Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Pneumonia a Pneumocystis (PPC)

A PPC é ainda uma das IOs mais frequentes. Esta pneumonia intersticial, da qual a maioria dos doentes morria nos primeiros anos da epidemia de VIH, é causada por pneumocisto. Nos últimos 20 anos, houve progressos significativos no conhecimento deste organismo, especialmente através da análise de ADN (revisão detalhada em: Thomas 2004). Apesar do Pneumocystis ter sido classificado previamente como protozoário, estabeleceu-se em 1988 que é de facto um tipo de fungo pouco usual (Edman 1988). Nos anos 1990, verificou-se que cada hospedeiro, ratazana, rato, macaco ou humano, tem o seu pneumocisto específico. Também se tornou claro que Pneumocystis carinii, descrito pela primeira vez em 1910, não ocorre de todo em humanos, mas apenas nas ratazanas. As espécies de  Pneumocystis que afectam os humanos são conhecidas como P. jiroveci, não P. carinii – e "carinii" foi retirado do nome da pneumonia, apesar da abreviatura se manter a mesma (Stringer 2002).

A maioria dos doentes a quem é diagnosticada uma PPC não foi pré-tratada com anti-retrovirais, mesmo hoje em dia, e muitos destes não conhecem o seu estado de infecção por VIH (ou não querem saber). A PPC é uma doença que ameaça a vida e que deve ser tratada por especialistas em VIH. Muitas vezes requer ventilação mecânica e continua a ter uma elevada taxa de morte. Os doentes mais idosos têm em particular um risco elevado de mortalidade (Benfield 2001). As recaídas que ocorriam no passado tornaram-se raras, graças à HAART e à profilaxia. A formação de tecidos danificados pode resultar numa susceptibilidade à recorrência de pneumotórax. A PPC raramente ocorre em relação a um síndroma de reconstituição imune (ver abaixo).

Sinais e sintomas

Todos os clínicos devem estar familiarizados com a tríade clássica dos sintomas de  PPC: tosse seca, temperaturas sub-febris e um quadro gradual de dispneia de esforço (Pergunte especificamente aos doentes! Avalie o ritmo respiratório!). Um curso clínico sub-agudo é frequente. Isto normalmente permite fazer a diferenciação entre pneumonia bacteriana (Tosse produtiva! Febre alta aguda! Dor! Dispneia menos frequente!) Há frequentemente aftas. É também comum perda de peso de vários quilogramas nas semanas anteriores. Os sintomas podem ser ligeiros em casos de profilaxia sub-óptima (raro).

Muitas vezes, passam-se semanas e por vezes mesmo meses antes de ser feito o diagnóstico de PPC. É importante notar que a descompensação – como em todas as pneumonias intersticiais – ocorre muito mais rapidamente do que o esperado. Não é raro que um doente necessite de repente de ventilação após várias semanas de antibioterapia (mesmo antibióticos de largo espectro não ajudam!) prescrita pelos cuidados de saúde primários. Um doente com dispneia de esforço significativa ou mesmo dispneia em descanso deve ser enviado para o hospital imediatamente!

Diagnóstico

Se houver suspeita clínica de PPC, o exame físico (Ritmo respiratório? Normalmente nada é ouvido na auscultação, mas aftas são muitas vezes um achado clínico) deve ser seguido sem atrasos por um raio-X do tórax e se possível, uma tomografia computurizada de elevada resolução (TCER) dos pulmões. O raio-X do tórax mostra frequentemente sinais característicos com um infiltrado intersticial em forma de borboleta (peri-hilar). Nos estádios precoces, focam-se nos campos médio e inferior. Alterações císticas podem também ocorrer (Fätkenheuer 1997). Alterações difusas e indistintas são mais facilmente visíveis no TCER do que no raio-X do tórax. Uma tomografia axial computurizada também permite uma certa distinção de outras infecções pulmonares (Hidalgo 2003).

No entanto, se nada patológico for visível (experiência de radiologia?), que pode ser o caso, o inicio rápido do tratamento é justificado mesmo sem um diagnóstico definitivo – particularmente na presença da tríade clássica de sintomas, contagens baixas de células T CD4 e nenhuma profilaxia prévia. Na maioria dos casos existe insuficiência respiratória parcial, que deve ser confirmada pala análise dos gases no sangue arterial. A LDH está muitas vezes elevada é pode ter uma utilização limitada como parâmetro indicador do curso da doença. Uma LDH elevada é um sinal desfavorável e reflecte, apesar de não fielmente, a severidade da PPC. Em contraste, a PCR é normalmente utilizada, para se saber se não há outras infecções.

