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| Principal | FlyingPublisher | HIVMedicine | Amedeo | AIDSPortugal |
Tradução: Catarina Pinheiro Daniela Lobão Joana C. Silva Helena Barroso Inês Bártolo Patrícia Carvalho Paula Matoso Sheila Rocha Victor Bezerra Aviso Legal |
Sarcoma de Kaposi O Sarcoma de Kaposi (SK) é uma doença sistémica multifocal, maligna, que é originada a partir do endotélio vascular e tem um curso clínico variável. As manifestações mais frequentes da doença são lesões cutâneas, mas as membranas mucosas, os sistemas linfático e visceral – em particular o pulmão e o tracto gastrointestinal – podem estar envolvidos. Estão descritas quatro formas clínicas: Sarcoma de Kaposi clássico; Sarcoma de Kaposi secundário à imunossupressão; Sarcoma de Kaposi Endémico Africano; e o Sarcoma de Kaposi associado ao VIH. Todos os tipos de Sarcoma de Kaposi devem-se à infecção com o vírus herpes humano 8 (HHV-8), que é transmitido sexualmente ou por via sanguínea ou saliva. Meses antes da manifestação dos tumores, a virémia do HHV-8 leva ao desenvolvimento de anticorpos específicos. Uma erupção cutânea foi descrita em associação com a seroconversão no HHV-8 (Andreoni et al. 2002). Em doentes infectados com VIH, o SK é uma doença definidora de SIDA. Um curso agressivo da doença, com resposta letal, foi observado em doentes VIH com imunodeficiência severa e não tratada. Nesses casos, o tempo médio de sobrevivência após o diagnóstico é menos de um ano. Desde a introdução da HAART em 1996, a frequência de SK em doentes infectados com VIH diminui grandemente (tanto quanto 90% no Departamento de Dermatovenereolgia do Hospital Universitário de Frankfurtl), e o curso clínico da doença melhorou significativamente. Em muitos casos, a estabilização ou remissão completa dos tumores é possível com reconstituição imunológica e redução da carga viral de VIH. Das terapêuticas disponíveis, a HAART é o tratamento de 1ª linha. Pode ser usado em combinação com tratamentos locais como crioterapia, retinóides, e radiação. A terapêutica com interferão-alfa, paclitaxel ou quimioterapia com antraciclinas lipossomais é apenas necessária se houver progressão visceral da doença mesmo com a HAART. Sinais, Sintomas e Diagnóstico Em contraste com SK clássico encontrada em homens idosos, nos quais os tumores ocorrem na parte inferior das pernas e pés, o SK associado ao VIH não têm um padrão de localização preferencial. Pode-se iniciar em qualquer área da pele, mas também pode aparecer nas membranas mucosas oral, genital ou ocular. Os sinais típicos são inicialmente solitários, ou com algumas máculas púrpura assintomáticas ou nódulos, que têm uma predilecção por distribuição ao longo das linhas de tensão da pele relaxada. A progressão para a doença é variável: as máculas ou tumores podem permanecer inalteradas durante meses ou anos, ou crescer rapidamente em poucas semanas e disseminarem-se. O crescimento rápido pode levar a dores localizadas e a descoloração verde-amarelada da área à volta do tumor como resultado de hemorragia. A contínua progressão do tumor pode levar a necrose central e ulceração. Os tumores podem sangrar facilmente. Lesões de SK tipo placas e nodulares, tornam-se frequentemente confluentes e podem ser acompanhadas por edema massivo. Na cavidade oral, o palato duro é frequentemente afectado. As lesões começam com eritema púrpura e progridem para placas e nódulos que ulceram com facilidade. As lesões do SK podem envolver a genitália externa incluindo o prepúcio e glande do pénis. O diagnóstico do SK na pele e membranas mucosas pode normalmente ser feito baseado nos seguintes critério clínicos:
