Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Síndrome de Reconstituição Imune

Pela primeira vez, em meados de 1997 e princípios de 1998, dois grupos descreveram manifestações atípicas de retinite por CMV (Jacobsen 1997) e doença por CMA com formação de abcessos (Race 1998) em doentes VIH após poucas semanas de início da HAART. Embora os agentes patogénicos, a patogénese e a localização fossem muito diferentes, todas estas doenças tinham uma componente inflamatória distinta e estavam associadas a reconstituição imune significativa nestes doentes. Por isso, suspeitou-se desde o início que estas manifestações poderiam constituir uma síndrome durante a qual uma infecção latente presente no início do tratamento é combatida mais eficazmente pelo sistema imunitário em recuperação (DeSimone 2000,  Shelbourne 2005).

Entretanto, as manifestações de inúmeras doenças foram atribuídas à agora nomeada "síndrome de reconstituição imune" (SRI). Normalmente estas diferem consideravelmente das doenças que ocorriam antes da era HAART. Não nos devemos surpreender com achados clínicos e radiológicos grotescos e "atípicos". A SRI tem três regras:

1.      Tudo é possível!

2.      Nada é como antes da era HAART!

3.      SRI não quer dizer falha na TARV! Antes pelo contrário, os doentes têm, em geral, melhor prognóstico!

Com que frequência ocorre a SRI? Na nossa experiência, uma frequência de 5 a 10% em doentes com menos de 200 células CD4/µl é realista. Uma elevada carga viral no início do tratamento ou uma queda rápida após a HAART parecem ser um factor indicador importante para a SRI (Hoffmann 1999, Shelbourne 2005). No entanto, a média de prevalência de 25% descrito por outros parece demasiado elevado (French 2000). Contudo, se por exemplo só forem considerados os doentes infectados com micobactérias ou criptococos que iniciaram HAART encontram-se taxas de 30% (Shelbourne 2005).

SRI por Micobacterias

Para o CMA, o número de casos publicados com linfoadenites fistulares, abcessos cutâneos ou musculares, osteomielites, nefrites ou meningites grotescas é demasiado grande para ser citado. Num total de 83 doentes que iniciaram HAART com contagem de células CD4 abaixo das 200 células/µl, observamos 6 micobacterioses, entre estas 4 infecções por CMA, nas primeiras semanas após o início do tratamento (Hoffmann 1999). Os abcessos nos nódulos linfáticos ocorreram principalmente nas primeiras semanas após o início da HAART. Nem todos os casos são avium: recentemente foram descritos casos de SRI por Mycobacterium xenopi e Mycobacterium kansaii (Chen 2004, Phillips 2005).

Actualmente existem também numerosos relatos de tuberculose (John 1998, Chien 1998), que são o remanescente das reacções "paradoxais" ao tratamento da TB conhecidas desde 1950. O que é comum a todos estes doentes é o facto de todos apresentarem no início deterioração drástica do seu estado de saúde mesmo com tratamento suficiente para a tuberculose e com reconstituição imune induzida pela HAART. A meningite, bem como uma marcada linfoadenopatia com histologia inespecífica, pode complicar o curso da doença, mas responde surpreendentemente bem e depressa aos esteróides. Num estudo, quatro dos cinco doentes, que tinham desenvolvido clinicamente micobacterioses atípicas após início da HAART e tinham melhorias significativas nos níveis de células T CD4, mostraram um aumento significativo da resposta das células T específica para CMA in vitro – provando sem sombra de dúvidas que este fenómeno se deve de facto ao desmascarar de infecções subclínicas (Foudraine 1999).

SRI por CMV

Para além das micobacterioses, foram publicados numerosos casos de infecções por CMV com terapia HAART. A retinite inflamatória por CMV com vitrite, que pode levar à cegueira, papilite e edema macular, pode actualmente ser descrita como uma síndrome distinta, diferindo significativamente do curso da retinite por CMV observada na era antes da HAART (Jacobson 1997, Whitcup 2000). A neovascularização põe em risco a visão mesmo depois da resolução (Wright 2003). Foi conduzido um estudo prospectivo em 30 doentes com retinite por CMV que atingiram níveis de 60 células T CD4/µl durante pelo menos 2 meses em terapia HAART. Destes, 19 doentes (63%!) desenvolveram vitrite sintomática, nalguns casos com perda de visão considerável (Karavellas 1999). Numa pequeno estudo prospectivo, a proporção atingiu 12 dos 14 doentes (Whitcup 1999). Tal como na doença por CMA, estudos in vitro mostraram que a resposta imune específica para CMV melhora significativamente nos doentes que desenvolvem vitrite (Mutimer 2002, Stone 2002). As manifestações inflamatórias do CMV não são limitadas à retina e podem envolver outros órgãos (Gilquin 1997).

