Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Co-infecção HIV e HBV

Jan-Christian Wasmuth e Jurgen Rockstroh

Introdução

O vírus da hepatite B é um dos patogéneos mais comuns no homem em todo o mundo. Mais de 95% de todos os doentes VIH-positivos estão infectados com hepatite B, e aproximadamente 10-15% têm hepatite B crónica, com variação considerável em várias regiões geográficas e grupos de risco. Estima-se que cerca de 100000 doentes infectados com VIH nos EUA sofram de hepatite B crónica. A transmissão sexual é o modo de infecção mais frequente. A transmissão através do sangue é mais provável do que para o VIH: após picada com agulha de seringa contaminada com sangue infectado com HBV, o risco de infecção é cerca de 30% (HCV aprox. 2-8%; VIH aprox. 0.3%).Uma vez que a infecção primária com HBV leva a hepatite crónica em 2-5% dos adultos imunocompetentes, os doentes VIH apresentam um aumento de cronicidade em cinco vezes. Uma razão para isto é a alteração das células T associada ao VIH. Uma polarização para uma resposta do tipo Th2 pode resultar na inibição de mecanismos específicos de defesa celular (e.x. citotoxicidade, produção de interferão-γ e interleucina-2, e taxa de proliferação de células-T). A predisposição genética pode ter um papel importante na cronicidade da hepatite B. Dados actuais indicam que factores específicos, tal como a extensão da virémia de HBV, genótipo (A-H), ou a emergência de mutantes de escape não resultam em diferenças entre indivíduos infectados com VIH e doentes imunocompetentes. É de notar, que o genótipo A afecta especialmente os homossexuais que tendem a ser positivos para o antigénio da hepatite B, enquanto o genótipo D é predominantemente visto em toxicodependentes intravenosos no Sul da Europa e parece estar associado mais frequentemente com antigénio da hepatite B negativo. A resposta ao tratamento com interferão pode ser influenciada pelos genótipos (possivelmente com uma melhor resposta em doentes com genótipo A).

A hepatite B e o VIH têm várias características em comum, no entanto o vírus da hepatite B tem como genoma uma dupla cadeia de ADN. Após ter entrado no hepatócito, o ADN viral é integrado no genoma do hospedeiro. O ARN viral é traduzido pela transcriptase reversa do HBV num novo ADN e traduzido em proteínas virais. A transcrição reversa pode ser iniciada por nucleó(t/s)idos inibidores da transcriptase reversa. A integração do vírus no genoma hospedeiro dos hepatócitos e células T CD4+ evita a sua erradicação. Finalmente, os mecanismos para o desenvolvimento de resistência são muito semelhantes em ambos os vírus.

O diagnóstico do HBV é estabelecido como nos doentes sem infecção por VIH. A tabela 1 sumariza a interpretação dos resultados dos testes serológicos. O rastreio de HBV em doentes VIH-infectados começa com AgHBs, anti-HBs, e anti-HBc. Se se encontrar um AgHBs positivo, deve prosseguir-se com os testes para  AgHBe, anti-HBe, and ADN de HBV. Há um debate à cerca da chamada infecção oculta devido a escape ao sistema imunitário. Isto significa que os doentes não têm AgHBs, mas são positivos para o ADN de HBV. Estudos recentes não encontraram evidências dessa infecção oculta e a prevalência e o impacto na coinfecção continua por esclarecer

TABELA 1: Interpretação dos resultados dos testes serológicos para HBV

¹ Controversia. Ver texto acima

Em geral, os doentes com hepatite B crónica devem ser rastreados para o carcinoma hepatocelular (CHC) cada 6 a 12 meses. Deve realizar-se a análise à fetoproteína alfa do soro e um ultra-som do fígado. Esta recomendação é independente da cirrose aparente, uma vez que 10 a 30% dos doentes que desenvolvem CHC não têm cirrose antes.

Curso da hepatite B com infecção VIH concomitante

Em doentes infectados com VIH, a hepatite B crónica tem um curso desfavorável quando comparando com os doentes mono infectados, e o risco de mortalidade associada ao fígado está significativamente aumentada.

