Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Doença Multicêntrica de Castleman's (MCD)

Ainda que rara, a doença multicêntrica de Castleman é uma patologia altamente problemática para os indivíduos afectados – não só devido ao mau prognóstico, mas também devido ao facto de muitos clínicos e patologistas não estarem muito familiarizados com esta doença. Os doentes severamente atingidos são muitas vezes sujeitos a diversos diagnósticos e procedimentos terapêuticos. Em comparação com a hiperplasia localizada do tecido linfático (benigno), descrito por Castleman em 1956 (Castleman 1956), o HHV-8-associado à doença multicêntrica de Castleman, tal como ocorre na infecção HIV, é uma doença linfoproliferativa maligna (Oksenhendler 1996). Ainda que a MCD não seja classificada como um linfoma ou doença associada à SIDA, possui um mau prognóstico. Num estudo prospectivo, a duração média de vida é de 14 meses (Oksenhendler 1996).

A patogenicidade da doença ainda não está bem conhecida. Há uma associação próxima com o HHV-8 e como resultado, cerca de metade dos doentes também têm Sarcoma de Kaposi. A desregulação das citocinas parece ter um papel importante, especialmente o IL-6 e IL-10 que estão elevadas em associação com a carga viral do HHV-8 (Oksenhendler 2000). A extensão da imunodeficiência varia significativamente. Está descrita a MCD em doentes imunocompetentes e carga viral baixa. A progressão para NHL (muitas vezes entidades associadas a HHV-8 como a PEL- Proliferação linfomatosa primária) é frequente. No maior estudo prospectivo feito até à data com 60 casos com MCD, 14 doentes desenvolveram linfoma maligno após a observação de um período de 20 meses (Oksenhendler 2002).

Sinais e sintomas

Os sinais mais frequentes incluem o aumento dos nódulos linfáticos, que estão muitas das vezes associados aos sintomas B incluindo febre, transpiração nocturna e perca de peso. Os doentes queixam-se de fraqueza e indisposição. Há sempre esplenomegália. Hepatomegália (70%), dificuldades respiratórias (65%) e edema com hipoalbuminémia (55%) são observados na maior parte dos casos. Outros sintomas são inespecíficos e podem variar consideravelmente. Alguns doentes têm “episódios” de Castleman. Os nódulos linfáticos que podem ir de superficiais (como a tuberculose) até um grande volume (como o linfoma) na palpação, podem normalizar ou recidivar dentro de semanas sem qualquer intervenção.

Diagnóstico

A ecografia revela hepato-esplenomegália. Os testes laboratoriais revelam uma PCR elevada, hipergamaglobulinemia e hipoalbuminemia. Por vezes pode haver uma anemia significativa (podendo ser hemolítica, por vezes reflectindo pancitopenia).

O diagnóstico é feito a nível histopatológico após extracção do nódulo linfático – se o patologista souber como se comporta a MCD associada ao HIV. Os clínicos devem indicar explicitamente as suas suspeitas. No caso dos sintomas descritos anteriormente o diagnóstico patológico de linfodenopatia associada ao HIV não deve ser aceite facilmente. O HIV isolado não causa tão severa patologia! Os centros germinais dos nódulos linfáticos afectados possuem uma aparência de pele de cebola com proliferação vascular. As células plasmáticas e hialino-vasculares típicas da doença de Castleman podem ser observadas.

Tratamento

Até ao presente não há recomendações terapêuticas claras para a MCD. Deve ser dada sempre HAART se bem que pode muitas vezes não ajudar (Dupin 1997, Lanzafame 2000, Aaron 2002, de Jong 2003, Sprinz 2004). Descreveram-se alguns casos após o início da HAART, levantando a suspeição de existir um componente inflamatório da MCD que pode exacerbar-se com a reconstituição do sistema imune (Zietz 1999). Além da  HAART há numerosas e diversas formas terapêuticas as quais, infelizmente, não são particularmente convincentes. O problema reside também nos poucos casos descritos. Por outro lado algo tem que ser administrado rapidamente aos doentes com MCD: a doença é extremamente fulminante.  Na nossa esperiência a CPR tal como os sinais e sintomas são parâmetros úteis para avaliar o curso da doença e a eficácio do tratamento para a MCD.

Imunomodulação – dada a associação com o HHV-8, vários antivirais foram experimentados, incluindo o  ganciclovir, o qual teve sucesso pelo menos num doentes (Caspar 2003). Contudo, noutros casos, a terapêutica antiviral com foscarnet ou cidofovir não teve benefícios (Coty 2003, Senanayake 2003, Berezne 2004). Com o interferão há resultados positivos e negativos  (Coty 2003, Nord 2003). Em doentes HIV-negativos, foram referidos alguns ados optimistas no Japão onde 7 doentes foram tratados com anticorpos anti-receptores IL-6.  (Nishimoto 2000). Uma outra abordagem que incluiu vários casos foi usada a talidomida a qual parece inibir a desregulação das citocinas do mesmo modo que o componente inflamatório da MCD (Lee 2003, Jung 2004). Em contraste, os esteróides não têm efeito na MCD.

Imunoquimoterapia – Quimioterapias bem toleradas como a vincristina (2 mg i.v. em bolus de 14-14 dias) ou etoposideo oral (50 mg/dia) mostraram ser eficazes segundo váriso estudos e a nossa experiência (Scott 2001). Mesmo que o CHOP possa ajudar não parece aumentar muito a sobrevida. O Rituximab, um anticorpo monoclonal contra as células CD20 que se usa nos linfomas de células B (ver acima) foi experimentado em vários doentes (Corbellino 2001, Marcelin 2003, Marrache 2003, Kofteridis 2004). Num estudo com 5 doentes VIH com  MCD, conseguiu-se a remissão em 3 (Marcelin 2003). Contudo, há também estudos que dizem que o rituximab não tem efeito (Casquero 2005, Neuville 2005).

Esplenectomia – em vários casos a esplenectomia pode estar indicada. Em séries de 40 doentes a media de sobrevida após esplenectomia foi de 28 versus 12 meses (Oksenhendler 2002). Segundo um grupo dos EUA os sintomas melhoraram em 10/10 doentes após esplenectomia (Coty 2003). Porque é que isto ocorre ainda é pouco claro. Especula-se que a produção de  IL-6 diminui e que o grande reservatório de  HHV-8 se remove após a esplenectomia.

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