Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Co-infecção HIV e HCV

Jan-Christian Wasmuth e Jurgen Rockstroh

Epidemiologia e Transmissão

A co-infecção com VIH e HCV ocorre frequentemente, devido ao facto de ambos serem transmitidos pelas mesmas vias (parentérica, sexual, vertical). Nos EUA estima-se que existam 240000 pessoas (30% dos indivíduos infectados com VIH) com os dois vírus.

Alguns países Europeus têm taxas de co-infecção ainda mais elevadas. Em Espanha, pelo menos 50% dos 130.000 doentes infectados com VIH são também HCV-positivos como resultado da elevada incidência de toxicodependentes intravenosos. Mais de 90% dos indivíduos co-infectados são positivos para ARN de HCV, i.e. têm hepatite C crónica.

Os toxicodependentes intravenosos e os receptores de produtos sanguíneos estão particularmente susceptíveis à co-infecção, uma vez que o HCV é dez vezes mais infeccioso que o VIH em contacto sangue-para-sangue. Por exemplo, num teste de rotina de produtos sanguíneos de hemofílicos infectados com VIH tratados antes da descoberta do HCV no início dos anos 90, são detectados anticorpos contra o HCV e ARN de HCV no soro de mais de 90% dos doentes. A probabilidade de transmissão por picada de agulha após exposição a sangue contaminado com HCV é de 2-8%, comparada com apenas 0,3% após exposição a sangue contaminado com VIH.

Em contraste, a transmissão sexual do HCV ocorre significativamente menos frequentemente do que a do HBV ou VIH. Como resultado, o HCV é raro em homossexuais e a co-infecção é mais rara neste grupo. No entanto, foram reportados recentemente casos de hepatite C aguda em grupos de homossexuais VIH positivos, o que indica claramente que o HCV pode ser transmitido sexualmente. O risco de transmissão provavelmente depende do número de parceiros sexuais e do tipo de práticas sexuais que sejam susceptíveis de provocar injúrias. No total, cerca de 4-8% de todos os homossexuais infectados com VIH estão também infectados com HCV.

A transmissão perinatal da hepatite C é rara em indivíduos imunocompetentes ( <1%). A taxa de transmissão aumenta com a imunossupressão aumentada em mães VIH positivas, e estima-se que seja tão alta como 20%. Por outro lado, as mães VIH positivas tratadas efectivamente com HAART parecem não ter um risco aumentado de transmissão vertical do vírus da hepatite C (em conjunto com o capítulo da cesariana Pembreya 2005).

Evolução clínica e patogénese

Evolução da hepatite C em doentes co-infectados com VIH/HCV

A evolução clínica da hepatite C e da co-infecção com VIH é determinada pela imunossupressão associada ao VIH. A progressão da imunossupressão acelera o curso da hepatite C. Isto foi pela primeira vez demonstrado em dados do estudo American Multicenter Hemophilia Cohort Study (MHCS), no qual 10% dos hemofílicos adultos com co-infecção VIH/HCV desenvolviam falência hepática após um período de 10-20 anos, mesmo antes do aparecimento de infecções oportunistas definidoras de SIDA ou neoplasias (Eyster 1993). A progressão rápida da doença hepática foi encontrada particularmente em doentes com contagens de células T CD4+ abaixo das 100/ml. No grupo de doentes VIH negativos com HCV, não houve nenhum caso de falência hepática durante o mesmo período de observação. Neste grupo, o período de latência até à falência hepática ou desenvolvimento de carcinoma hepatocelular é estimado em 30-40 anos. Vários estudos, nalguns incluindo análises histológicas, confirmaram o curso acelerado da hepatite C com a infecção VIH concomitante.

As opções de tratamento melhoradas para a infecção VIH aumentaram as probabilidades do doente viver o suficiente para desenvolver falência hepática. O decréscimo de mortalidade associado à infecção VIH resultou num aumento relativo na mortalidade associada à hepatite. Nalguns centros, a falência hepática é actualmente a causa mais frequente de morte em doentes VIH positivos. Isto, juntamente com o curso acelerado da hepatite C na co-infecção VIH/HCV, levou muitos peritos a olhar para a hepatite C como uma infecção oportunista.