Dados do Multicenter AIDS Cohort Study (MACS) demonstrou a influência desfavorável da infecção VIH na hepatite B (Thio 2002). Em aproximadamente 5000 doentes observados durante um período de 14 anos, o risco de mortalidade associada ao fígado era 8 vezes superior relativamente a doentes VIH-positivos com antigénio HBs negativo (14,2/1000 pessoas-anos vs. 1,7/1000) e 15 vezes superior relativamente a indivíduos VIH-negativos com antigénio HBs negativo (14,2/1000 vs. 0,8/1000). A mortalidade associada ao fígado devido à hepatite B aumentou significativamente desde a introdução da HAART neste coorte. Os resultados do estudo EuroSIDA confirmam a evolução desfavorável da hepatite B por um aumento da mortalidade hepática  (Konopnicki 2005).

A somar ao aumento da mortalidade, a co-infecção VIH acelera a progressão da hepatite B e aumenta o risco de cirrose. Análises histológicas de 132 homossexuais com hepatite B crónica, dos quais 65 estavam coinfectados com VIH, mostraram uma elevada prevalência de cirrose hepática em doentes coinfectados com HBV e VIH (Colin 1999. Não se observaram diferenças na extensão da actividade inflamatória. Curiosamente, vários doentes desenvolveram fibrose severa e cirrose, na presença de uma actividade inflamatória mínima. Este fenómeno também foi descrito noutras populações de doentes imunocomprometidos (ex. transplantados). Os doentes VIH-positivos têm episódios de reactivação de hepatite B crónica mais frequentemente do que os VIH-negativos. Por outro lado apesar de uma actividade inflamatória menor a fibrose hepática e cirrose são mais frequentes.

Apesar de se descrever o pior, no início o curso clínico é normalmente mais benigno nos doentes VIH-positivos, apesar da replicação viral aumentar. Isto parece contraditório no início, mas pode ser explicado pela imunidade celular diminuída, que pode levar a um aumento da replicação viral, mas ao mesmo tempo reduzir os danos nos hepatócitos. Por isso, as transaminases nos doentes coinfectados com HBV/VIH estão moderadamente aumentadas. Em contraste, o ADN de HBV, como marcador da replicação viral, é mais elevado do que nos doentes imunocompetentes.

Há uma correlação directa entre a extensão da imunossupressão e o controlo da replicação viral do HBV: doentes com SIDA mostram mais frequentemente sinais de replicação viral activa (antigénios HBs e HBe positivos, e ADN de HBV detectável) do que os doentes sem SIDA. Mesmo em casos em que aparentemente a hepatite B está resolvida (anti-HBe positivo, ADN de HBV negativo, mesmo anti-HBs positivo), o aumento da deterioração do sistema imune pode resultar na reactivação da infecção HBV. De modo notável os casos de reactivação de hepatite B foram descritos após a reconstituição do sistema imune após início da HAART.

A maioria dos estudos da influência da hepatite B no curso da infecção VIH não foi capaz de determinar um tempo de vida mais curto. A infecção HBV não leva nem ao declínio mais rápido das células CD4+ nem ao aumento da frequência de eventos definidores de SIDA. No entanto, a redução na mortalidade associada ao VIH levou a um aumento na mortalidade resultante de complicações hepáticas. Para além disso, a hepatotoxicidade relacionada com a HAART desenvolve-se três vezes mais frequentemente em doentes com hepatite B crónica. Se prognóstico dos doentes coinfectados com VIH/HBV é ou não alterado pela HAART e por terapêuticas efectivas contra o HBV, continua sem ser visto.

Prevenção

Todos os doentes infectados com VIH mas com serologia negativa para a hepatite B devem ser vacinados! A vacina pode, no entanto, ser menos efectiva devido à imunossupressão. Aproximadamente 30% dos doentes VIH-infectados não têm uma resposta primária (apenas 2,5% indivíduos imunocompetentes). Isto é particularmente verdade para doentes com contagens de células CD4+ inferiores a 500/µl cuja a taxa de resposta é apenas 33%. Por isso, é administrada uma dose convencional aos doentes com contagens de células CD4+ superiores a 500/µl (20 µg aos meses 0, 1, e 12), enquanto que um calendário intensivo é recomendado para doentes com contagens de células CD4+ abaixo de 500/µl (20 µg aos meses 0, 1, 2, e a última dose entre os meses 6 e 12). No caso de não haver resposta (verificação na semana 12 após cada ciclo), a vacinação deve ser repetida com dose dupla em quatro passos (40 µg aos meses 0, 1, 2, e 6-12). Doentes com contagens de células CD4+ inferiores a 200/µl, que não estão em HAART, devem receber primeiro a HAART e só depois a imunização para o HBV.

