Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Infecção pelo vírus GB-C (GBV-C)

Matthias Stoll

Há cerca de um século, em 1917, que o neurologista Austríaco Julius Wagner von Jauregg obteve melhorias em pacientes com neurosífilis terminal sintomática, ao infectá-los com o parasita da malária. Este método pode parecer estranho aos médicos da era contemporânea do tratamento antimicrobiano. No entanto, naquela altura era de longe a opção mais eficaz e fez o seu descobridor ganhar o Prémio Nobel da Medicina em 1927. Assim, até uma infecção com patogénicos obrigatórios pode reduzir os danos em certas condições.

O GB vírus C é um flavivírus que está intimamente relacionado com o vírus da hepatite C. O nome do vírus GB originou das primeiras experiências sobre a transmissão de hepatite aguda de humanos para macacos. Um dos primeiros pacientes fonte de infecção tinha as iniciais “G.B.” e era um colega de 34 anos de idade do autor da experiência (Deinhardt 1967). Mais tarde, dois vírus hepatotrópicos, o GB vírus A (GBV-A) e o GB vírus B (GBV-B), foram isolados destes macacos. Dois grupos de investigação independentes, descobriram simultaneamente o GB vírus C (GBV-C) em humanos com hepatite em meados dos anos 90. Subsequentemente, o GB vírus C tem promovido a discussão sobre se o decorrer natural da infecção por HIV pode ser modulada de modo favorável por esta co-infecção em particular. Adicionalmente, como o GBV-C foi primeiro descoberto em humanos com hepatite, e devido à sua proximidade com os vírus GBV-A e GBV-B, o GBV-C também foi chamado de “vírus da hepatite G” por um grupo de investigadores. Este termo já não deve ser usado, uma vez que desde então se descobriu que o GBV-C não só não causa hepatite como não exacerba uma hepatite preexistente (Berenguer 1996, Tillmann 1998, Rambusch 1998, Stark 1999). De facto, o GBV-C não é um virus hepatotrópico IV poHIHijkgjhsdfgjhdgjhgjkf

, mas sim linfotrópico. Apesar de investigação intensiva, ainda não se conseguiu demonstrar que o GBV-C causa qualquer outra doença conhecida.

O vírus é encontrado frequentemente em humanos: aproximadamente 10 a 30% dos dadores de sangue têm anticorpos específicos contra o GBV-C e até 5% deles exibem replicação do GBV-C. Assumindo que o vírus é apatogénico, indivíduos afectados não são excluídos da doação de sangue e consequentemente, triagens serológicas do GBV-C não são feitas por rotina. Existem dois marcadores serológicos para a infecção por GBV-C: a virémia do GBV-C é determinada usando um método de PCR; e os anticorpos para a região do envelope E2 (anti-E2) são detectáveis por ELISA. Como são mutuamente exclusivos, ou a virémia ou a presença de anti-E2 é detectável em indivíduos infectados com o GBV-C. Na maior parte dos casos, a virémia do GBV-C é transitória e acaba com a seroconversão para anti-E2, resultando em imunidade a novas infecções. No entanto, esta não parece ser uma imunidade vitalícia (Tabela 1). A transmissão do GBV-C ocorre por via parenteral ou pelas mucosas, sendo semelhante às infecções por HIV, HBV e HCV.

O GBV-C é um vírus amigável?

O primeiro registo de diminuição da progressão da infecção e mortalidade do HIV em pacientes co-infectados com GBV-C foi feito num estudo Alemão monocêntrico, publicado em 1998. Inicialmente, os resultados não chamaram muito a atenção, apesar de serem confirmados por grupos de trabalho Australianos e Americanos (Toyoda 1998, Heringlake 1998). Em 2001, dois estudos maiores com um seguimento mais prolongado, mostraram um prognóstico favorável para indivíduos infectados por HIV com virémia de GBV-C (Tillmann 2001, Xiang 2001). Estes resultados tiveram uma ressonância considerável na imprensa internacional – e artigos em alguns jornais anunciavam “um vírus milagroso, que para a SIDA”. Como consequência, alguns pacientes pediram fontes de vírus GBV-C aos seus médicos e queriam infectar-se a eles próprios. Em resultado, a história do GBV-C foi involuntariamente desacreditada por alguns artigos simplificados e pouco científicos na literatura secundária. Concomitantemente, uma discussão controversa sobre os dados começou na comunidade científica. No entanto, nos últimos anos, vários estudos focaram-se na influência do GBV-C em marcadores e na progressão clínica da infecção por HIV.

