção de líquidos pode causar um grande aumento do preload ventricular direito seguido de uma hepatomegalia congestiva, edema e formação de ascite. A retenção de líquidos não é apenas causada por falência crónica direita do coração mas também pela estimulação do sistema renina-angiotensina seguida de elevados níveis de aldosterona. Por esta razão, a administração de uma combinação de diuréticos (ex. 20-80 mg por dia de furosemida) e antagonistas de aldosterona ex. 50-200 mg por dia de aldactona) tem sido efectuada com sucesso. As contra-indicações habituais, assim como o risco de desidratação seguido de uma diminuição crítica do preload ventricular direito, têm que ser consideradas. Para o normal funcionamento do ventrículo direito é necessário um preload de 6-10 mmHg. 2. Medicamentos digitálicos O uso de medicamentos digitálicos ainda é muito discutido. De acordo com um ensaio clínico duplamente cego em que se usou um grupo de controlo placebo, apenas os pacientes que padeciam, simultaneamente de cor pulmonale e de diminuição da função ventricular esquerda beneficiaram da medicação digitálica. De qualquer modo, este tipo de medicação é sempre justificável em caso de taquicardias atriais. Pensa-se que, estes fármacos têm um elevado potencial arritmogénico em combinação com hipoxémia, o que pode originar graves complicações.
FIGURA 1. Algoritmo diagnóstico e terapêutico: sugestão de procedimentos diagnósticos na suspeita de hipertensão pulmonar (adaptado de Arbeitsgemeinschaft Pulmonale Hypertonie). LUFU: teste de função pulmonar; ABG: gasimetria arterial; DLCO: capacidade de difusão de CO.
3. Anticoagulação Depois de consideradas as contra-indicações, a administração de heparina ou de anticoagulantes orais como a phenprocoumon e a wafarina, tem sido a terapêutica escolhida para a hipertensão crónica pulmonar. A terapêutica de longa duração com anticoagulantes levanta os seguintes aspectos acerca da fisiopatologia da PAH: risco aumentado de trombose in-situ causada pela alteração do fluxo sanguíneo nos vasos pulmonares deformados e estreitos aumento do risco de trombose provocada por estase nos vasos periféricos, dilatação do ventrículo direito e redução do exercício físico Diminuição dos níveis de trombina circulante e degradação dos produtos de fibrinogénio, que se pensa agirem como factores de crescimento nos processos de remodelação vascular. A dose de anticoagulantes deve ser ajustada para manter o tempo de protrombina na razão internacional normalizada (RIN) de 2,5.
4. HAART
A HAART, considerada o tratamento geral para o VIH, está associada com a hipertensão pulmonar. De acordo com a classificação do CDC, a hipertensão pulmonar é uma complicação simptomática e deve ser classificada como pertencente à categoria B. O desenvolvimento desta doença é independente da carga viral e do número de células CD4, tornando-se obrigatória a administração de terapêutica anti-retroviral. Provou-se que há uma melhoria significativa do prognóstico da hipertensão pulmonar associada a VIH depois da administração de terapêutica anti-retroviral eficiente (Zuber 2004). Adicionalmente, o estado imunitário deste grupo de alto risco deve ser estabilizado de modo a prevenir alguma infecção sistémica e, acima de tudo, uma pneumonia. Tratamento específico O objectivo da terapêutica específica é a diminuição da pressão arterial pulmonar, reduzindo assim o afterload do ventrículo direito. As substâncias actualmente utilizadas no tratamento da hipertensão pulmonar, ou testadas em ensaios clínicos, são: 1. Bloqueadores dos canais de cálcio 2. prostanóides (intravenosos, inalados, orais, subcutâneos) 3. antagonistas dos receptores de endotelina (selectivos, não-selectivos) 4. inibidores da fosfodiesterase-5. Alguns vasodilatadores (especialmente prostanóides e inibidores da fosfodiesterase-5), em adição ao efeito imediato de relaxamento muscular, parecem manter um efeito antiproliferativo. 