A perda de imunidade protectora é vista em mais de 30% durante o ano que se segue à seroconversão. Por isso, o anti-HBs deve ser monitorizado uma vez por ano e deve ter-se em atenção as doses reforçadas se o nível de anticorpos anti-HBs for inferior a 100 UI/l. Os doentes VIH, que não estão imunizados de forma adequada para o HBV, devem ser rastreados anualmente na procura de uma nova infecção.

Doentes coinfectados com VIH/HBV que são seronegativos para a hepatite A devem ser vacinados contra essa hepatite (meses 0, e 6), uma vez que há uma taxa aumentada de hepatite severa ou fulminante no caso de uma hepatite A aguda. Doentes que estão susceptíveis às hepatites A e B devem ser vacinados com a vacina bivalente (meses 0, 1, e 6).

Após a imunização, os doentes devem ser aconselhados acerca das medidas para evitar mais transmissão e transmissão de outros vírus como hepatite C (práticas sexuais seguras, evitar partilha de seringas e outros). Devem ser educados acerca das estratégias para evitar a progressão da doença hepática tal como evitar o consumo de álcool, uso de tabaco (controverso), ou suplementos vegetais, muitos dos quais são hepatotóxicos. A aplicação de fármacos hepatotóxicos (ex. agentes anti-tuberculose) deve ser considerada cautelosamente.

Recém-nascidos de mães com hepatite B crónica devem receber imunoglobulina para a hepatite B e imunização activa.

Tratamento

O tratamento da hepatite B crónica é problemático nos doentes coinfectados devido  à função imune do doente estar diminuída. Uma vez que o HBV persiste nas células infectadas mesmo após tratamento bem sucedido, a erradicação do HBV não parece ser possível com as actuais estratégias de tratamento. Do mesmo modo, o desenvolvimento de anticorpos anti-HBs protectores com subsequente perda do AgHbs é difícil de conseguir devido à pool de HBV integrado que escapa o efeito antiviral directo da maioria dos fármacos anti-HBV. O tratamento actual tem como objectivos a seroconversão do AgHBe em anti-HBe, uma supressão completa do ADN de HBV, normalização das transaminases e melhoria da histologia do fígado e prevenção do carcinoma hepato-celular. Outros benefícios da terapêutica para o HBV incluem a redução do risco de transmissão e possivelmente do risco de hepatotoxicidade induzida pela HAART.

Fármacos com actividade contra o HBV

Estudos com interferão da era pré-HAART quase não mostraram resposta (resposta frequentemente 0%). A reconstituição imune com a HAART e a introdução de interferões peguilados irão modificar e definir novamente o papel dos interferões no tratamento. Em geral, a eficácia da terapêutica com IFN-α é elevada em hepatites B crónicas com AgHB positivo em comparação com hepatites B crónicas com AgHBe negativo. Doentes com os níveis de ALT elevados e títulos de ADN de HBV baixos mostram respostas melhores. Em doentes mono-infectados com HBV, positivos para o AgHBe, a taxa de seroconversão é elevada com interferão relativamente aos nucleót(s)idos. Isto levanta a questão se se deve fazer tratamento com interferão a grupos particulares de doentes coinfectados com vários indicadores positivos de resposta ao tratamento (AgHBe positivo, contagens de células CD4+ elevadas, níveis elevados de ALT) e sem necessidade de HAART. Espera-se por resultados com o interferão peguilado. No entanto, os dados são limitados no momento e a inclusão de doentes em ensaios clínicos prospectivos é altamente recomendada. O tratamento com o interferão é limitado pela sua toxicidade. Em doentes com doença hepática descompensada, o IFN-α é contra-indicado. Deve ser utilizado cautelosamente em doentes com doença hepática avançada. Informação detalhada sobre o uso de interferões pode ser encontrada nos capítulos sobre Hepatite C e fármacos.

Em doentes com contagens baixas de células CD4+, a resposta ao IFN-α é muito mais baixa. Há duas classes de fármacos disponíveis para estes doentes: análogos dos nucleósidos e análogos dos nucleótidos, ambos inibem a polimerase do HBV.

