Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Toxoplasmose Cerebral

Embora a incidência na Europa tenha sido reduzida a um quarto como resultado da HAART (Abgrall 2001), a toxoplasmose cerebral permanece a infecção oportunista neurológica mais importante nos doentes VIH. Nos dias de hoje é diagnosticada tipicamente em doentes VIH com infecção desconhecida até ao momento ou naqueles que não estão a ser seguidos regularmente. A toxoplasmose cerebral resulta quase sempre da reactivação de uma infecção latente por Toxoplasma gondii, um parasita intracelular que infecta pássaros, mamíferos e humanos. Os índices de prevalência variam consideravelmente por todo o mundo (Porter 1992, Jones 1996). Enquanto que o Toxoplasma gondii é relativamente raro nos EUA, os índices de prevalência nalgumas regiões da Europa central são quase 90%. O Toxoplasma tem afinidade para o SNC. As manifestações noutros órgãos (coração, músculo esquelético, fígado, intestinos, pulmões) são extremamente raras e muitas vezes são apenas detectadas na autópsia.

A toxoplasmose cerebral é potencialmente fatal, e o tratamento é complicado. Em casos mais graves, pode haver síndromes neurológicas residuais com deficiências significativas (hemiparesias!). Não é raro observar-se uma susceptibilidade crónica remanescente a convulsões como resultado de uma cura insuficiente. É de notar que podem ocorrer recidivas mesmo após longos períodos de tempo devido a persistência intracerebral.

Sinais e sintomas

Os sintomas clínicos dependem da localização das lesões, com manifestações agudas ou periagudas dentro de poucos dias. Os sinais mais importantes incluem défices neurológicos focais como parese, problemas na fala ou perda de sensibilidade (Porter 1992). Uma síndrome febril com confusão é também um sinal inicial frequente. É frequente observar-se uma convulsão epiléptica como manifestação inicial, na ausência de outros sintomas. Dores de cabeça com temperaturas febris ou sub-febris são sempre suspeitas. No entanto, os sinais meníngeos são menos típicos. Foram descritas manifestações atípicas em doentes com reconstituição imune em terapia HAART (Ghosn 2003).

Uma manifestação muito rara, mas importante, é a coreoretinite por toxoplasma. Causa perda de visão, é importante diferenciar o diagnóstico de retinite por CMV e pode ocorrer sozinha (Rodgers 1996). Deve ser tratada exatamente como a toxoplasmose cerebral.

Diagnóstico

A toxoplasmose cerebral raramente ocorre quando as células T CD4 estão acima das 100 células/µl (Bossi 1998). Por outro lado, deve sempre ser esperada abaixo das 100 células T CD4/µl. Deve efectuar-se correctamente uma radiografia ou uma ressonância magnética do cérebro (e não uma semana mais tarde!) em todos os casos de défice neurológico focal, mas também se houver convulsões nos doentes significativamente imunocomprometidos. Uma ressonância magnética é superior a uma radiografia e mostra quase sempre mais lesões visíveis. Um terço dos casos apresenta lesões solitárias, várias (2-5) ou múltiplas, respectivamente. Em aproximadamente 9 de cada 10 casos, encontra-se a formação de anéis à volta das lesões, muitas vezes acompanhado por edemas. Podem ocasionalmente ocorrer hemorragias.

Para todas as lesões detectadas radiologicamente, o diagnóstico mais provável é toxoplasmose. Além disso, o diagnóstico diferencial mais importante é o de uma toxoplasmose cerebral "atípica". Quanto mais lesões existirem, maior a probabilidade de um diagnóstico de toxoplasmose! No entanto, a distinção de um abcesso bacteriano ou de um linfoma cerebral não se consegue por simples radiografia. Outros diagnósticos diferenciais raros incluem leucoencefalopatia multifocal progressiva, enfarte, tuberculoma e cryptococcoma. Também devem ser consideradas as doenças não relacionadas com o VIH tais como tumores cerebrais ou doenças vasculares.