Amostras de expectoração normalmente são pouco úteis (revisão de vários métodos: Cruciani 2002), logo é normalmente necessário um lavado brônquio-alveolar (LBA). Isto pode levar à detecção de pneumocisto mesmo após vários dias de tratamento; pelo que não é essencial esperar pelo LBA para iniciar o tratamento. No entanto, microbiologistas, pouco experientes em VIH podem não detectar Pneumocystis, logo uma amostra adicional deve ser enviada para um laboratório com experiência. O laboratório deve estar especialmente alertado para a suspeita de PPC. Realizar o LBA o mais cedo possível permite também diagnosticar co-infecções (CMV, pneumococos). Deve-se ter em atenção que a insuficiência respiratória pode deteriorar-se com o BAL. Contagens de sangue total, transaminases e função renal devem ser monitorizadas durante o tratamento e os valores base devem ser determinados neste ponto.

Novos métodos diagnósticos incluem testes de anticorpos (Bishop 2003) e medição da S-adenosilmetionina, uma substância que o pneumocisto necessita mas não consegue produzir. A  S-adenosilmetionina está significativamente diminuida em doentes com PPC (Skelly 2003). Esses testes não estão disponíveis frequentemente mas podem poupar os doentes ao desconforto de uma broncoscopia, podem estar disponíveis para diagnósticos de rotina no futuro.

Tratamento

Geral

O tratamento deve ser iniciado imediatamente se houver suspeita clínica. Em casos de PPC moderada (PO₂ > 70-80 mm Hg), pode fazer-se tratamento ambulatório; medicação oral pode ser administrada de várias formas moderadas. Isto pode ser possível em cooperação com um serviço de enfermagem competente. Se essa monitorização não for possível, e se a deterioração respiratória ocorrer, e em cada caso com dispneia em descanso, é aconselhada hospitalização imediata. Se a ventilação se tornar necessária, os doentes têm um mau prognóstico, mesmo hoje em dia. Os métodos não invasivos podem ser benéficos se utilizados numa fase precoce. Isto ajuda particularmente na prevenção do pneumotórax (Confalonieri 2002).

Na Alemanha, o início da HAART é normalmente adiado em doentes que não tomam TARV até a PPC estar resolvida. Noutros países, os tratamentos são administrados ao mesmo tempo. Actualmente não pode ser dada uma recomendação geral. Um estudo retrospectivo recente mostrou um aumento da sobrevivência em doentes que iniciaram a HAART enquanto estavam hospitalizados (Morris 2003). Desvantagens desta opção incluem toxicidade e alergias, o que pode levar à necessidade da descontinuação de ambos os tratamentos, para PPC e VIH (Watson 2002).

Fármacos

A terapêutica aguda deve durar pelo menos 21 dias. O fármaco de eleição é o cotrimoxazol. A dose de três comprimidos de 960 mg três vezes ao dia é apenas possível em casos moderados. No entanto, estas doses orais elevadas estão também associadas com baixa tolerabilidade gastrointestinal. Todos os casos severos devem ser tratados intravenosamente no hospital. Devido a uma possível deterioração clínica, que provavelmente é resultado do desenvolvimento do pneumocisto nos alvéolos, devem ser sempre administradas 20-40 mg de prednisona em simultâneo com terapêutica para o PPC durante 5-10 dias. Não deve haver hesitação na utilização de esteróides especialmente se houver agravamento da gasimetria arterial. Com corticoterapia menor número de doentes necessitam de evntilação (Briel 2005). Importante: a deterioração clínica durante a primeira semana de tratamento continua a ser comum. O tratamento inicial deve ser reavaliado após uma semana, e apenas após a exclusão de co-infecções como o CMV.

Doses elevadas de cotrimoxazol requerem monitorização de contagens de sangue total, electrólitos, parâmetros da função renal e transaminases, pelo menos três vezes por semana. Os principais problemas além da mielotoxicidade, problemas nos rins e fígado incluem um eritema que normalmente ocorre após a metade da segunda semana de tratamento, muitas vezes acompanhado por febre do fármaco. Os doentes devem ser observados diariamente para alterações na pele. Pode  interromper-se o tratamento durante um ou dois dias e depois continuar com metade da dose com antihistamínicos e esteróides. Por outro lado, o cotrimoxazol deve ser descontinuado e substituído por tratamentos alternativos.