Evolução da infecção VIH em doentes co-infectados com VIH/HCV

Estudos, que determinaram a influência da hepatite C na infecção VIH, tiveram no início resultados contraditórios. O estudo Swiss Cohort Study identificou a hepatite C como um factor de risco independente para a progressão mais rápida da infecção VIH para SIDA e morte. Este fenómeno não pôde ser explicado por uso pouco frequente ou intolerabilidade à HAART, mas era devido a um aumento reduzido dos linfócitos CD4+ em doentes VIH com hepatite C concomitante. No entanto, o seguimento por um período longo não pode certificar esta diferença. Noutros estudos (ex. Johns Hopkins Cohort, EuroSIDA), a hepatite C não influenciava a probabilidade de progressão da infecção VIH, especialmente após correcção para o uso e resposta à HAART (Rockstroh 2005).. Em conjunto, o seguimento longo de vários coortes não conseguiu mostrar uma influência significativa da hepatite C no curso da infecção VIH.

Evolução da hepatite C com HAART

A evolução desfavorável da hepatite C na infecção VIH pode ser melhorado pelo tratamento da infecção VIH com HAART. Além disso, o desenvolvimento de falência hepática pode ser atrasado por melhoramento da função imune sob HAART. Isto é particularmente verdade para doentes que conseguem uma boa recuperação imunológica.

Por outro lado, a infecção pelo vírus da hepatite C pode agravar a potencial hepatotoxicidade de vários regimes de HAART. Mais de 10% dos doentes tiveram que descontinuar a HAART devido a hepatotoxicidade severa. Este risco está associado especialmente com os chamados "d-nucleósidos" (DDI, DDC, D4T). Estas substâncias devem ser evitadas em doentes co-infectados. A nevirapina e o tipranavir devem ser usados com precaução.

Em alguns doentes co-infectados, após iniciação da HAART é observado um aumento temporário nas transaminases. Isto corresponde provavelmente a uma actividade inflamatória aumentada da hepatite C como resultado do melhoramento do estado imunitário. No entanto, seguimento longo demonstrou que a HAART melhora o curso da hepatite C. As indicações para HAART, de acordo com as actuais directrizes, devem ser verificadas cuidadosamente em todos os doentes co-infectados.

Diagnóstico

Os testes de diagnóstico utilizados em doentes co-infectados não são diferentes dos utilizados em doentes mono-infectados com HCV. A detecção de anticorpos contra o HCV (anti-HCV) prova exposição ao HCV, mas não distingue entre uma hepatite C resolvida e uma hepatite C crónica. A hepatite C crónica é diagnosticada pela detecção da virémia do HCV (i.e. ARN de HCV). É de notar que os anticorpos de HCV podem ser perdidos durante o curso da infecção VIH como resultado da imunossupressão subjacente se bem que este fenómeno seja raro devido à melhoria dos testes utilizados. É por isso útil determinar os níveis de ARN de HCV, mesmo que o teste de anti-HCV seja negativo, se houver suspeita clínica ou imunodeficiência avançada. Do mesmo modo, a determinação dos níveis de ARN de HCV é indicada em casos de suspeita de infecção aguda (primária) por HCV, uma vez que os anticorpos contra o HCV normalmente só se tornam detectáveis um a cinco meses após a infecção.

Os doentes com co-infecção VIH/HCV têm níveis significativamente mais elevados de virémia de HCV do que os mono-infectados com HCV (cerca de 1 log). Em paralelo com uma virémia crescente, o risco de transmissão perinatal ou sexual aumenta. No entanto, o nível da virémia não é um valor prognóstico do curso da hepatite C. Do mesmo modo fazer regularmente testes do RNA-HCV não é necessário. Contudo, deve notar-se que em alguns doentes pode perder-se o RNA-HCV em paralelo com a progressão da imunodeficiência, mas experimentar uma exarcebação da hepatite C sintomática a seguir ao sindrome de reconstituição imune após HAART. Portanto parece prudente fazer análises frequentes após o início da HAART.

É possível fazer o prognóstico de uma resposta ao tratamento a partir do nível de virémia HCV: se a concentração de ARN de HCV for abaixo de 800.000 IU/ml, a probabilidade do tratamento ser bem sucedido é significativamente mais elevada do que em níveis acima dos 800.000 IU/ml (800.000 IU/ml corresponde a cerca de 2 milhões de cópias/ml, dependendo do tipo de teste usado).