1. Bloqueadores dos canais de cálcio Actualmente, a nifedipina e o diltiazem são os bloqueadores dos canais de cálcio mais frequentemente utilizados. Cerca de 5-10 % dos pacientes com hipertensão pulmonar primária são chamados de susceptíveis (responders). A resposta aos bloqueadores de canais de cálcio deve ser avaliada durante o cateterismo cardíaco direito. Os efeitos na circulação sistémica são a maior desvantagem da terapêutica oral com bloqueadores dos canais de cálcio. O vasorelaxamento periférico causa hipotensão e o efeito negativo inotrópico dos bloqueadores dos canais de cálcio leva a uma redução do rendimento cardíaco. Para mais, a vasodilatação não selectiva da circulação pulmonar pode ter efeitos adversos nas trocas gasosas pela desregulação da taxa de ventilação-perfusão. Para uma terapêutica de longa duração devem usar-se mais do que 250 mg de nifedipina ou 720 mg de diltiazem. A dose deve ser ajustada muito lentamente, aumentado gradualmente durante semanas até se obter a dose terapêutica adequada. 2. Prostaciclina intravenosa A redução da síntese de prostaciclina endotelial no tecido pulmonar tem sido descrita em doentes com hipertensão pulmonar (Christman 1992, Tuder 1999). Então, a substituição por prostaciclina exógena sintética tem sido a opção terapêutica óbvia. Devido à sua curta semi-vida, o iloprost é continuamente difundido intravenosamente usando uma sonda portátil através de um cateter ou da implantação de um vaso. A dose intravenosa de iloprost deve ser aumentada lentamente até que a dosagem se situe entre 0.5 e 2.0 ng por kg de peso corporal por minuto. A terapêutica de doentes não internados com prostaciclina é, hoje em dia, um método estabelecido para uma terapêutica de longa duração para os casos mais graves de hipertensão pulmonar (Barst 1996, Sitbon 2002). A terapêutica de longa duração com prostaciclina intravenosa induz um benefício hemodinâmico sustentável no tratamento de hipertensão pulmonar primária (ex. hipertensão pulmonar associada a infecções por VIH). As desvantagens da prostaciclina intravenosa são: · Efeitos secundários dos vasodilatadores não-selectivos, ex. hipotensão arterial, ortostasia, hiperemia da pele, diarreia, dores de cabeça e nos maxilares · Risco de descompensação cardíaca aguda durante as falhas de aplicação · Possíveis infecções devido ao uso de cateter · Taquifilaxia A taquifilaxia observa-se em condições de aplicação de prostaciclina intravenosa muito longas requer um aumento da dose. Conclusão: as experiências com prostaciclina na hipertensão pulmonar associada a infecções por VIH são baseadas em ensaios pequenos e pouco controlados. Mas, estes estudos sugerem uma melhoria no prognóstico dos pacientes afectados por esta doença (Aguilar 2000, Cea-Calvo 2003). Prostanóides inalados Muitas das desvantagens da administração de terapêutica intravenosa conseguem ser ultrapassadas através da utilização de protanóides nebulizáveis (ex. os prostanóides recentemente aprovados Ventavis®). A deposição alveolar de prostanóides estimula um efeito selectivo intrapulmonar. Num ensaio multicêntrico, aleatório, recente, controlado com uma população placebo, provou-se a eficiência e segurança de inalações repetidas de iloprost numa população de indivíduos VIH-negativos (Olschewski 2002). Nos pacientes medicamentados com iloprost verificou-se uma melhoria significativa na capacidade de exercício medida pelo teste de caminhada de 6 minutos, assim como na classificação NYHA. O efeito deste tratamento em hipertensão pulmonar associada a infecção VIH foi demonstrado num ensaio clínico posterior realizado no nosso centro (Ghofrani 2004). As desvantagens deste modo de terapêutica são a sofisticação da tecnologia de aerossóis, a curta duração do efeito depois de uma única aplicação (60-90 min), necessitando de inalações frequentes (6-9 por dia) e o tratamento livre de intervalo durante a noite. Por dia são administrados 25 a 75 µg iloprost em 6-9 inalações. 