Todas as alternativas ao cotrimoxazol são menos efectivas. Em casos de intolerabilidade ou de história de alergia a sulfonamidas, é recomendada pentamidina intravenosa como fármaco de segunda escolha. Uma terapêutica de indução é administrada nos primeiros dias (200-300 mg em 500 ml 5 % glucose ou 0,9% NaCl), e metade da dose pode ser administrada ao 6º dia. Este tratamento é muito tóxico, motivo pelo qual não foi usado muitos anos. Descompensação grave dos electrólitos e dos níveis de glucose no sangue (hiper- e hipoglicémia são ambas possíveis), do mesmo modo que pancreatite, arritmia e insuficiência renal. Inicialmente é necessária monitorização diária dos níveis de glucose no sangue, electrólitos e parâmetros renais. Em casos muito ligeiros, pode ser tentado tratamento inalatório com inalações diárias de pentamidina (300-600 mg diariamente durante três semanas) (Arasteh 1990, Montgomery 1995). Contudo, as experiências não foram todas positivas (Conte 1990, Soo 1990) e as Orientações dos USA aconselham a terapêutica inalatória (Benson 2004). Em vez de pentamidina, o tratamento com suspensão de atovaquone (melhor que os comprimidos utilizados no passado!) ou uma combinação de clindamicina e primaquina é possível. No entanto, dados sobre estes regimes alternativos estão apenas disponíveis para casos de PPC ligeiros a moderadamente severos (Toma 1998). A primaquina não está aprovada na Alemanha se bem que possa ser fornecida por farmácias internacionais. Nos últimos anos só se usaram estes tratamentos alternativos em casos excepcionais (pentamidina intravenosa, atavaquona, clindamicina, primaquina). Em vez disso tratamos com doses elevadas de co-trimoxazol durante mais tempo (cada dia com co-trimoxazol é um bom dia!). Para a maioria dos doentes faz-se terapêutica inicial durante 10 dias e a maioria deles fica significativamente melhor. Se houver exantema ou toxicidade que force a interrupção do tratamento entre o 10 e o 14 dia, faz-se inalação diária com pentamidina na terceira e na última semana de tratamento. Dado que é menos tóxica pode começar a ser administrada ao mesmo tempo que a HAART. Contudo ainda não há estudos publicados com esta estratégia.

Profilaxia

Doentes com menos de 200 células/µl T CD4 (14%) estão em risco: acima deste valor, a ocorrência de PPC é rara. Contudo estes doentes devem receber profilaxia, idealmente com cotrimoxazol. Dose diárias podem ser ligeiramente mais efectivas do que três doses semanais (El Sadr 1999). Doses graduais durante 14 dias são problemáticas, mas na verdade podem evitar reacções alérgicas (Para 2000).

Em casos de alergias ligeiras ou moderadas, a dessensibilização é uma boa possibilidade após várias semanas (Leoung 2001) e definitivamente deve ser tentada. Inalações de dapsona e pentamidina são igualmente eficazes (Bozzette 1995, Bucher 1997), a profilaxia com cotrimoxazol é melhor para evitar infecções bacterianas como a enterite, sinusite e pneumonia (DiRienzo 2002). Mais importante, simultaneamente fornece protecção real contra a toxoplasmose cerebral.

A suspensão pediátrica de cotrimoxazol pode ser usada para dessensibilização, por exposição gradual durante seis dias de 12,5, 25, 37,5, 50 e 75 para 100 % da dose dum comprimido de 480 mg. Num estudo de quase 200 doentes, não ocorreram quaisquer casos de alergia severa, e houve uma redução da febre e dores de cabeça. Aproximadamente três quartos dos doentes são capazes de tolerar o cotrimoxazol de novo. No entanto, a 2ª exposição deve ser tentada após um intervalo de oito semanas (Leoung 2001).

Inalações mensais de pentamidina são uma alternativa bem tolerada. Pode ocorrer tosse, ataques de asma e de pneumotórax são raros. Deve ser utilizado um sistema de inalação, após administração de um beta-simpaticomimético para dilatar os brônquios. A dose de inalação frequentemente utilizada no passado (300 mg tid durante os primeiros 5 dias) deixou de ser um padrão universal. Em doentes com doença pulmonar severa, a inalação é provavelmente menos efectiva.