Quando se considera tratamento para a hepatite C, a genotipagem é necessária antes da sua iniciação. Conhecem-se seis genótipos com numerosos subtipos, e verificou-se que têm diferente distribuição geográfica: os genótipos 1 e 3 são predominantes na Europa, enquanto os 4 e 5 são encontrados em África, e o 6 na Ásia. São o principal factor prognóstico da resposta ao tratamento. Os genótipos 2 e 3 em particular estão associados com melhores respostas ao tratamento com interferão. É possível a co-infecção com vários genótipos.

As transaminases, os parâmetros da colestase, e os marcadores da capacidade de síntese do fígado (CHE, albumina, proteína total, e factores de coagulação) devem ser determinados. Fornecem a mesma indicação e índices de interpretação que nos doentes sem infecção VIH.

A importância de fazer biópsias ao fígado antes de iniciar a terapêutica para HCV é controversa, e não há recomendações consistentes baseadas em resultados de estudos clínicos. Por um lado, pensa-se que a terapêutica para o HCV deve apenas ser administrada se houver uma confirmação histológica "absoluta" com indicação para tratamento, uma vez que pode estar associada com numerosos efeitos secundários, possivelmente interacções com a HAART e eficácia relativamente baixa. Por outro lado, deve ser assumido que a terapêutica para o HCV é quase sempre justificada em doentes co-infectados, uma vez que o curso da hepatite C é acelerado e estudos anteriores demonstraram que a progressão para  fibrose ou cirrose ocorre em aproximadamente metade dos doentes. Além disso as biópsias hepáticas necessitam de ser repetidas a cada 2-3 anos devido ao curso acelerado da doença, e nem todos os doentes estão preparados para o fazer. Se não for possível fazer uma biópsia as recomendações sugerem o tratamento das hepatites para os genótipos 2+3 ou 1 e baixa carga viral. Se for efectuada uma biópsia que mostre não haver uma fibrose significativa não será necessário um tratamento imediato mesmo tendo em conta os genótipos.

Há várias classificações histológicas em uso. Na Europa é usado com frequência o METAVIR. Ele distingue cinco estadios (0= sem fibrose, 1= fibrose portal sem septos, 2= poucos septos, 3= número significativo de septos sem fibrose, 4= cirrose). A actividade da hepatite é classificada de acordo com a actividade necro-inflamatória das lesões (A0= sem actividade, A2= actividade moderada, A3= actividade severa). O tratamento está recomendado para os graus F2-F4; pode ser adiado para os graus F0+F1.

Devem considerar-se com cuidado as contra-indicações antes de realizar a biópsia hepática. Isto é particularmente importante para os hemofílicos, que normalmente não podem ser biopsados (risco de hemorragias!).

Vários métodos não invasivos para avaliação do grau de fibrose hepática estão disponíveis e a ser usados com maior frequência. De especial interesse o sistema Fibroscan^® que mede directamente o grau de capacidade hepática correlacionada com o grau de fibrose com nova tecnologia (elastografia transitória). Os dsdos científicos e clínicos mostram-se bastante promissores. As recomendações para execução de biópsia hepática poderão ser alteradas no futuro próximo.

Pode ser necessária investigação apropriada (biópsia cutânea, análises à urina, biópsia do rim, detecção de crioglobulinas no soro), se houver suspeita clínica que exija detecção ou exclusão de manifestações extra-hepáticas (vasculite, glomerulonefrite, crioglobulinémia sistémica).

As recomendações para testagem de auto-anticorpos para se excluir uma doença auto-imune variam e os resultados dos testes são difíceis de interpretar: mais de 60% de todos os doentes com hepatite C têm auto-anticorpos ANA, RF, anticardiolipina, SMA, e anticorpos LKM1 como acompanhantes do fenómeno auto-imune sem qualquer relevância clínica. Se os títulos destes anticorpos aumentarem ou aparecerem pela primeira vez durante a terapêutica com interferão, o tratamento normalmente não necessita de ser descontinuado, e por isso a necessidade de testagem de rotina é questionável. De modo a excluir hepatite auto-imune deve-se, no entanto, determinar os anticorpos ANA, SMA, ANCA e LKM1 antes da terapêutica com interferão ser iniciada. Doentes com resultados positivos, sinal hepatite auto-imune activa, devem ser monitorizados frequentemente em relação à deterioração da função hepática durante a terapêutica com interferão. Se a função hepática piorar, o interferão deve ser descontinuado. A necessidade de terapêutica imunosupressora só pode ser decidida caso a caso.