3.Antagonoistas dos receptores de endotelina Os antagonistas dos receptores de endotelina selectivos e não-selectivos revelaram a sua eficiência em vários ensaios clínicos. Foi demonstrada uma melhoria da capacidade de exercício físico, assim como um aumento no tempo de sobrevivência livre de complicações dos doentes PPH, num ensaio de fase III, para o, oralmente administrado, antagonista de endotelina, bosentan (Rubin 2002). As doses administradas variam entre 62.5 e 125 mg, duas vezes por dia. Um título elevado de enzimas do fígado é o efeito secundário mais relevante desta terapêutica. Assim, é necessário um controlo apertado das enzimas do fígado. O uso de bosentan em pacientes coinfectados com VHC/VIH tem que ser considerado com muita precaução. Na Europa, com base nestes dados, bosentan foi aprovado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar. Devido ao potencial aumento das enzimas do fígado, é necessário um controlo frequente destas enzimas. Este fármaco apenas pode ser prescrito pelos clínicos registados pela companhia Actelion e que foram admitidos na sua lista de prescrição. O relatório de um estudo pouco controlado regista as primeiras experiências no tratamento de hipertensão pulmonar associada a infecção por VIH com bosentan (Sitbon 2004). 4. Inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE5) O sildenafil (Revatio™), foi o primeiro inibidor selectivo da fosfodiesterase-5 aprovado pela FDA no ano passado e neste ano pela EMEA na Europe. O Revatio™ foi também aprovado para a HP associada ao HIV se bem que a combinação com IP’s não seja recomendada pelas possíveis interacções metabólicas devido ao mesmo mecanismo metabólico(citocromo P450 cyp 3A). Considerando a associação de grupos de HAP (Venice 2003), um regime semelhante ao usado para a HO idiopática pode ser aplicado dependendo da gravidade da situação clínica (Figure 2). Uma dose diária de 25-150 mg de é administrada duas ou três vezes por dia.
FIGURA 2. Algoritmo da terapêutica da HAP Segundo a gravidade e da vasoreactividade (adaptado do World symposium on pulmonary hypertension, Venice 2003). Class I-IV: NYHA classificação; Ppa: Pressão arterial pulmonar; PVR: resistência vascular pulmonar; CCB: Bloqueadores do canal de Ca; PDE 5: Fosfodiesterase 5. Conclusão para os clínicos Nos doentes infectados por VIH que sofrem de dispneia induzida por exercício físico deve ser pesquisada a hipertensão pulmonar, depois de excluídas outras doenças pulmonares ou cardíacas (ex. desordens de ventilação obstrutivas ou restritivas, pneumonia, doença coronária do coração). A incidência de hipertensão pulmonar é mais elevada num factor de 1.000 em doentes infectados por VIH comparando com a população em geral. O número de casos estimados não registados não está incluído. O diagnóstico de hipertensão pulmonar pode ser fundamentado por técnicas de diagnóstico não invasivas (ex. ecocardiografia). Devido ao facto de as novas opções terapêuticas terem sido recentemente disponibilizadas, um diagnóstico correcto é fundamental. O diagnóstico e tratamento dos doentes afectados por qualquer tipo de hipertensão pulmonar deve ser realizado em centros especializados experientes no tratamento de hipertensão pulmonar e infecção por VIH.