Uma biopsia cerebral não é obrigatória. A suspeita de toxoplasmose justifica sempre uma tentativa de tratamento. A resposta à terapêutica confirma depois o diagnóstico. Contudo, se o doente não melhora dentro de uma semana ou se mesmo piora, deve ser efectuada biópsia cerebral estereotáxica e não deve ser adiada. O líquido cefalo-raquidiano (LCR), que não tem necessariamente que ser analisado se houverem descobertas radiológicas claras (várias lesões com estudo de contraste), normalmente apresenta pleocitose moderada e proteínas totais ligeiramente aumentadas. A nossa experiência com PCR de Toxoplasma PCR a partir de LCR não tem sido boa. Um resultado negativo (frequente!) nunca exclui toxoplasmose.

Deveria estar disponível uma serologia actualizada para todos os doentes. Até cerca de 97 % dos doentes com toxoplasmose cerebral tem anticorpos IgG, e por isso um resultado negativo, que deve ser repetido noutro laboratório em caso de dúvida, torna o diagnóstico de toxoplasmose pouco provável. Alguns clínicos usam os títulos de IgG ou o aumento destes como indicadores (Derouin 1996), mas esta abordagem ainda não foi validade apropriadamente. Os IgM são positivos muito raramente, e por isso normalmente não ajudam. O PCR a partir do sangue tem também pouca relevância (revisão em: Bretagne 2003).

Tratamento

O tratamento de toxoplasmose cerebral não é simples. As combinações usadas habitualmente são usualmente eficazes (as resistências ainda não foram convincentemente descritas), mas requerem modificações em pelo menos metade dos doentes devido aos efeitos adversos – particularmente alergias. A sulfadiazina e a clindamicina são, presumivelmente, igualmente eficazes em combinação com a pirimetamina (Dannemann 1992). No entanto, um grande estudo Europeu demonstrou um desvio, embora não significativo, a favor da sulfadiazina (Katlama 1996). Desde que foi publicado o primeiro estudo, tem havido propaganda a uma dose de reforço de pirimetamina durante os primeiros dias (Leport 1988).

Não está provado se é necessário. Mesmo as doses usadas são variáveis: nos EUA recomenda-se 200 mg no primeiro dia (seguido de 50-75mg dependendo do peso); cá 100 mg durante três dias seguido de 50 mg. Deve referir-se que em contraste com a clindamicina a pirimetamina é também activa na presença de uma barreira encefálica intacta e por vezes é a única substância eficaz.

Devido à mielotoxicidade das sulfonamidas e da pirimetamina, que inibe a transformação do ácido fólico em ácido folínico, é importante substituir suficientemente a ácido folínico (infelizmente caro!) desde o início. O ácido fólico (barato!) por si só é ineficaz, uma vez que não pode ser convertido na presença da pirimetamina (Luft 2000).

Recomendamos o uso de sulfadiazina e pirimetamina como tentativa inicial de tratamento oral. Nos casos de alergia às sulfonamidas, a sulfadiazine deve ser substituída por clindamicina oral ou intravenosa desde o início. Todos os doentes desorientados devem receber infusões de clindamicina, pelo menos por questões de adesão. No entanto, devido aos elevados índices de alergia à sulfadiazina, alguns clínicos opõem-se completamente a este tratamento. Não partilhamos este ponto de vista dado que a clindamicina também pode ser problemática – considerar a colite pseudomembranosa nos casos de diarreia persistente!

Também estão descritos bons resultados com co-trimoxazole intravenoso, com administração das mesmas doses que para pneumonia por Pneumocistis carinii (Canessa 1992). Pelo menos dois estudos randomizados em doentes com toxoplasmose cerebral ou ocular o co-trimoxazole foi tão eficaz como a sulfadiazina/pirimetamina (Torre 1998, Soheilien 2005).

Se ocorrerem alergias os intolerância às sulfonamidas e à clindamicina é possível uma alternativa com atovaquona e pirimetamina (Chirgwin 2002). Outra alternativa possível é a combinação de azitromicina com pirimetamina (Bosch-Driessen 2002), no entanto os dados disponíveis são muito vagos.