Antes do tratamento com interferão, devem-se determinar os níveis de TSH para excluir doença da tiróide. Com uma função da tiróide normal, é suficiente monitorizar a TSH em intervalos de 12 semanas. Em casos de hipotiroidismo, é recomendada a substituição com levotiroxina, e tratamento tireostático também é recomendado para o hipertiroidismo antes de se iniciar a terapêutica com interferão. Após tratamento adequado, a terapêutica com interferão pode normalmente ser administrada sob monitorização apertada da TSH (cada 4 semanas). Aproximadamente 5% dos doentes desenvolvem disfunção da tiróide sob terapêutica com interferão. Isto normalmente manifesta-se nos três primeiros meses de tratamento. Se o hipotiroidismo for induzido, a terapêutica com interferão pode normalmente ser continuada em combinação com levotiroxina de substituição. A primeira manifestação de hipertiroidismo é causa suficiente para a maioria dos autores descontinuarem o tratamento, apesar de ser possível continuar a terapêutica com interferão em certos casos. Na maioria dos doentes, as disfunções da tiróide resolvem-se após descontinuação do interferão. No entanto, podem persistir, e esses caos têm de ser considerados individualmente.

Mais de 12% dos doentes com hepatite C têm auto-anticorpos da tiróide antes do tratamento com interferão (anticorpos contra a tiróide peroxidase = anti-TPO, anticorpos anti-tiroglobulina e anticorpos para o receptor da TSH). Nestes doentes, o risco de deterioração na função tiróide sob interferão é significativamente mais elevado do que em doentes sem estes anticorpos. Se possível, os anticorpos devem ser determinados em todos os doentes antes de iniciar o tratamento, pelo menos nos doentes com valores alterados dos níveis de TSH, de modo a ter uma valor de base para permitir a subsequente monitorização.

Terapêutica

O objectivo do tratamento da hepatite C é chegar a níveis permanentemente negativos de ARN de HCV. Isto é normalmente referido como uma resposta sustentada. Define-se ARN negativo de HCV seis meses após completar o tratamento.

ARN de HCV negativo no fim do período de tratamento é descrito como o fim da resposta ao tratamento. Se as transaminases estiverem normalizadas, isto é referido como uma resposta bioquímica. No entanto, a última não está correlacionada com o curso da hepatite C e por isso já não é utilizada hoje em dia. Falência na resposta ao tratamento é referida como uma não resposta.

No texto seguinte, as taxas de resposta referem-se sempre a respostas sustentadas. Isto porque apenas as respostas sustentadas forma claramente associadas com a resolução da fibrose hepática e manifestações extra-hepáticas, bem como prevenção de posterior transmissão.

Quando o ARN de HCV se torna detectável após ter sido negativo, é referido como uma recaída. A probabilidade de uma recaída é elevada nos primeiros meses após terminação do tratamento e decresce de seguida. Por isso, o sucesso da terapêutica é normalmente determinado e avaliado seis meses após o fim do tratamento. Em casos individuais, as recaídas podem ocorrer em períodos mais tardios, por vezes após anos. Por isso, é aconselhável monitorização regular mesmo após tratamento com sucesso (monitorização das transaminases; ARN de HCV se houver razão para suspeita de uma recaída).

A hepatire C é tratada com interferões e análogos dos nucleósidos. Interferões são glicoproteínas que protegem as células da infecção viral por inibição da tradução do ARN mensageiro e reduzindo a penetração viral e libertação. Além disso, a reacção imune é influenciada por modulação do perfil das citoquinas. A ribavirina, análogo da guanosina, é utilizada como um análogo dos nucleósidos. O transplante hepático é uma opção possível para os doentes com cirrose que não podem ser tratados com interferão.