Outras opções são problemáticas. A dapsona tem pouca tolerabilidade gastrointestinal, é mielotóxica e leva frequentemente a elevação da LDH. A LDH, é um parâmetro de diagnóstico importante, não podendo ser utilizada sob tratamento com dapsona (Ioannidis 1996). O atovaquone provou-se ter eficácia comparável com o cotrimoxazol, dapsona e pentamidina em dois estudos multicêntricos (El-Sadr 1998, Chan 1999), e desde aí é considerado uma boa alternativa para a profilaxia da PPC. A suspensão oral tem melhor tolerabilidade do que a formulação em comprimidos (Rosenberg 2001). Uma desvantagem significativa do atovaquone para profilaxia a longo termo é o custo desproporcionadamente elevado (aproximadamente 1000 Euros/mês!).

Os regimes profilácticos para PPC podem ser descontinuados com segurança com suficiente reconstituição imune: mais de 200 células T CD4 /µl para três meses (Schneider 1999, Weverling 1999, Lopez 2001, Ledergerber 2001). A PPC raramente foi descrita para casos que têm contagens de células CD4 superiores a 200 células/µl após paragem da profilaxia (Degen 2002, Mussini 2003).

A paragem da profilaxia não reduz apenas os efeitos colaterais e custos, mas também evita outros desenvolvimentos negativos: a proporção de bactérias resistentes ao cotrimoxazol está constantemente a aumentar nos doentes com VIH (Martin 1999). A utilização mundial de cotrimoxazol também afectou o pneumocisto. A análise das resistências era difícil anteriormente, uma vez que este organismo, mesmo 100 anos após a sua descoberta, continua a não ser cultivável. No entanto, é possível sequenciar secções do genoma codificado na  dihidropteroato sintetase (DHPS). DHPS é uma enzima importante envolvida no metabolismo dos folatos de muitos organismos, e é o alvo das sulfonamidas como o sulfametoxazol (SMX) e a dapsona. As primeiras mutações no gene da DHPS no pneumocisto foram descobertas em 1997. Um estudo mostrou mutações na DHPS em 43 %, enquanto a região do gene para a dihidrofolato reductase (DHFR), alvo do trimetoprim (TMP) e pirimetamina, não mostrou nenhuma mutação relevante. Em contraste ao SMX, parece não haver uma pressão selectiva associada ao TMP – suspeição que mostrou que o TMP não é efectivo contra o pneumocisto (Ma 1999). Recentemente, foram encontradas mutações DHFR (Nahimana 2004). Estudos em grupos grandes de doentes demonstraram que a frequência de resistência às sulfonamidas tem aumentado, em geral, significativamente, nos últimos anos. A resistência está significativamente correlacionada com a duração da profilaxia anterior e a sua falha (Helweg-Larsen 1999, Kazanjian 2000, Nahimana 2003+2004).

Controvérsia actual na investigação de PPC

Não é claro actualmente, se as mutações na DHPS devem afectar as decisões sobre terapêutica para a PCP ou levar a alterações no tratamento (Stein 2004). Num estudo Holandês com 144 doentes com PPC, as mutações na DHPS estavam correlacionadas com elevadas taxas de mortalidade (Helweg-Larsen 1999). Num outro estudo uma tendência foi evidenciada (Crothers 2005). No entanto, um grupo de trabalho americano encontrou essencialmente resistência baixa, que pode ser ultrapassada com doses elevadas de sulfonamidas (Kazanjian 2000). Deve referir-se que os testes de resistência para pneumocisto estão ainda em fase experimental. Os resultados ainda são pouco reprodutíveis (Beard 2004).

A sequenciação do genoma de Pneumocystis encobriu outras descobertas importantes: é muito provável que a PPC seja causada por uma nova infecção, em vez de ser uma reactivação de uma infecção preexistente como era anteriormente assumido (Stringer 2002, Nahimana 2003, Wakefield 2003). Doentes VIH assintomáticos com detecção frequente de pneumocisto podem ser reservatórios (Wakefield 2003), bem como doentes VIH-negativos em terapêutica com corticoesteróides (Maskell 2003) e claro doentes com PPC activa. No entanto, outros autores duvidam da transmissão doente-doente (Wohl 2002), e o isolamento de doentes com PPC não em geral recomendado (Thomas 2004).

Um grupo Italiano sublinhou várias vezes nos últimos anos que o efeito dos inibidores da protease no pneumocisto, detectável in vitro, tem relevância clínica – doentes com regimes de HAART contendo IPs têm maior protecção contra a PPC do que doentes a fazer INNRTs (Atzori 2003). No entanto, estes efeitos não foram ainda demonstrados num grande número de doentes.

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