Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Retinite a CMV

As infecções a Citomegalovírus estão difundidas. Na Alemanha, a seroprevalência ronda os 50-70%, e acima dos 90% nos homens homossexuais. Em vários indivíduos imunodeprimidos, (contagem de CD4 inferior a 50 cels/µl), a reactivação da infecção a CMV pode conduzir a uma retinite. No passado, a retinite a CMV era uma doença comum associada à SIDA, conduzindo à cegueira em 30% dos doentes. Isto ocorre principalmente em doentes não tratados, que são frequentemente diagnosticados em primeira linha com HIV (Jacobson 2000). Uma retinite inflamatória a CMV, geralmente com vitrite severa, é também possível no decurso de uma síndrome imune. Se a retinite a CMV não for diagnosticada e tratada a tempo, a visão do doente está sempre em risco. A alteração da visão está quase sempre associada a lesões, que não são reversíveis mesmo com tratamento adequado. É por isto que a retinite a CMV permanece ser uma doença perigosa mesmo na era HAART, se bem que melhorou substancialmente com a HAART (Goldberg 2003, Salzberger 2005).

Outras manifestações da infecção disseminada a CMV são raras (cerca de 15%), e podem afectar todos os órgãos. Os pulmões (pneumonia, o esófago (úlceras), o cólon (colite) e SNC (encefalite) são os órgãos mais frequentemente envolvidos. A sinusite também pode ocorrer (Jutte 2001). Os sinais clínicos destas doenças associadas ao CMV dependem do órgão afectado. O diagnóstico é por vezes difícil e pode ser só possível através da histologia (Goodgame 1993). Existem dados insuficientes para o tratamento destas manifestações, de modo que as terapias sistémicas são por vezes escolhidas geralmente em analogia ao tratamento da retinite a CMV (Whitley 1998).

Sinais e sintomas

Toda a alteração visual que ocorra de forma aguda, como uma mancha na visão ou como se fosse algo a flutuar - especialmente unilateral – devem alertar imediatamente para um exame oftalmológico do doente. Hoje, não amanhã! A retinite sintomática a CMV é uma emergência – uma vez que exista um ponto preto no campo visual, será permanente. Todos os regimes de tratamento para o CMV podem somente prevenir a progressão dos sintomas, não revertê-los.

Dores no olho, com sensação de queimaduras, aumento da produção de lágrimas e irritação conjuntival não são sinais e sintomas típicos. Muitos doentes sofrem de sintomas sistémicos tais como febre e perca de peso.

Diagnóstico

O diagnóstico é feito por fundoscopia. A avaliação dos exsudados esbranquiçados, normalmente da periferia, depende da experiência do oftalmologista. Isto pode ser frequentemente um problema, particularmente devido à ocorrência rara da doença nos dias de hoje. Se o oftalmologista permanecer indeciso: começar com ganciclovir oral se necessário e transferir o doente para um centro clínico maior com oftalmologistas com experiência em HIV!

É essencial que se saiba a situação immune do doente. Nos casos de situação immune grave e contagens de CD4+ abaixo dos 100/µl, a corioretinite causada pelo Toxoplasma gondii é o diagnóstico diferencial mais importante.

A retinite a CMV pode ser quase excluída num doente com uma contagem de CD4 superior a 100 cels/µl; devem ser consideradas outras infecções virais (HSV, VZV) ou mesmo neurosífilis.

As lesões a CMV podem ser confundidas com pontos de algodão, que não são raros nos doentes infectados pelo HIV com carga viral alta. Múltiplas pequenas lesões sem hemorragia ou exsudado são quase sempre pontos de algodão, e quase nunca é retinite a CMV! O envolvimento bilateral é normalmente a excepção. A vitrite é rara, excepto na síndrome de reconstituição imunológica.