O tratamento da hepatite C em doentes infectados com VIH difere em dois pontos principais do tratamento de doentes mono-infectados com hepatite C: as taxas de resposta são inferiores devido à imunodeficiência subjacente, e a descontinuação do tratamento é mais frequente como resultado de efeitos secundários.

A monoterapia com interferão e o tratamento padrão combinado com interferão-α e ribavirina já não são relevantes. As taxas de resposta variavam de 13 a 40% e a descontinuação do tratamento em aproximadamente 30% dos casos devido a efeitos secundários, não eram satisfatórias. Os interferões peguilados substituíram os interferões padrão. Estes estão ligados a polietileno glicol (PEG), em contraste com os interferões convencionais (i.e. interferão-α 2a ou interferão-α 2b). O escudo de peguilação protege a proteína interferão-α da degradação enzimática, e por isso prolonga a sua semi-vida. Como resultado, a absorção do interferão é lenta (produzindo menos picos de concentração, que estão associados com os efeitos secundários) e os níveis no plasma são consistentemente mais elevados (com menos níveis baixos, durante os quais a eficácia pode ser reduzida). Os interferões peguilados podem ser administrados por isso apenas uma vez por semana em vez das anteriores três.

A combinação do interferão peguilado com ribavirina é vista como a terapêutica padrão em doentes co-infectados. Foram observados resultados iniciais encorajantes no estudo APRICOT (AIDS Pegasys^® Ribavirin International Coinfection Trial), que é o maior estudo publicado até à data em doentes co-infectados com VIH/HCV (Torriani 2004). Foi conseguida uma resposta sustentada em 40% após um período de tratamento de 48 semanas. Apenas 12% dos participantes tiveram de descontinuar a terapêutica devido a efeitos adversos. O genótipo 1 em particular, que está associado a um prognóstico pior, mostrou melhores respostas a este tratamento (29%) comparado com a terapêutica convencional com interferão/ribavirina. Os genótipos mais favoráveis 2 e 3 conseguiram taxas de resposta de 62%. Todas as taxas de resposta de acordo com o genótipo foram significativamente melhores do que nos outros dois braços do estudo: interferão-2α padrão mais ribavirina  (total: 12%, genótipo 1: 7%, genótipos 2+3: 20%) ou interferão peguilado com placebo (total: 20%, genótipo 1: 14%, genótipos 2+3: 36%). Todos os doentes foram tratados durante um período de 48 semanas independentemente do genótipo. De especial interesse foi a constatação que a taxa de recaídas na semana 72 era de apenas 2% para os genótipos 2+3, enquanto a taxa de recaídas era superior a 50% com o anterior período de tratamento de 24 semanas. Por isso, os genótipos 2+3 devem também ser tratados durante 48 semanas.

A superioridade da combinação interferão-PEG/ribavirina foi confirmada em estudos subsequentes com melhores taxas de respostas (p.ex. PRESCO). Presentemente vários ensaios tentam responder à questão se são possíveis tratamentos mais curtos em doentes co-infectados com HIV se houver resposta ao tratamento às 4 semanas.

Informação detalhada sobre o interferão, interferão- PEG e ribavirina pode ser encontrada no capítulo Perfil dos fármacos.

A preocupação que o tratamento com interferão pudesse ter um efeito negativo sobre a infecção VIH não foi confirmada em nenhum estudo. De facto, há uma supressão da virémia detectável do VIH na maioria dos doentes como resultado do efeito antiviral do interferão. As contagens absolutas de células T CD4+ baixam ligeiramente devido a leucopénia temporária, mas os valores percentuais normalmente aumentam. Nenhum estudo sobre tratamento até à data conseguiu mostrar deterioração significativa da infecção VIH (Soriano 2002).

As opções de tratamento continuam inadequadas para doentes com uma não-resposta ou recaída. Em doentes anteriormente tratados com interferão em monoterapia, pode-se fazer uma tentativa de usar uma combinação de interferão-PEG e ribavirina. Actualmente não há recomendações padrão para o tratamento de doentes após falência da terapêutica com interferão-PEG. Nalguns doentes uma combinação tripla de Interferão-PEG, ribavirina e amantidina (2 x 100 mg/dia) foi usada com sucesso se bem que não haja dados disponíveis. Os inibidores específicos das proteases e polimerases HCV do mesmo modo que outras novas substâncias poderão trazer novas opções nos próximos anos.