A heterogeneidade das coortes co-infectadas por HIV/GBV-C é um grande problema de metodologia quando se tenta comparar os resultados de estudos diferentes publicados recentemente. Alguns estudos não seguiram a virémia do GBV-C longitudinalmente. A situação serológica do GBV-C, no entanto, pode-se alterar com o tempo, e a distinção entre os três estadíos serológicos possíveis do GBV-C, é crucial para a interpretação dos estudos (ver Tabela 1). No geral, concorda-se que não há diferença entre o decorrer clínico dos indivíduos infectados com HIV sem contacto com o GBV-C (GBV-C negativos) e aqueles em que a infecção por GBV-C já passou (anti-E2 positivos). Mas a virémia do GBV-C (GBV-C RNA positivo) é prolongada na infecção por HIV e pacientes com GBV-C RNA positivo persistentemente são diferentes dos subgrupos não virémicos na maioria dos estudos: em quatro estudos da era pré-HAART, pacientes GBV-C RNA positivos revelaram uma progressão menos rápida da doença clínica, taxas de morte inferiores, uma menor redução das células T CD4, um aumento reduzido da virémia plasmática do HIV, e uma melhoria da qualidade de vida – em comparação com indivíduos infectados com HIV sem virémia de GBV-C (Toyoda 1998, Heringlake 1998, Yeo 2000, Xiang 2001). Estas observações foram confirmadas em vários estudos da era da HAART (Tillmann 2001, Nunnari 2003, Williams 2004, Tillmann 2004). Os efeitos eram mais pronunciados nos estudos com um maior período de seguimento.

No entanto, outros estudos – alguns com um tempo considerável de seguimento – não conseguiram encontrar um efeito da virémia do GBV-C na infecção por HIV (Sabin 1998, Birk 2002, Bjorkman 2004, Kaye 2005, Williams 2005). Um destes estudos resumiu os pacientes virémicos e anti-E2 positivos como o grupo GBV-C positivo (Sabin 1998), mas apenas o subgrupo de pacientes GBV-C RNA positivo co-infectados com HIV diferia no resultado clínico dos outros estudos.

Dois estudos (Kaye 2005, Williams 2005) foram realizados em mulheres, de modo a excluir uma possível modulação específica ao género do GBV-C no HIV. Em contraste com essa hipótese está o estudo a investigar a infecção por GBV-C em mulheres grávidas infectadas com HIV (Handelsman 2006). Os autores encontraram uma carga viral inferior em mulheres virémicas para o GBV-C e menos transmissão vertical do HIV de mãe para filho na era HAART, mas não na era pré-HAART.

Outro resultado conflituoso veio de um estudo recentemente publicado (van der Bij 2005), que demonstrou uma evolução desfavorável da infecção por HIV, usando marcadores clínicos e substitutos, para pacientes que eram virémicos ao GBV-C no momento de inclusão no estudo.

No entanto, durante o seguimento, este estudo também encontrou uma mortalidade reduzida para os pacientes com GBV-C RNA persistente (ao longo de anos). Deste modo, esta investigação novamente concorda com os resultados de outros estudos, que demonstraram uma evolução mais favorável para pacientes co-infectados com HIV e GBV-C RNA positivos: em alguns destes estudos os seroconvertidos GBV-C, que se converteram durante o seguimento de um estado GBV-C RNA positivo para Anti-E2 positivo, tinham um prognóstico particularmente pior (Williams 2004, Bjorkman 2004).