Bibliografia e endereços na net 1. Aguilar R, Farber H. Epoprostenol (prostacyclin) therapy in HIV-associated pulmonary hypertension. Am.J.Respir.Crit Care Med. 2000; 162: 1846-50. http://amedeo.com/lit.php?id=11069824 2. Barst R, Rubin L, Long W, McGoon M, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 296-302. http://amedeo.com/lit.php?id=8532025 3. Bower M, Fox P, Fife K, et al. Highly active anti-retroviral therapy (HAART) prolongs time to treatment failure in Kaposi's sarcoma. AIDS 1999; 13:2105-11. http://amedeo.com/lit.php?id=10546864 4. Carlsen J, Kjeldsen K, Gerstoft J. Sildenafil as a successful treatment of otherwise fatal HIV-related pulmonary hypertension. AIDS 2002; 16:1568-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12131202 5. Cea-Calvo L, Escribano S, Tello de M, et al. [Treatment of HIV-associated pulmonary hypertension with treprostinil]. Rev.Esp.Cardiol. 2003; 56: 421-5. http://amedeo.com/lit.php?id=12689580 6. Christman B, McPherson C, Newman J, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N.Engl.J.Med. 1992; 327: 70-5. http://amedeo.com/lit.php?id=1603138 7. Cooper, D. Immunological effects of antiretroviral therapy. Antivir.Ther. 3 1998; Suppl 4: 19-23. http://amedeo.com/lit.php?id=10723505 8. Ghofrani H, Wiedemann R, Rose F, et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. Ann.Intern.Med. 2002; 136: 515-22. http://amedeo.com/lit.php?id=11926786 9. Ghofrani H, Friese G, Discher T, et al. Inhaled iloprost is a potent acute pulmonary vasodilator in HIV-related severe pulmonary hypertension. Eur.Respir.J. 2004; 23: 321-6. http://amedeo.com/lit.php?id=14979511 10. McNaghten A,. Hanson D, Jones J, et al. Effects of antiretroviral therapy and opportunistic illness primary chemoprophylaxis on survival after AIDS diagnosis. Adult/Adolescent Spectrum of Disease Group. AIDS 1999; 13: 1687-95. http://amedeo.com/lit.php?id=10509570 11. Mette, S, Palevsky H, Pietra G, et al. Primary pulmonary hypertension in association with human immunodeficiency virus infection. A possible viral etiology for some forms of hypertensive pulmonary arteriopathy. Am.Rev.Respir.Dis. 1992; 145: 1196-1200. http://amedeo.com/lit.php?id=1586065 12. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, et al. Declining mortality from HIV-associated pulmonary arterial hypertension with combined use of highly active antiretroviral therapy and long-term epoprostenol infusion. Am.J.Respir.Crit Care Med. 2002; 165: A 412. 13. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N.Engl.J.Med. 2002; 347: 322-9. http://amedeo.com/lit.php?id=12151469 14. Opravil M, Pechere M, Speich R, et al. HIV-associated primary pulmonary hypertension. A case control study. Swiss HIV Cohort Study. Am.J.Respir.Crit Care Med. 1997; 155: 990-5. http://amedeo.com/lit.php?id=9117037 15. Rubin L, Badesch D, Barst R, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N.Engl.J.Med. 2002; 346: 896-903. http://amedeo.com/lit.php?id=11907289 16. Schumacher Y, Zdebik A, Huonker M, et al. Sildenafil in HIV-related pulmonary hypertension. AIDS 2001; 15: 1747-8. http://amedeo.com/lit.php?id=11546958 17. Simonneau, G, Galie N, L. Rubin J, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J.Am.Coll.Cardiol. 2004; 43: 5S-12S. http://amedeo.com/lit.php?id=15194173 18. Sitbon O, Gressin V, Speich R, et al. Bosentan for the treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary arterial hypertension. Am.J.Respir.Crit.Care Med. 2004; 170: 1212-7. http://amedeo.com/lit.php?id=15317666 19. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, et al. Intravenous infusion of epoprostenol in severe primary pulmonary hypertension (PPH): long-term survival and prognostic factors. Am.J.Respir.Crit Care Med. 2002; 165: A 517. 20. Tuder R, Cool M, Geraci M, et al. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am.J.Respir.Crit Care Med. 1999; 159: 1925-32. http://amedeo.com/lit.php?id=10351941 21. Zuber J, Calmy A, Evison J, et al. Pulmonary arterial hypertension related to HIV infection: improved haemodynamics and survival associated with antiretroviral therapy. Clin. Infect. Dis. 2004, 38: 1178-85. http://amedeo.com/lit.php?id=15095226
|
||||||||||||||||||||
|
|
||||
Produzido por Sidanet, Associação Lusófona e AidsPortugal.com Propriedade: Sidanet, Associação Lusófona |