A abordagem da hepatite C aguda também continua pouco clara. Em doentes mono-infectados com HCV, o tratamento precoce com interferão-α 2b nos primeiros seis meses mostrou taxas de resposta excelentes (98%!) (Jaeckel 2001), se bem que análises subsequentes mostraram taxas de erspostas mais baixas (cerca de 80%). Análises retrospectivas em doentes infectados com VIH revelaram taxas de resposta superiores a 80% (Vogel 2005). Estes dados suportam um tratamento precoce mesmo na presença da co-infecção VIH. Até ao presente devem tratar-se doentes com hepatite C aguda sintomática imediatamente e os doentes com hepatite sintomática devem ser seguidos durante 12 semanas no sentido de uma possível cura expontânea. Se não houver cura recomenda-se tratamento com interferão-Peg mais ribavirina para os genótipos 1+4. Contudo, a estratégia óptima continua pouco clara. Se possível os doentes devem ser tratados em estudos prospectivos.

Dicas práticas para a manutenção do tratamento

As seguintes recomendações terapêuticas foram compiladas para a co-infecção VIH:

Indicações e contra-indicações

Uma vez que a co-infecção VIH acelera o curso da hepatite C e aumenta o risco de hepatotoxicidade após iniciação da HAART, a indicação para tratamento deve ser determinada para cada doente com uma co-infecção VIH/HCV. O algoritmo na Figura 1 pode ser utilizado como guia.

Em particular, o tratamento deve ser discutido para casos com fibrose de grau F2-F4 com biópsia confirmada. Manifestações extra-hepáticas da hepatite C são também uma indicação para tratamento (vasculite, glomerulonefrite, crioglobulinémia sistémica).

Os seguintes factores estão associados com uma resposta mais favorável ao tratamento:

·         ARN HCV < 800.000 IU/ml (+ genótipo 1)

·         genótipos HCV 2+3

·         Idade <50 anos

·         Histologicamente, baixo grau de fibrose

·         γ-GT normal

·         Infecção VIH estabilizada

·         Sexo feminino (actualmente a ser discutido; possivelmente ajuste de dose insuficiente para um homem com muito peso)

Além disso, as contra-indicações devem ser avaliadas. As mais importantes são:

·         Cirrose hepática descompensada ou história de descompensação (mas não cirrose compensada, i.e. cirrose A na CRIANÇA!)

·         Leucopénia (<1500/µl)

·         Trombocitopénia (< 50000/µl)

·         Anemia (< 10 g/dl)

·         Disfunção severa da tiróide, embora não tratada 

·         Contagem de células T CD4+ <200/µl (contra-indicação relativa, ver abaixo)

·         Doença psiquiátrica severa

·         Doença cardíaca sintomática

·         Infecções oportunistas activas

·         Ingestão de drogas ou álcool

·         Tratamento para o HIV com ddI (AZT e d4T deevm ser evitados também)

A substituição com metadona ou polamidona não é uma contra-indicação se for feita uma boa monitorização durante a fase de tratamento. No entanto, os doentes com problemas activos de abuso de álcool e drogas devem primeiro ser introduzidos nos programas apropriados.

Além disso, o estado imunitário do doente e a terapêutica antirretroviral corrente devem ser considerados ( ver abaixo).

Figura 1: Algoritmo de tratamento da Hepatite C

Se possível, o HCV deve ser tratado antes do VIH. As razões para isto incluem aumento da hepatotoxicidade da HAART com hepatite C concomitante; possivelmente, reconstituição imune diminuída resultante da hepatite C; melhor adesão; e finalmente, prevenção de interacção de fármacos. É sugerido o seguinte esquema:

Se necessário, o tratamento anti-retroviral deve idealmente ser modificado várias semanas antes de se iniciar a terapêutica para o HCV. A didanosina está contra-indicada com terapêutica concomitante para o HCV (pode levar a pancreatite, toxicidade mitocondrial, e mais casos de descompensação hepática). A zidovudina e a estavudina deve também ser evitada se possível, de modo a prevenir toxicidades aditivas (zidovudina: anemia e leucopénia; estavudina: toxicidade mitocondrial). Antes de modificar a HAART, deve ser assegurado que o sucesso do tratamento da terapêutica para o VIH não vai ser comprometido. Em tais casos o tratamento HCV deve ser começado com uma situaçãi clínica estável, i.e. conseguir uma boa supressão viral e os efeitos secundários avaliados ou tratados.