A serologia para o CMV (a IgG quase sempre positiva, e IgM variável) e raramente é útil no diagnóstico. A PCR do CMV ou o teste sanguíneo para o antigénio pp65 detectar anticorpos contra o CMV – uma fosfoproteína específica pode ser mais útil. A retinite a CMV ou uma recorrência é improvável com um resultado de PCR ou antigénio pp65 negativos. Quanto mais alta for a virémia, mais alto é o risco de infecção a CMV. Doentes com uma PCR de CMV positiva têm um risco de 3 a 5 vezes mais elevado (Casado 1999, Nokta 2002). Uma PCR de CMV positiva também está associada independentemente de um mau prognóstico para o doente (Deayton 2004, Jabs 2005, Wohl 2005).

Tal como o Toxoplasma gondii, tem sido feito esforços para determinar uma resposta imune mais precisa (Jacobsen 2004), embora este teste ainda não seja usado na rotina.

Tratamento

O tratamento para o CMV deve ser sempre iniciado adequadamente e estritamente monitorizado por fundoscopia (uma vez por semana no início; a foto documentação é aconselhável). Inicialmente, a terapia de indução intensiva é administrada durante duas a três semanas, até se dar a cicatrização das lesões. O infecciologista e o oftalmologista devem trabalhar em conjunto, particularmente durante a indução terapêutica e se possível ter um contacto semanal. A terapêutica de indução é seguida de uma terapêutica de manutenção numa dose reduzida.

Tem havido desenvolvimentos significantes para o tratamento do CMV nos últimos anos. Foram homologados vários novos fármacos. O mais importante foi a introdução do valganciclovir oral conduziu a mudanças fundamentais no tratamento. Eis a razão pela qual muitas tentativas de tratamento investigadas em vários estudos, assim como as recomendações subsequentes desenvolvidas com grande esforço somente há alguns anos, não são mais importantes.

O HAART em particular, melhorou dramaticamente o prognóstico dos doentes. Todos os doentes devem consequentemente, se ainda não iniciaram, começar o HAART o mais cedo possível. Isto pode restaurar a resposta imune ao CMV (Komandouri 1998), de modo que a virémia do CMV possa desaparecer após algumas semanas mesmo sem terapia específica (Deayton 1999, O’Sullivan 1999). Entretanto, se a retinite estiver presente, o tratamento específico para o CMV não deve ser começado pois a reconstituição imune pode levar vários meses.

Tratamento sistémico

O valganciclovir, um pró-fármaco do ganciclovir com boa absorção oral, conduziu a um melhoramento decisivo no tratamento do CMV. Num estudo randomizado (Martin 2002) de 160 doentes com retinite, os resultados foram impressionantes: o valganciclovir oral era tão eficaz como as infusões de ganciclovir. Contudo o perfil de toxicidade de ambas as substâncias é comparável. O tratamento oral requer a monitorização da contagem de células sanguíneas e ser seguido tal como a terapêutica de infusão. É exatamente aqui que jovens médicos podem cometer erros. Tratar uma serologia positiva a IgM (sem qualquer outro diagnóstico) com valganciclovir é não só caro como um risco desnecessário!

O valganciclovir foi licenciado na Alemanha em Junho de 2002. A nossa experiência com o fármaco foi boa. Não só a perfusão intravenosa mas outras opções sistémicas perderam a importância e são usadas raramente em casos de recorrência. O valganciclovir oral tornou-se obsuleto como monoterapia devido à sua fraca bio-disponibilidade.

Se existir intolerância ou resistência ao valganciclovir (Drew 1999), o foscarnet, que durante anos foi um componente importante na medicina do CMV, permanece uma opção. Isto, no entanto, requer infusões diárias. Problemas adicionais com este fármaco incluem a nefrotoxicidade e úlceras no pénis muito dolorosas. Uma hidratação intensiva dos doentes é imprescindível dadas as circunstâncias.

Não existe nenhum estudo comparativo directo disponível para o cidofovir, usado cada vez mais nestes últimos anos devido à sua longa duração (Berenguer 2000). Embora a Fase I do estudo tenha demonstrado a eficácia do cidofovir em combinação com o ganciclovir oral (Jacobson 1999), o benefício da longa duração (uma dose por semana) é compensada pelos efeitos secundários do fármaco a nível renal (Plosker 1999). Observámos um aumento da creatinina em quase todos os doentes tratados, apesar de ter sido seguido um plano estrito de infusão (ver capítulo de Fármacos).