Isto é particularmente característico em doentes nos quais a infecção VIH ou outra forma de imunodeficiência é conhecida. Se houver dúvida clínica, as lesões devem ser biopsiadas para confirmar o diagnóstico histologicamente. A apresentação clínica pode ser um desafio, especialmente com variantes telangiectática, equimótica, queloidal e hiperqueratótica. As características importantes do SK numa rotina histológica incluem:
Quando o SK cura, quer espontaneamente quer por seguimento de terapêutica, deixa muitas vezes hiperpigmentação, de cinzenta-acastanhada a castanha clara, durante meses a anos (hiperpigmentação pós-inflamatória ), causada por depósitos de hemosiderina dos eritrócitos extravasados. O linfoedema acompanhante pode persistir durante o mesmo período de tempo, particularmente na zona inferior das pernas. O HHV-8, que contribui para o desenvolvimento do tumor, pode ser detectado no tecido tumoral por PCR. Isto pode ser uma ferramenta de diagnóstico útil nos casos em que o diagnóstico histopatológico do Sarcoma de Kaposi não é certo. Os anticorpos contra o HHV-8 são muitas vezes detectados meses antes das manifestações clínicas do tumor. Anticorpos neutralizantes parecem controlar a infecção HHV-8 e por isso protegem contra as manifestações clínicas do Sarcoma de Kaposi (Kimball 2004). Em doentes com Sarcoma de Kaposi os títulos de anticorpos neutralizantes são baixos. A proteína Tat do VIH é capaz de promover a transmissão do HHV-8 directamente, o que pode explicar a elevada taxa de Sarcoma de Kaposi em doentes coinfectados com HHV-8 e VIH (Aoki 2004, Chandra 2003). Estudos epidemiológicos mostraram que uma incidência regional elevada de Sarcoma de Kaposi (por ex. no Sul de Itália, bem como na África Central) está correlacionada com um aumento regional da seroprevalência de HHV-8. O HHV-8 parece ser transmitido principalmente por via sexual. O SK visto frequentemente em crianças Africanas é presumivelmente transmitido via saliva (Pauk et al. 2000). Um reservatório de saliva do HHV-8 foi também encontrado em doentes VIH adulto (Triantos 2004). No diagnóstico inicial, as seguintes investigações ajudam a saber o estádio da doença:
Prognóstico e Estádios O Sarcoma de Kaposi associado ao VIH vai desde lesões indolentes a agressivas na pele, doença disseminada com envolvimento dos nódulos linfáticos e visceral. Sem tratamento, o rápido crescimento do tumor pode levar à morte do doente em poucas semanas. O crescimento de um tumor maligno clonal verificou-se ocorrer no sarcoma de Kaposi pulmonar. A introdução da HAART melhorou significativamente o prognóstico dos doentes com SK. Doentes com envolvimento visceral extenso muitas vezes conseguem remissão completa. Os sistemas de classificação do sarcoma de Kaposi associado ao VIH, publicado em 1993 e revisto em 1997 pelo AIDS Clinical Trials Group (ACTG, Krown 1997, tabela 1), foi adaptado por um grupo de trabalho Italiano para explicar o SK na era HAART. No entanto, as alterações propostas por Nasti et al (2003) não foram ainda validadas e aceites a nível internacional. Uma preocupação particular é a omissão sugerida da contagem de células CD4+ como factor de prognóstico, o que resulta na classificação dos doentes com SK nos com bom prognóstico (T0S0, T1S0, T0S1) e nos com mau prognóstico (T1S1).