Para detectar o carcinoma hepatocelular  (HCC), a alpha-Fetoprotein (AFP) e a ecografia hepatica do fígado deve ser efectuada cada  6-12  meses em todos os doentes com hepatite c crónica. Isto é particularmente relevante para doentes com fibrose  F3/F4. Alguns especialistas recomendam intervalos mais curtos que podem não ser executáveis em muitas circunstâncias. Não é urgente a monitorização do  HCV-RNA em cada consulta dado que não tem valor prognóstico.

Práticas de tratamento

A combinação do interferão-PEG com ribavirina por um período de 48 semanas é recomendado como terapêutica padrão (Soriano 2004) independentemente do genótipo (Rockstroh 2004, Alberti 2005).

Estão actualmente disponíveis dois interferões na forma de interferão-PEG: PEG-Intron^® e Pegasys^®. O PEG-Intron^® é administrado subcutaneamente e a dose é baseada no peso corporal a 1,5 µg/kg. O Pegasys^® é injectado subcutaneamente numa dose fixa de 180 µg. Ambas as substâncias são administradas uma vez por semana, e devem estar refrigeradas.

A dosagem de ribavirina deve ser 800 mg/dia para os genótipos 2 e 3, enquanto que os 1 e 4 devem ser tratados com 1.000 a 1.200 mg/dia segundo as recomendações actuais. As cápsulas podem ser tomadas uma vez ao dia ou distribuídas durante o dia.

Os doentes devem ser avisados antecipadamente dos possíveis efeitos secundários. Devem-se abordar principalmente três aspectos:

Todos os doentes sofrem de sintomas tipo gripe e mau estar quando iniciam o tratamento. Uma vez que não é possível prever antecipadamente a severidade dos sintomas, o tratamento deve ser iniciado numa altura em que não existam acontecimentos importantes privados ou profissionais (ex. antes de um fim-de-semana). O médico do doente deve estar disponível durante os primeiros dias do tratamento. Além disso, deve ser prescrito paracetamol (dose a ser ajustada individualmente: dose padrão de 1.000 mg). Os sintomas normalmente melhoram em duas a quatro semanas. A decisão de parar o tratamento não deve ser tomada antes do fim de um mês de tratamento, se possível.

A maioria dos doentes toleram bem o tratamento e conseguem prosseguir com as suas actividades diárias normais. No entanto, é possível, particularmente na fase inicial do tratamento que não consigam trabalhar durante vários dias. Em casos raros, os efeitos secundários podem ser tão graves que os doentes ficam incapacitados de trabalhar durante todo o período de tratamento. Isto também precisa de ser discutido com o doente antecipadamente.

Os doentes também têm de ser alertados para o facto do interferão e da ribavirina serem potencialmente teratogénicos. É por isso importante a utilização de um método contraceptivo pelo menos durante 6 meses após o final do tratamento.

Todos os doentes necessitam de fazer monitorização clínica regular. Inicialmente deve ser feita cada 2 semanas; no final de 4 em 4 semanas. Deve ser incluída monitorização laboratorial:

·         Hemograma e transaminases cada 2-4 semanas

·         Função da tiróide cada 12 semanas (mais frequente com disfunção pré-existente)

·         Estado imunitário cada 12 semanas 

·         Níveis de lactato cada 4 semanas em doentes a tomar concomitantemente estavudina

O ARN de HCV é o parâmetro mais importante para medir a resposta ao tratamento e é determinado após 12 semanas para se decidir a duração do tratamento. Na prática, já está normalmente decidido após 4 a 8 semanas – em parte porque é a motivação para o restante tratamento se houver uma resposta ao tratamento.

A avaliação dos efeitos secundários a nível psicológico é feita em cada visita ao médico. Observações feitas por outros, nomeadamente familiares, podem também ser muito úteis.

