Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Criptococose

A infecção causada pelo fungo Cryptococcus neoformans é temida, mesmo que seja uma doença rara associada à SIDA em certas áreas geográficas como é o caso da Europa. Nos Estados Unidos e Sudeste da Ásia, a infecção por criptococos é muito mais frequente e é uma das doenças mais importantes associadas à SIDA no mundo. O C. Neoformans é provavelmente transmitido por inalação. Os excrementos dos pássaros são um importante reservatório. A infecção pulmonar pode permanecer subclínica em doentes imunodeprimidos, mas é quase sempre seguida por doença disseminada em doentes infectados pelo HIV. Aparte dos pulmões, a principal manifestação depois da propagação hematológica ocorre no SNC. A análise do LCR é consequentemente obrigatória em todos os casos suspeitos. Entretanto, manifestações isoladas na pele e linfoadenite também podem ocorrer. O envolvimento de outros órgãos como do tracto urogenital e gastrointestinal, é raro.

A infecção por criptococos ocorre quase sempre com imunodeficiência severa. Num conjunto de 114 casos, 87% tinham menos de 100 cels/µl CD4 T; a contagem média de CD4 era de 30 cels/µl (Weitzel 1999). A infecção por criptococos é fatal se não for tratada. O tratamento é longo, complicado e deve ser iniciado após o estudo de cada caso. As recidivas são frequentes na era pré-HAART e ocorrem em pelo menos 15% dos casos. Por outro lado a criptococose ocorre na presença do síndrome de reconstituição do sistema imune.

Sinais e sintomas

A manifestação do SNC com encefalite é o mais frequente (cerca de 80%). As queixas dos doentes baseiam-se em cefaleias e febre. A alteração da consciência (confusão) progride rapidamente em poucos dias. Dificuldade no modo de andar, ouvir e ver, assim como parésia, principalmente dos nervos cerebrais podem ocorrer; nestes casos a pressão intracraniana está quase sempre aumentada. Entretanto, os sintomas meníngeos estão normalmente ausentes. No decurso do síndrome de reconstituição imune, os sintomas clínicos são frequentemente atípicos e caracterizados por abcessos extensos (Manfredi 1999).

A doença pulmonar conduz a sintomas de pneumonia atípica com tosse não produtiva e dor no peito. As lesões na pele podem inicialmente assemelhar-se a molusco contagioso, e mais tarde podem tornar-se em lesões maiores, ulcerativas.

Diagnóstico

A infecção por criptococos é uma ameaça mortal, e em estudos alargados a taxa de mortalidade situa-se entre 6 e 25% (Saag 2000). Não há tempo a perder durante a fase de diagnóstico. Um exame rápido dos pulmões e do SNC em particular, deve ser iniciado em todos os casos suspeitos (por exemplo, teste do antigénio criptococos positivo). O raio-X torácico normalmente não revela nada de especial; no entanto é importante executar uma HRCT (Tomografia Computorizada de Alta Resolução) se se suspeitar de envolvimento pulmonar. O espectro morfológico das lesões pode apresentar-se de forma variável. Pequenas lesões difusas similares à tuberculose podem ocorrer, mas também podem ser severamente definidos infiltrados reminiscentes de broncopneumonia. Cavitação e bronquiectasias também podem estar presentes. Todas as tentativas devem ser consequentemente feitas para claramente identificar o agente  através do lavado bronco-alveolar.

Uma MRI da cabeça deve ser sempre executado se existir algum sintoma neurológico. No entanto, em contraste com a Toxoplasmose e linfoma cerebral, normalmente não revela muito, e lesões isoladas ou múltiplas são muito raras. No entanto a pressão intracraniana está muitas das vezes aumentada (fundoscopia: edema papilar?).

O teste mais importante para a infecção por criptococos é a punção lombar (após fundoscopia e MRI!). O diagnóstico pode ser feito através da coloração por tinta-da-china na maior parte dos casos. O LCR deve ser examinado mesmo em casos com manifestação pulmonar ou outro tipo de manifestações para que se possa excluir o envolvimento do SNC. O antigénio criptococos no sangue (título>1:8) é um bom parâmetro e deve ser sempre determinado. As culturas sanguíneas podem ser por vezes positivas. Se houver envolvimento cutâneo, o diagnóstico pode ser feito normalmente por biopsia.