SRI por LMP

A forma inflamatória de LMP que ocorre durante a SRI é muito diferente do prognóstico desfavorável observado na era anterior à HAART (Cinque 2001, Collazos 1999, Kotecha 1998, Miralles 2001). Os sintomas clínicos são muitas vezes mais fulminantes inicialmente, e na radiologia há um aumento de contraste que de outra forma é atípico na LMP, que pode ser resolvido com o tempo. Os doentes têm um prognóstico melhor, e a LMP parece resolver-se totalmente (Hoffmann 2003, Du Pasquier 2003). Temos seguido vários doentes com LMP inflamatória que têm permanecido assintomáticos durante anos, alguns dos quais vivem sem qualquer sintoma residual. No entanto, já foram descritos casos fatais de LMP inflamatória (Safdar 2002). Na nossa experiência, os esteróides não são eficazes, embora tenham havido resultados positivos (Nuttall 2004).

SRI por criptococos

Foram descritos numerosos casos com curso inflamatório da doença (Manfredi 1999, Woods 1998, Cinti 2001, Breton 2002, Jenny-Avital 2002, King 2002, Boelaert 2004,  Lortholary 2005, Shelbourne 2005, Skiest 2005) e além da MAC/TBC e CMV a criptococose é provavelmente o mais importante factor patogénico que causa SRI. Em particular, os doentes gravemente imunocomprometidos  que iniciaram HAART após terapia contra criptococos devem ser vigiados de perto nas primeiras semanas e meses. Os nossos estudos mostram que 10-30% dos doentes com co-infecções desenvolvem IRIS criptocócica (Lortholary 2005, Shelbourne 2005). A RMN mostra habitualmente coriomeningite com aumento significativo do plexo coróide. O antigénio para criptococos no LCR é positivo, embora a cultura permaneça negativa (Boelaert 2004). A pressão intracraneana é particularmente elevada (Shelbourne 2005). Do mesmo modo que a meningite, ocorre também linfadenite (Skiest 2005).

Outras infecções

Actualmente existem diversos casos. Estes incluem leishmanioses (Jiménez-Expósito 1999), pneumocistoses (Barry 2002, Koval 2002), toxoplasmoses cerebrais (Tsambiras 2001, Stout 2002, Ghosn 2003) e infecções por herpes (Fox 1999). Também parecem ocorrer episódios de Herpes zoster e hepatite B ou C durante a terapia HAART, particularmente durante as primeiras semanas (Behrens 2000, Chung 2002, Manegold 2001, Martinez 1998, Domingo 2001). O sarcoma de Kaposi associado ao HHV-8 pode piorar de modo significativo com a HAART na presença de SRI (Bower 2005, Leidner 2005). Também foram descritos aumentos dos problemas dermatológicos como exacerbação de foliculite preexistente ou doenças de pele (Handa 2001). Existem inclusive relatórios de sobre parvovírus e lepra (Nolan 2003, Couppie 2004).

Outras doenças

Actualmente reconhece-se que podem ocorrer outras doenças que não sejam infecções oportunistas durante a SRI. Estas incluem doenças auto-imunes como a doença de Graves, lúpus, síndromes de Sweet e Reiter, síndrome de Guillain-Barré, porfíria e sarcoidose agudas, para nomear apenas algumas (Bevilacqua 1999, Behrens 1998, Fox 1999, Gilquin 1998, Makela 2002, Mirmirani 1999, Neumann 2003, Piliero 2003). Foram descritos dois casos de doença de Peyronie, uma fibrose do pénis (Rogers 2004)! Estes relatos levam-nos a pensar se estas manifestações são realmente induzidas pela reconstituição imune ou talvez apenas coincidências. Enquanto que as primeiras publicações não forneciam informação sobre a etiologia para além das discussões puramente hipotéticas, recentemente tornou-se aparente que alterações no perfil das citoquinas estão envolvidas na patogénese da SRI, juntamente com a activação da resposta celular imune. No entanto, parece que os mecanismos diferem de acordo com a doença e o perfil genético (Price 2001, Shelbourne 2005).

Consequências

Os doentes que iniciam a HAART com menos de 200 células T CD4/µl (e principalmente os que têm elevada carga viral) necessitam de monitorização clínica apertada durante as primeiras semanas. É importante estará alerta especialmente em doentes muito imunocomprometidos que tenham previamente recusado tratamento anti-retroviral, mas que actualmente se sentem fisicamente "afectados" (sub-febris?) e querem iniciar a HAART "após ponderarem sobre o assunto por muito tempo". Muitas vezes nestes casos estão presentes infecções latentes, e estas irão rapidamente tornar-se aparentes quando ocorrer a reconstituição imune. Quando mais fraco estiver o sistema imune, e quanto mais prolongado este estado, maior o risco de SRI!

Devem incluir-se nos testes de rotina destes doentes radiografias ao tórax, ultra-sons abdominais e fundoscopia antes de iniciarem o tratamento. O exame clínico, felizmente muitas vezes exagerado nos dias de hoje, é para ser seriamente considerado! A sugestão de alguns autores de iniciar a profilaxia para o CMA ainda antes de iniciar a HAART em doentes severamente imunocomprometidos parece problemática. A profilaxia não previne a SRI por CMA (Phillips 2002+2005). Estudos prospectivos estão em curso para provar se a IL-2 ou o GM-CSF valem a pena como recentemente disse (Pires 2005).

As micobacterioses devem ser particularmente tratadas com bastantes esteróides. Devemos estar sempre preparados para localizações, achados e cursos da doença atípicos de infecções oportunistas.

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