A lamivudina foi o primeiro análogo dos nucleósidos licenciado para o tratamento da hepatite B crónica. Tem uma excelente actividade contra o HBV além da sua eficácia anti-retroviral. Pode melhorar os marcadores de replicação viral e actividade histológica. A taxa de seroconversão em doentes coinfectados é cerca de 22 a 28% (Benhamou 1996). A duração ideal do tratamento é pouco clara. São recomendados 6 a 12 meses de tratamento para doentes HBV positivos sem infecção VIH. Períodos longos de tratamento estão associados com melhores taxas de resposta. Em doentes infectados por VIH, a duração do tratamento com lamivudina é normalmente determinada pela infecção VIH subjacente. Tratamento a longo termo com lamivudina é limitado pelo desenvolvimento de resistências. Esta é conferida pela mutação no motivo YMDDm motivo do gene que codifica para a polimerase de ADN do HBV. Semelhante a um mutante pré-core, a produção de  AgHBe pode parar no caso de mutações neste motivo. A frequência de desenvolvimento de resistências é de pelo menos 20% dos doentes por ano. O efeito do tratamento continuado com lamivudina no curso da hepatite B, em caso de resistência, é desconhecido. Se o tratamento com lamivudina for descontinuado, pode ocorrer um quadro de hepatite aguda como resultado de reactivação.

A emtricitabina trouxe novas opções para o tratamento da hepatite B. A seroconversão ocorre em mais de 30% dos doentes após 2 anos. A emtricitabina, tal como a lamivudina, é um análogo da citosina licenciado para o tratamento da infecção VIH. Deve-se considerar o intercalar deste fármaco com a lamivudina, uma vez que ambas as substâncias partilham resistência cruzada e são muito semelhantes em termos de características e tolerabilidade. A dose efectiva parece ser de 200 mg uma vez por dia. O fármaco é bem tolerado sem efeitos adversos limitantes de dose. Resultados preliminares sugerem que a resistência à emtricitabina pode ocorrer menos frequentemente que com a lamivudina.

O análogo dos nucleótidos adefovir é uma alternativa para tratamento. Foi licenciado para o tratamento da hepatite B crónica desde o final de 2002 nos EUA e desde o início de 2003 na Europa. A eficácia do adefovir contra o HBV é excelente. A perda do AgHBe ocorre em cerca de 27% dos doentes tratados, a seroconversão em 12%. Durante muito tempo, não se observou resistência significativa ao adefovir. Após 2 anos de tratamento, cerca de 2,5% dos doentes desenvolvem resistência após 3 anos cerca de 6 % (Angus 2003, Xiong 2003, Hadziyannis 2005), contudo parece não ter resistência cruzada com a lamivudina. Por isso, o adefovir continua a ser uma opção mesmo após o desenvolvimento de resistência à lamivudina. Não é claro se se deve adicionar à terapêutica com lamivudina ou dar sequencialmente. Nenhumas mutações de resistência do VIH observadas até hoje afectam o adefovir. No entanto, são necessários mais dados para assegurar que o adefovir não selecciona mutações de resistência no VIH com doses baixas, o que pode comprometer a futura actividade do tenofovir. Pode desenvolver-se um quadro clínico de hepatite aguda após descontinuação do adefovir, semelhante à paragem da lamivudina.

A dose padrão de adefovir é de 10 mg por dia. É necessário o ajuste da dose em casos de insuficiência renal. Vários estudos controlados de placebo não mostraram um aumento nos efeitos secundários quando comparados com o placebo. Em particular, os efeitos nefrotóxicos que eram observados com uma dose de 120 mg foram descritos com uma incidência inferior a 1% após 96 semanas de observação da dose mais baixa.

O tenofovir é uma outra possibilidade. Está actualmente licenciado apenas para o tratamento da infecção VIH e não para a hepatite B. Vários estudos piloto mostraram uma eficiência excelente do tenofovir contra a hepatite B nos doentes coinfectados com VIH, com 70% dos doentes com níveis de ADN de HBV indetectáveis após 2 anos e 15% dos doentes com seroconversão do AgHBe. O tenofovir também é efectivo na presença de resistência à lamivudina. Devem-se monitorizar regularmente os níveis de creatinina e de fosfato, devido ao potencial (raro!) desenvolvimento de nefrotoxicidade De modo interessante, o tenofovir parece ser activo se ocorrer falência terapêutica com adefovir.