A manutenção de possíveis efeitos secundários é frequentemente um factor decisivo do sucesso do tratamento. Uma elevada taxa de abandono em muitos estudos clínicos (antigos) provavelmente devida à falta de experiência na terapêutica combinada. A manutenção apropriada dos efeitos secundários resulta provavelmente em melhores taxas de tratamento. È importante comunicar aos doentes que os efeitos secundários são reversíveis após parar a terapêutica.

A ribavirina causa anemia hemolítica em mais de 20% dos doentes. Isto pode ser tratado com epoetina alfa. As recomendações de dosagem diferem: o normal é aproximadamente 100 IE/kg de peso corporal injectadas subcutaneamente três vezes por semana. 40.000 IE uma vez por semana melhora significativamente a anemia induzida pela ribavirina. Alternativamente, baixar a dose (hemoglobina abaixo de 10 g/dl) ou descontinuar a ribavirina (hemoglobina abaixo  de 8,5 g/dl) são opções possíveis. No entanto, a redução de doses, utilizada frequentemente no passado, deve apenas ser feita se a epoetina não ajudar. Estudos recentes mostraram que a dose correcta de ribavirina está associada com melhor resposta ao tratamento. Uma dose diária de 5 mg de ácido fólico é recomendada para reduzir a hemotoxicidade.

O tratamento com factores de estimulação granulocítica (FEG) pode melhorar uma leucopénia induzida pelo interferão. A experiência clínica é muito limitada até agora. No entanto, para isso a dose necessária de interferão pode ser mantida em caso de leucopénia grave (contagem de neutrófilos abaixo dos 500/µl, esta recomendação parece ser justificada. As doses devem ser ajustadas individualmente se a hematopieses não estiver alterada (e.q. Filgastrin 30 Mio IE uma vez por semana).

A depressão moderada na terapêutica com interferão pode ser tratada anti-depressivos bem tolerados (ex. paroxetina 20 mg diariamente). A terapêutica deve ser parada imediatamente em casos de depressão severa ou desenvolvimento de pensamentos suicidas.

A ocorrência frequente de perda de peso pode ser diminuída com aconselhamento de um dietista. É importante assegurar uma dieta regular estudada para as necessidades do doente (ex. em doentes internados com toxicodependência). É possível que a perda de peso seja uma forma de lipoatrofia, e por isso devem ser utilizados análogos dos nucleósidos com baixo risco para o desenvolvimento de lipodistrofia.

A disfunção da tiróide pode desenvolver-se durante o tratamento com interferão (ver acima), o que pode requerer descontinuação da terapêutica com interferão.

A duração do tratamento depende da resposta ao tratamento. Se o ARN de HCV for ainda positivo após 12 semanas, o tratamento é descontinuado independentemente do genótipo, pois uma resposta ao tratamento é pouco provável mesmo que a terapêutica seja continuada. As recomendações anteriores eram esperar até à semana 24 devido ao atraso da eliminação cinética nos doentes VIH comparado com os mono-infectados com HCV. No entanto, é agora possível chegar a uma decisão ao fim de 12 semanas, mesmo em doentes VIH.

Se o ARN de HCV baixar pelo menos 2 logs ou for negativo, o tratamento deve ser continuado por mais 36 semanas nos em doentes de todos os genótipos. As recomendações anteriores eram de parar a terapêutica após 24 semanas em doentes com genótipos 2 ou 3. No entanto, dados recentes do estudo APRICOT mostram uma taxa de recaídas muito baixa após 48 semanas de tratamento, enquanto estudos anteriores revelaram taxas de recaída superiores a 50% em doentes tratados apenas durante 24 semanas. Por isso, doentes com todos os genótipos devem receber tratamento pelo menos durante 48 semanas. Continuação de tratamento para além deste período, especialmente em doentes com os genótipos 1 e 4, pode reduzir a taxa de recaídas no futuro.

As recomendações para tratamento da hepatite C estão constantemente a evoluir. Por isso se houver necessidade de esclarecimentos deve contactar-se  um centro com experiência em terapêutica.

Devido à complexidade da co-infecção VIH/HCV, os doentes devem ser tratados em estudos clínicos sempre que possível.

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