Vários estudos têm descrito os efeitos anti-retrovirais e imunológicos pronunciados da terapia anti-retroviral em pacientes GBV-C RNA positivos, a serem tratados com HAART. No entanto, outros estudos não conseguiram encontrar essas diferenças. Mas nenhum estudo até à data, descreve uma influência negativa da virémia do GBV-C nos efeitos da HAART.

Assim, para resumir os vários estudos pode-se concluir, com uma certa cautela, que uma evolução clínica favorável da infecção do HIV em pacientes GBV-C RNA positivos pode ser limitada aos homens e aqueles pacientes com replicação do GBV-C activa. No entanto, tem de se ter em conta que, até agora, a maior parte dos estudos eram retrospectivos e efectuados apenas em alguns centros. Por isso, no momento actual, não pode ser completamente excluído que a associação entre a virémia do GBV-C e uma infecção HIV mais passiva é em parte influenciada por outro factores.

O dilema fundamental da galinha e do ovo continua por resolver: se a virémia do GBV-C é um epi-fenómeno ou a causa de vários resultados da infecção do HIV ainda não é claro.

Alguns autores preferem a explicação que a virémia do GBV-C é um epi-fenómeno de valores elevados de células T CD4+. O GBV-C replica-se predominantemente nos linfócitos T CD4 e por isso é de esperar que o nível de virémia do GBV-C diminuía com a contagem das células T (van the Bij 2005). Este hipótese, no entanto, não explica porque os pacientes infectados com HIV não podem induzir a resposta imune específica humoral dependente das células T CD4+ contra a proteína E2 do envelope do GBV-C com valores elevados de células T CD4+ e como estes mais tarde são capazes de o fazer com a imunidade comprometida. Os dados iniciais para o papel causal do GBV-C vieram de experiências in vitro com culturas de células co-infectadas com o GBV-C e o HIV (Xiang 2001). A replicação do HIV na cultura de células diminuiu quando as células tinham sido infectadas previamente com o GBV-C, mas a replicação do HIV manteve-se no mesmo nível quando as células eram infectadas com o GBV-C posteriormente.

Será que o conhecimento acerca do GBV-C tem alguma aplicação prática?

O jardim zoológico microbiano de agentes patogénicos responsáveis por doenças infecciosas rasteja com imensos monstros microscópicos horríveis capazes de causar doenças terríveis. Neste ambiente assustador, a descrição do pequeno Tamagochi viral chamado GBV-C, o qual não prejudica o seu hospedeiro e que é talvez capaz de o proteger e de reduzir os danos causados por outra infecção, seria uma fábula agradável. Mas para além dos contos acerca de uma infecção potencialmente saudável, pelo menos quatro questões permanecem em aberto:

1. Será que a própria replicação crónica do GBV-C causa a progressão reduzida da infecção pelo VIH, ou será que a replicação contínua do GBV-C é um epi-fenómeno secundário que é particularmente frequente quando a infecção por VIH apresenta um decurso clínico favorável por outras razões?

2. Caso o GBV-C desempenhe um papel causal, em que mecanismos pato-fisiológicos é que ele se baseia?

3. Se fôssemos capazes de definir as vias de modulação do VIH associadas ao GBV-C, como é que as poderíamos traduzir em novas abordagens terapêuticas?

E, por último, mas não menos importante enquanto esta questão permanecer por resolver:

4. Se a virémia persistente do GBV-C abranda a progressão de uma co-infecção com o VIH, como é que podemos manter uma replicação duradoura do GBV-C nestes pacientes?