Tratamento Se o SK é diagnosticado em pacientes infectados com VIH que não foram ainda tratados, ou que já não estão a ser tratados com medicamentos antiretrovirais, é necessário iniciar a HAART (ver capítulo sobre HAART). Se a carga viral pode ser reduzida (idealmente abaixo do limite de detecção) e a reconstituição imunitária é atingida com um aumento no número de células T CD4+, o SK estabiliza ou até desaparece por completo em muitos pacientes. A observação clínica de que o SK pode regredir sob a terapêutica HAART com inibidores da protease, mesmo na ausência de uma melhoria significativa do estado imunológico, tem sido confirmada com a descoberta dos efeitos anti-proliferativos directos dos PIs indinavir e saquinavir (Sgadari et al. 2002). O PI ritonavir tem também mostrado ter um efeito directo anti-tumor (Pati et al. 2002). Adicionalmente, os seguintes métodos de tratamento estão disponíveis dependendo do estadio clínico do SK (tabela 1): · Estadio inicial (ACTG): Tratamento local (ver em baixo). Com progressão: tratamento primário com interferão-a combinado com HAART; tratamento secundário com antraciclinas lipossomais. · Estadio avançado (ACTG): Tratamento primário para os estadios T0, I0, S1 com interferão-a em combinação com HAART. Por outro lado as antraciclinas lipossomais são a primeira escolha para o tratamento. Se elas falharem, pode ser utilizado paclitaxel ou quimioterapia combinada (regime ABV). Terapêutica local A terapêutica local tem a vantagem de ser (1) fornecida em ambulatório, (2) bem tolerada, e (3) menos dispendiosa que a terapêutica sistémica. Os seguintes métodos são utilizados dependendo do tamanho e localização dos tumores: criocirurgia, alcaloides de vinca, bleomicina intralesional ou interferão intralesional, radiação suave com raios-X, feixes de electrões, radiação com cobalto (fraccionada), retinoides: ácido 9-cis-retinoico, alitretinoína (Bodsworth 2001, Duvic 2000), e camuflagem cosmética. Em adição à vinblastina intralesional, os tumores da mucosa bucal podem ser tratados com injecções de tetradecil sulfato de sódio a 3% (que apresenta índices de eficácia comparáveis) (Ramirez-Amador et al. 2002). Uma vez que o sarcoma de Kaposi é uma doença sistémica multifocal, o tratamento cirúrgico é limitado a biópsias excisionais para diagnóstico e remoção paliativa de pequenos tumores em áreas cosmeticamente difíceis. Como os tumores muitas vezes se espalham nas zonas vizinhas mais do que é clinicamente visível e o traumatismo local pode originar novos tumores (fenómeno Koebner), podem ser esperadas recorrências locais e regionais. Estas podem ser evitadas com radiação; de forma a alcançar as células tumorais que se espalham ao longo dos canais linfáticos, o campo de radiação deve ser estendido 0,5-1,0 cm para além dos limites do tumor. O SK é um tumor extremamente radiosensível. As máculas superficiais ou as lesões tipo placa do sarcoma de Kaposi respondem bem a doses diárias de 4-5 Gy (dose total 20-30 Gy, fraccionadas 3x/semana) ou a radiação suave com raios-X. Para atenuar tumores de crescimento rápido, é recomendada uma única dose de 8 Gy (Harrison 1998). Para o tratamento de SK extenso com inchaço edematoso e/ou envolvimento de nódulos linfáticos, a radiação suave com raios-X, originada a partir de 50-kV numa janela de berílio, como utilizada na dermatologia, não é suficiente. Tais tumores devem ser tratados com feixes de electrões com fraccionamento convencional (5x2 Gy por semana) para um volume alvo com dose total de 40 Gy. A quimioterapia e imunoterapia local têm a vantagem de ter menos ou nenhum efeito secundário sistémico comparando com os tratamentos sistémicos. Dentro do tumor, podem obter-se concentrações elevadas dos medicamentos com eficácia antiproliferativa directa. Quimioterapia A quimioterapia apresenta riscos particulares para