O Entecavir (Baraclude™) é o fármaco mais recentemente aprovado para o tratamento do HBV . Dado que não tem actividade contra o HIV parece ser particularmente útil para os doentes que não necessitam de HAART. A actividade contra o HBV parece ser excelente mesmo em doentes já tratados com lamivudina. Os doentes não tratados com lamivudina tomam 0,5 mg de entecavir por dia e os que já tomaram lamivudina 1 mg/dia.

À luz do aprendido com o VIH e com a taxa de resistência do HBV à lamivudina, a combinação de pelo menos dois fármacos parece ser prudente. No entanto, estudos de terapêutica combinada mostram resultados divergentes. No entanto, é razoável que uma combinação terapêutica melhore a actividade viral e atrase a resistência do HBV. Actualmente, a terapêutica combinada com um análogo dos nucleósidos e com um análogo dos nucleótidos deve ser escolhida em detrimento da monoterapia.

Finalmente, o transplante hepático pode ser uma opção para doentes seleccionados que tem cirrose e/ou carcinoma hepatocelular.

Orientações de tratamento

Foram publicadas várias directrizes de tratamento (Brook 2005, Murphy 2004, Soriano 2005). Em princípio, devido a acelerada progressão e mortalidade aumentada na co-infecção, as possibilidades de tratamento devem ser estudadas para cada doente. O tratamento é recomendado se:

·         A ALT é 2 vezes> ao normal (valores de ALT elevados antes do tratamento tem uma correlação com melhores respostas ao tratamento com interferão e lamivudina);

·         AgHBe for positivo;

·         ADN de HBV> 20.000 IU/ml, se HbeAg+;  > 2.000 IU/mL  (o limite óptimo é desconhecido; 20.000 IU corresponde aproximadamente a 10⁵ cópias/ml, dependendo do método usado.

·         Inflamação significativa ou fibrose hepática forem detectadas por biópsia.

O papel da biópsia nos doentes coinfectados tem levantado muita controvérsia. Actualmente, a indicação para terapêutica de HBV é baseada apenas em marcadores serológicos. Na realidade, a biópsia hepática é vista como desejável, uma vez que o conhecimento da severidade dos danos hepáticos pode influenciar a escolha ou duração do tratamento, e outras causas de doença hepática podem ser excluídas. A biópsia hepática é recomendada particularmente para doentes portadores sãos (positivos para AgHBs, mas para nenhum outro marcador de replicação). Deve também ser considerado o estudo não invasivo do grau de fibrose hepática (p.ex. com o Fiboscan).

Há várias classificações histológicas. Na Europa a escala  METAVIR-é usada muitas vezes. Ela distingue cinco estadios de fobrose  (0 = sem fibrose, 1 = fibrose portal sem septos, 2 = poucos septos, 3 = numerosos septossem fibrose, 4 = cirrose). A actividade da hepatite é avaliada Segundo a intensidade das lesões necro-inflamatórias (A0 = sem actividade, A1 = actividade baixada, A2 = actividade moderada, A3 = actividade intensa). O tratamento está recomendado para os graus  F2-F4, e pode ser deferido para os graus  F0+F1.

As seguintes recomendações de tratamento podem ser sugeridas, mas têm de ser confirmadas com outros estudos (figura 1 e 2). Um tratamento efectivo da infecção VIH não pode ser posto em risco. A lamivudina, emtricitabina e tenofovir, que são efectivos contra o VIH e HBV, têm de ser combinados com outras substâncias efectivas contra o VIH de modo a assegurar uma HAART adequada. Por outro lado, o adefovir não é efectivo para o tratamento do VIH e não deve ser considerado como parte do regime HAART.

Figura 1: Recomendações terapêuticas para doentes  co-infectados HIV-HBV sem indicações de HAART.

*HBV-DNA > 20,000 IU/ml em doentesHBeAg+ ; > 2,000 IU/ml emdoentes HBeAg-

**Metavir < A2 and/or < F2; ***Metavir ≥ A2 e/ou F2 (for Metavir-Score refer to text)

Monitorização: transaminases cada 3 meses, , INR/HBV-DNA cada 6 meses

Figura modificada de Alberti 2005.