A terapia aguda tem a duração de 4 a (melhor) 6 semanas, possivelmente mais tempo para terapias de reserva menos eficazes. O sucesso do tratamento pode ser avaliado clinicamente nos primeiros 14 dias - Muitas vezes uma melhoria dos sintomas pode ser observado em poucos dias. Um doente que não melhora às duas semanas de tratamento provavelmente não tem toxoplasmose! Se isto ocorrer o diagnóstico deve ser revisto em efectuada uma biópsia cerebral urgente. A alteração na terapêutica para a toxoplasmose além de inútil tem elevados custos de tempo perdido. Recomenda-se uma ressonância magnética duas semanas depois da primeira. Muitas vezes a resolução significativa das lesões só é visível após quatro semanas. Nos casos de aumento da pressão intracraneana ou de edema extenso, dão-se esteróides (8 mg de dexametasona a cada 6-8 h). A administração de esteróides deve ser por um período limitado, uma vez que há um risco aumentado de desenvolvimento de aspergiloses. Todas as combinações de tratamento requerem monitorização inicial do número de células sanguíneas, glucose, transaminases e parâmetros renais pelo menos três vezes por semana. A manutenção da terapêutica em doses reduzidas só deve ser iniciada se as lesões se resolverem em pelo menos 75%.

Profilaxia

Os doentes IgG-negativos podem proteger-se da infecção inicial – devem evitar comer carne crua ou mal passada (borrego, vaca, porco, caça). No entanto, ainda não está provado, embora seja a opinião generalizada, que os doentes VIH podem infectar-se por contacto com gatos, o hospedeiro definitivo do Toxoplasma gondii. Até há data, o único estudo que investigou seriamente este assunto não consegui provar o aumento do risco como resultado da proximidade de gatos (Wallace 1993). Ainda assim, devem seguir-se regras de higiene mais rigorosas (ex. usar luvas para a caixa de dejectos do gato! Detalhes em: Kaplan 2002).

Todos os doentes IgG-positivos com contagem de células T CD4 abaixo das 100 células/µl requerem profilaxia primária. O fármaco de eleição é o co-trimoxazole. Nos casos de alergia ao co-trimoxazole, pode considerar-se a dessensibilização (ver pneumonia por Pneumocistis carinii). Uma alternativa é dapsona mais pirimetamina pu doses elevadas de dapsona sozinha. Todas as profilaxias primárias podem ser descontinuadas com segurança de a contagem de células T CD4 aumentar acima das 200 células/µl por três meses pelo menos.

Na ausência de reconstituição imune, os doentes com toxoplasmose cerebral requerem a manutenção da terapêutica ou profilaxia secundária para toda a vida, uma vez que de outra forma há recidivas em quase todos os casos. Normalmente consiste em metade da dose usada na terapêutica aguda (Podzamczer 2000). No entanto, a clindamicina é supostamente menos indicada, pois não consegue passar a barreira hemato-encefálica intacta (Luft 2000). O co-trimoxazole parece não ser tão eficaz como profilaxia secundária, mas deve ser considerado por ser simples. No entanto, requer definitivamente doses mais elevadas que as usadas para tratar a pneumonia por Pneumocistis carinii (Ribera 1999, Duval 2004). Mesmo a profilaxia secundária pode eventualmente ser interrompida quando há reconstituição imune suficiente (pelo menos seis meses acima das 200 células T CD4/µl) (Benson 2004).

Se possível, deve estar disponível uma ressonância magnética antes de actuar. Se há aumento, pode significar que as lesões se tornaram activas mesmo após vários anos – e há o risco de recidiva. Já observámos recidivas mesmo após cinco anos, independentemente da contagem de células T CD4 estarem perto das 200/µl.

Estes e outros casos (Stout 2002, Ghosn 2003) mostram que a medição quantitativa das células T CD4 durante a terapia HAART nem sempre reflecte a qualidade da resposta imunitária específica para o Toxoplasma. Como resultado, tem havido cada vez mais esforços nos últimos anos para melhorar a caracterização da resposta imunitária específica via ELISPOT. Estudos demonstraram que a resposta imunitária específica para o Toxoplasma permanece fraca em aproximadamente 10-20% dos doentes em HAART, independentemente da contagem de células T CD4 estar boa (Fournier 2001, Miro 2003). No futuro, os testes de ELISPOT poderão permitir a identificação dos doentes que estão em risco de recidiva independentemente da contagem de células T CD4 estar boa e que por isso devem continuar com a profilaxia secundária.

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