Tratamento

A meningite requer imediatamente uma combinação de antimicóticos durante a fase aguda do tratamento, seguida de terapêutica de manutenção com fluconazol (Saag 200).

A combinação previne a resistência e permite a redução da terapêutica aguda para 4 a 6 semanas. A escolha da combinação não está claramente definida. Na Alemanha, a terapêutica combinada de três antimicóticos, anfotericina B, flucitosina e fluconasol é por vezes usada para a meningite. A terapêutica tripla conduz à remissão completa da meningite à volta de 80% dos casos (Weitzel 1999), e possivelmente uma taxa ligeiramente mais elevada do que sob terapêutica dupla com anfotericina B e flucitosina, sendo esta a favorita nos Estados Unidos (van der Horst 1997).

Entretanto, dados recentes estão a levantar questões sobre a superioridade da terapêutica tripla. Num pequeno estudo randomizado de 64 doentes na Tailândia, a combinação da anfotericina B e flucitosina foi o tratamento mais eficaz, de acordo com a análise da clearance do criptococos no LCR (Brouwer 2004). Ainda foi significativamente melhor que a tripla e do que a anfotericina B mais fluconazol.

No entanto, tendo em conta a toxicidade da flucitosina (que neste momento só se encontra disponível na forma injectável e não na forma de comprimido), preferimos a combinação da anfotericina B e fluconazol. Em doentes não tratados, começamos quase sempre a HAART durante a fase aguda do tratamento.

Juntamente com o facto de ter uma toxicidade significativamente baixa, a anfotericina B lipossomal é ligeiramente mais eficaz que a anfotericina B convencional (Leenders 1997, Hamill 1999). No entanto, mesmo as combinações com a anfotericina B lipossomal são muito tóxicas. A monitorização diária das enzimas renais e hepáticas, contagem hematológica e determinação dos electrólitos é recomendada. O fluconazol deve ser administrado por via injectável, particularmente em doentes confusos.

Em casos isolados de envolvimento pulmonar (LCR negativo!) ou outras manifestações extracerebrais, tratamos sem flucitosina e completamos a terapêutica aguda com anfotericina B e fluconazol em duas em vez de quatro semanas. Se existir um teste de antigénio criptococos positivo sem evidência de infecção no SNC ou pulmonar, tratamos somente com fluconazol.

O sucesso do tratamento é monitorizado com base no decurso clínico e várias punções lombares. O LCR é negativo em aproximadamente 60% dos casos após duas semanas (Saag 2000). Quando for este o caso, pode-se começar com a terapêutica de manutenção ou profilaxia secundária, mas não antes das quatro semanas da terapêutica aguda. Se existir um aumento da pressão intracraniana, a drenagem do LCR pode-se tornar necessária. Os esteróides são inofensivos (Saag 2000).

Profilaxia

O fluconazol é administrado como profilaxia secundária ou terapêutica de manutenção. É significativamente mais eficaz que o intraconazol – num estudo alargado randomizado – a taxa de reincidência do fluconazol foi de somente 4% comparado com os 23% do intraconazol, resultando na interrupção do estudo antes de estar completo (Saag 1999). O fluconazol pode ser possivelmente interrompido em casos de reconstituição imune suficiente (acima de 200 céls CD4/µl, e carga viral indetectável durante três meses), como demonstrado em vários estudos (Alberg 2002, Kirk 2002, Vibhagool 2003, Mussini 2004) e após pelo menos seis meses da terapêutica de manutenção. É prudente controlar o antigénio criptococos antes da interrupção (Mussini 2004). Os resultados positivos requerem a continuação do tratamento.

A profilaxia primária contra o Cryptococcus neoformans não é recomendada, mesmo em áreas endémicas como a Tailândia (McKinsey 1999, Chariyalertsak 2002). A exposição pode não ser presumivelmente prevenida.

*Nota: Usualmente omitimos a flucitosina. Em vez disto começamos com a HAART durante a fase aguda da terapêutica destes doentes, que são na maior parte das vezes não tratados.
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