Figura 2: Recomendações terapêuticas para doentes co-infectados HIV-HBV com indicação de HAART.

*Se compatível com a TARV. Como alternativa deve ser adicionada uma substância sem actividade contra o VIH (de preferência o entecavir).Modificado de Alberti 2005.

A consideração principal é a necessidade de HAART:

·         Se é necessária HAART o uso de fármacos sem actividade VIH parace ser a melhor escolha (i.e. adefovir, entecavir ou IFN-a; ver fig. 1). A lamivudina, a emtricitabina e o tenofovir devem ser evitados.

·         Se o doente estiver em HAART ou necessitar de HAART devido a contagens baixas de CD4+, fármacos com actividade anti-VIH e HBV devem ser incluídos no regime HAART (ver fig 2). No tratamento de doentes não tradados a combinação com emtricitabina (ou lamivudina) e tenofovir sãoas escolhas de NRTI’s.

Os fármacos actualmente disponíveis e dosagens estão sumarizados na Tabela 2.

TABELA 2: Opções terapêuticas correntes para a hepatite B na co-infecção VIH/HBV.

A normalização inicial da ALT e a redução significativa do ADN de HBV será conseguida na maioria dos casos por qualquer agente anti-HBV. Os níveis de ALT não estão correlacionados com a actividade inflamatória e são influenciados por muitos outros factores como a hepatotoxicidade da HAART ou outros fármacos, consumo de álcool, e reconstituição imune. Por isso, o seu valor para a monitorização do tratamento é limitado. A seroconversão do AgHBe ocorrerá em cerca de 25% dos doentes. A perda de AgHBs é observada apenas em 5-10% dos doentes um ano após o início do tratamento com IFN-α, mas ocorre menos frequentemente com os análogos dos nucleós(t)idos.

Os dados sobre a duração das respostas terapêuticas são heterogéneos. A perda de AgHBe induzida pelo IFN-α é durável em mais de 80% dos doentes por mais de 5 anos. A durabilidade após o tratamento com lamivudina não é boa, e as recaídas ocorrem frequentemente quando a lamivudina é descontinuada. Por isso a lamivudina deve ser continuada pelo menos durante 6 meses após a seroconversão do AgHBe.

A duração óptima do tratamento não é clara no momento. As recomendações para doentes mono-infectados: após seroconversão (perda do antigénio HBe) ou perda do antigénio HBs, o tratamento deve continuar pelo menos por mais 4 a6 meses. A seroconversão deve ser determinada em duas ocasiões com separação de 3 meses. Para mutantes HBe-negativos, os parâmetros para o sucesso do tratamento são as transaminases e o ADN de HBV (< 2.000 IU/ml) ou perda de antigénio HBs. Por outro lado o tratamento deve ser descontinuado se houver perda de eficácia.

O tratamento do HBV pode ter de ser continuado indefinidamente após a seroconversão devido  à persistência de HBV. Isto pode ser o caso em doentes a fazer imunossupressão.

Um aumento transitório das transaminases – que é normalmente moderado e resolve-se rapidamente – pode ser observado após iniciação da terapêutica com HBV. É causado por reconstituição imune e subsequente aumento na actividade inflamatória. No caso de aumento marcado das transaminases, explicações alternativas têm de ser consideradas (ex. aumento da replicação de HBV, resistência do HBV, acidose láctica, hepatotoxicidade dos fármacos anti-retrovirais, super-infecção com outros vírus da hepatite sem ser hepatite B).

A maioria dos casos de hepatite B aguda mesmo em doentes VIH- positivos resolve-se espontaneamente, apenas é recomendado tratamento de suporte. Além disso, dados desta situação são escassos (ex. perigo de resistência no caso de terapêutica precoce com mais nenhumas opções).

Duas questões fundamentais irão dominar o desenvolvimento da terapêutica para o HBV num futuro próximo. Em primeiro, terapêutica combinadas, incluindo a combinação de novos compostos, está a ser investigada e pode influenciar significativamente o desenvolvimento da resistência. Em segundo, há muitos fármacos novos com actividade específica contra o HBV que ainda estão a ser desenvolvidos e que vão permitir novos progressos (p.ex. clovudine e telbivudine).

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