Sabemos que a maior parte dos humanos desenvolve anticorpos anti-E2 pouco após uma infecção por GBV-C e que, nesta altura, a replicação do GBV-C termina irreversivelmente. Também verificámos que esta seroconversão relativamente a E2, no caso de uma co-infecção com VIH, está associada a uma progressão mais rápida da infecção por VIH (Williams 2004, Bjorkman 2004). Até agora, pouco se tem sabido acerca dos factores relevantes para a manutenção ou eliminação da replicação do GBV-C. Mas a replicação do GBV-C pode ser eliminada de modo duradouro mediante o uso da terapia com interferão, por exemplo, tratamento da hepatite C crónica. Embora a questão permaneça por resolver relativamente a se a eliminação da virémia do GBV-C induzida pelo tratamento com interferão terá o mesmo impacto no decurso da infecção por VIH do que os casos de eliminação espontânea observados, este problema tem um potencial impacto a nível do aconselhamento da co-infecção por VIH, HCV e GBV-C. Como tal, existe pelo menos a necessidade do rastreio do estado serológico relativamente ao GBV-C, do aconselhamento individual e do seguimento prospectivo durante a terapia de interferão em estudos controlados.

Mecanismos de patogénese propostos

O GBV-C pode induzir um conjunto de mecanismos imuno-moduladores ou antivíricos que poderão desempenhar um papel interactivo com a co-infecção por VIH: tem sido observado em células do sangue periférico infectadas com GBV-C o decréscimo da expressão dos receptores de quimiocinas (CCR5 e CXCR4) à superfície de células T CD4+ e CD8+. Um potencial mecanismo de patogénese para esta regulação negativa dos receptores de quimiocinas é a libertação de RANTES dos linfócitos T, induzida pela proteína E2, mediante a sua ligação ao receptor CD81 (Tillmann 2002, Nattermann 2003, Xiang 2004). Os receptores de quimiocinas são alvos do VIH. Como tal, um resultado do decréscimo da expressão dos receptores das quimiocinas é um decréscimo na replicação do VIH. Surpreendentemente, os anticorpos anti-E2 foram também capazes de inibir a replicação do VIH in vitro (Xiang 2006b), o que vai de encontro à observação de que a seroconversão relativamente a anti-E2 acelera a progressão clínica da infecção por VIH. Outro estudo mostrou que um péptido consistindo numa subunidade de 69 aminoácidos da NS5A (que é uma proteína viral do GBV-C) foi capaz de induzir RANTES in vitro e, como tal, regula negativamente a replicação do VIH (Xiang 2006a). Têm sido descritas perturbações complexas do perfil de citoquinas em indivíduos infectados por VIH in vivo, mas são menos prevalentes em indivíduos com co-infecção GBV-C/VIH (Nunnari 2003). Focando a imunidade inata, foram demonstrados níveis normalizados de CD69 (o ligando de Fas) em células NK e foram menos pronunciados em linfócitos de indivíduos infectados por VIH com virémia GBV-C, resultando numa regulação negativa da apoptose (Mönkemeyer 2006). Para além disso, foram já descritos outros mecanismos directos e indirectos do GBV-C ou dos seus componentes capazes de influenciar a replicação do VIH. As avaliações contraditórias de alguns efeitos do GBV-C sobre o VIH em diferentes cohortes poderão ser devidas a diferentes níveis de linfotropismo de diferentes genótipos do GBV-C ou a factores relacionados com o hospedeiro.

A história do GBV-C, tal como a do VIH, é ainda jovem. O futuro próximo trará maior compreensão acerca dos possíveis mecanismos de interacção entre VIH e GBV-C e dos papéis que desempenham os factores do hospedeiro específicos da cada indivíduo. Presentemente, o GBV-C dá-nos a oportunidade de obter conhecimento acerca das vias de regulação do VIH clinicamente relevantes. Isto poderá ajudar-nos no desenvolvimento de novos conceitos terapêuticos antes de, ou adicionalmente a, HAART. Presumivelmente, estes conceitos poderão ser promissores no que respeita ao seu impacto clínico e terapêutico, uma vez que, em diversos estudos, a replicação do GBV-C se manteve evidentemente benéfica mesmo na presença de HAART.

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