Novos fármacos para o CMV, como o maribavir, demorarão um certo tempo até serem comercializados. A retinite a CMV tornou-se rara no meio da infecção pelo HIV e o progresso é demorado na medicina de transplante, onde existe uma grande necessidade de fármacos para o CMV com maior tolerância (o maribavir está em estudos de fase II neste momento).

Numa análise de três grandes estudos, doentes com retinite a CMV, que receberam tratamento com G-CSF (filgrastim) nos anos 1990-1997, melhoraram a taxa de sobrevivência. Há particularmente uma redução nas infecções bacterianas. No entanto, a razão para estes efeitos positivos permanece desconhecida apesar das extensas análises. Presentemente a administração do filgrastim não está recomendada (Davidsonn 2002).

Tratamento localizado

Diversas opções para o tratamento local da retinite a CMV foram testadas. Embora tais tratamentos possam ser seguramente administrados por oftalmologistas experientes e estão associados a poucas complicações (infecções, hemorragias), as desvantagens permanecem. As injecções intravítreo semanais de ganciclovir ou foscarnet, ou implantação intraocular (Vitrasert, deve ser substituído cada 6-9 meses) não protegem de infecções do outro olho ou de outras manifestações extra oculares (Martin 1999). O mesmo se passa com o fomivirsen (Vitravene), um oligonucleótido para a injecção intravítreo, que é eficaz mesmo em CMV multirresistente (Perry 1999). Estes tratamentos locais tornaram-se menos importantes desde os HAART e valganciclovir, e alguns até foram retirados do mercado.

Profilaxia

Em estudos prospectivos cuidadosos que foram realizados, nenhum regime primário de profilaxia foi convincente. Não existem também vacinas eficazes. Consequentemente, o método mais importante para a prevenção em doentes com contagem de células CD4 inferior a 200 céls/µl continua a ser a fundoscopia todos os três meses. Com uma boa resposta imune, os intervalos entre os exames podem ser alargados. É importante fazer uma fundoscopia em vários doentes imunodeprimidos antes de iniciar HAART. Isto permite a detecção de pequenas lesões, que possam surgir mais tarde com grandes inflamações durante a reconstituição imunológica.

Após aproximadamente três semanas de terapia aguda, bas tão cedo quanto a cicatrização das lesões, uma segunda profilaxia com doses reduzidas de terapâutica de manutenção deve ser iniciada, de preferência valganciclovir oral (Lalezari 2002). No entanto, este fármaco não é só extremamente caro (três semanas de indução da terapia custa cerca de 4500 euros – o fabricante exige um elevado preço em cuidados hospitalares e de enfermagem), mas tão mielotóxica como as infusões a ganciclovir.

A interrupção da profilaxia secundária tão rápida quanto possível é consequentemente desejável para esta IO (MacDonald 1998, Tural 1998, Jouan 2001) mas requer também uma monitorização oftalmológica restrita. De acordo com as orientações americanas, a interrupção deve ocorrer após seis meses da manutenção da terapêutica e com uma resposta imunitária dos CD4 acima das 100-150 céls/µl. No entanto, parávamos com sucesso o ganciclovir em contagens baixas de células CD4, se ambas, as cargas virais de HIV e CMV, fossem inferiores ao nível de detecção. Um estudo demonstrou que parar após 18 meses de HAART ou manutenção da terapêutica pode ser segura acima de 75 céls/µl (Jouan 2001).

As infusões diárias de ganciclovir ou foscarnet previamente requeridas por  “via port”, as bombas de infusão e os cuidados de enfermagem são coisa do passado. Se houver recaídas devido ao valganciclovir, recomendamos uma nova indução e manutenção da terapêutica com foscarnet ou possivelmente com cidofovir.

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