os pacientes infectados por VIH. A hipoplasia medular, induzida pela quimioterapia, pode levar à deterioração da existente, imunodeficiência celular associada ao VIH e ocorrência de infecções oportunistas agudas que podem matar. Para manter uma elevada qualidade de vida para o paciente o maior tempo possível, o sarcoma de Kaposi associado ao VIH deve apenas ser tratado por quimioterapia na presença de sintomas clínicos (por ex. dor), progressão rápida do tumor e/ou envolvimento visceral. Em tais casos, mesmo pacientes com um bom sistema imunitário devem receber profilaxia para PCP e toxoplasmose com cotrimoxazole (480 mg/dia ou 960 mg 3x/semana). Os efeitos mielotóxicos dos agentes quimioterapêuticos num sistema hematopoiético que já foi afectado pela infecção por VIH pode necessitar de tratamento adicional com eritropoietina ou transfusões sanguíneas. A quimioterapia com a qual se obtêm os índices de remissão mais elevados para o SK é a que utiliza as antraciclinas lipossomais. O tratamento com doxorubicina lipossomal peguilada intravenosa a uma dose de 20mg/m2 de superfície corporal todas as 2-3 semanas leva a remissão parcial em cerca de 80% dos pacientes tratados. O tratamento com daunorubicina lipossomal intravenosa a 40 mg/m2 de superfície corporal todas as 2 semanas apresenta índices de remissão ligeiramente mais baixos (Krown 2004, Rosenthal 2002, Osoba 2001, Cheung 1999). Em estudos comparativos, a daunorubicina lipossomal apresentou a mesma eficácia e a doxorubicina uma eficácia mais elevada do que o anterior tratamento padrão do SK, que consistia numa terapêutica combinada com adriamicina, bleomicina e vincristina (regime ABV). Num estudo comparativo em pacientes com Sarcoma de Kaposi moderado a avançado, a combinação de doxorubicina lipossomal peguilada com HAART foi substancialmente mais eficaz que a HAART sozinha (índice de resposta de 76% versus 20%) (Martin-Carbonero 2004). Os efeitos secundários mais importantes das antraciclinas são neutropénia e anemia. Estes normalmente ocorrem após 8-10 ciclos. A toxicidade cardíaca associada às antraciclinas deve também ser considerada. Contudo, normalmente ocorre apenas com administrações prolongadas (doses cumulativas de 450 mg de doxorubicina e maiores). O eritema macular doloroso das palmas das mãos e das solas dos pés (eritrodisestesia palmar-plantar) é outro efeito secundário notável que pode limitar o tratamento. O paclitaxel é também um medicamento muito eficaz para o tratamento do sarcoma de Kaposi (Tulpule et al. 2002). A dose recomendada é de 100 mg/m2 de superfície corporal administrada por via intravenosa durante 3-4 horas todas as 2 semanas. A remissão parcial é conseguida em cerca de 60% de todos os pacientes tratados. O paclitaxel é mielotóxico e origina quase sempre alopecia, muitas vezes após apenas uma dose. Está ainda em investigação se o paclitaxel tem interacções importantes com medicamentos HAART (aumento da toxicidade do paclitaxel?) (Bundow 2004). Por esta razão, os pacientes em HAART e a tomar paclitaxel necessitam de uma monitorização cuidadosa. O paclitaxel actua rompendo a reorganização estrutural dos microtúbulos intracelulares. Isto conduz a uma paragem da mitose e a uma morte celular programada (apoptose) (Blagosklonny et al. 2002). O paclitaxel pode também ser utilizado com sucesso naqueles pacientes com progressão do tumor durante a terapêutica com antraciclinas. O docetaxel (taxotere) parece ser uma alternativa interessante do grupo dos taxanos. É aprovado pela FDA para o tratamento do cancro do peito, mas muito recentemente um ensaio clínico de fase II mostrou que o taxotere é eficaz e seguro para o tratamento do sarcoma de Kaposi (Lim 2005). As recaídas (após terapêutica com antraciclinas ou paclitaxel) podem também ser tratadas com baixa dose oral de etoposido (Evans et al. 2002).
Imunoterapia Os interferões (IFN-a 2a, IFN-a 2b, IFN-b) são utilizados com sucesso no sarcoma de Kaposi epidémico clássico, assim como esporádico e associado ao VIH. Podem ser alcançados índices de remissão de 45-70%. Adicionalmente à sua bem conhecida actividade imunomodeladora, os interferões induzem apoptose nas células tumorais e levam a uma reduzida expressão de b-FGF pela inibição da angiogenese e assim da proliferação. Não existe actualmente nenhum regime padrão de tratamento. Em princípio, doses terapêuticas altas e baixas podem ser distinguidas. Contudo, devido aos consideráveis efeitos secundários, não é comum administrar uma dose de tratamento elevada (até 30 milhões UI/dia). São normalmente dadas doses diárias de 3-6 milhões de UI sc. Após remissão (paragem de crescimento do tumor, diminuição dos tumores, perda da cor púrpura, mudança para cor acastanhada), a dose de interferão pode ser reduzida para 3x/semana. A remissão completa pode, no mínimo, ser esperada após 6-8 semanas de tratamento (muitas vezes significativamente mais tarde). Um estudo inicial mostrou que as doses de interferão podem ser reduzidas ainda mais quando administradas com HAART, assim diminuindo os efeitos secundários do interferão (Krown et al 2002). A depressão com tendências suicidas não parece ser um efeito secundário dependente da dose de interferão. Não existem quase nenhuns dados sobre a utilização do novo IFN-a 2b peguilado no sarcoma de Kaposi. É despeguilado a IFN-a 2b, a substância activa, após aplicação subcutânea. Tem sido utilizado com sucesso no tratamento do sarcoma de Kaposi clássico (Thoma-Greber et al. 2002) numa dose subcutânea de 50µg/semana. Ainda não foi investigado se doses mais elevadas ou intervalos de tratamento menores são necessários para o SK associado ao VIH. Tais estudos tornaram-se mais difíceis de executar devido ao decréscimo significativo tanto da incidência como da prevalência do sarcoma de Kaposi desde a introdução da HAART. Em princípio, esta nova formulação deve conduzir a uma melhoria da eficácia do interferão. A eficácia do tratamento com interferão depende do estado do sistema imunitário celular do paciente. Em pacientes com mais de 400 células T CD4+/µl, os índices de remissão são> 45%; com menos de 200 células CD4+/µl eles ficam apenas por 7%. Os níveis de interferão endógeno são importantes indicadores de prognóstico e são significativamente elevados nos estadios avançados da infecção por VIH o que conduz à diminuição das respostas ao interferão exógeno. Os critérios para o tratamento com interferão no SK epidémico incluem portanto um estadio inicial da doença por VIH (células CD4+> 200/µl) e níveis de interferão endógeno < 3U/ml. Nos estadios finais da doença por VIH, os interferões devem apenas ser administrados em combinação com um regime HAART eficaz. O IFN-g leva à progressão do tumor e é contra-indicado. Monitorização e cuidados continuados Em casos com sarcoma de Kaposi cutâneo isolado e de progressão lenta, a infecção com VIH e a HAART normalmente determinam os intervalos necessários para a monitorização. Contudo, mesmo com um sistema imunitário celular funcional (células T CD4+> 400/µl) e baixa carga viral, a progressão do tumor pode ser rápida com envolvimento de órgãos em casos individuais. O exame clínico da pele, membranas mucosas e nódulos linfáticos é recomendado em intervalos de três meses. Os pulmões e o tracto gastrointestinal devem ser monitorizados em intervalos de 6-12 meses com testes de diagnóstico apropriados se indicado. Contudo, dados baseados em evidências de que o seguimento do tumor leva ao melhoramento dos índices de remissão, como resultado de uma mais estreita monitorização, não estão ainda disponíveis para o sarcoma de Kaposi. Bibliografia
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