Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Leucoencefalopatia multifocal progressiva

A LMP é uma doença desmielinizante severa do sistema nervoso central. É causada pelo vírus JC (VJC), um polioma vírus encontrado em todo o mundo. O VJC foi denominado com as iniciais do primeiro doente a partir do qual este vírus simples de ADN foi pela primeira vez isolado em 1971 (Major 1992). JC não tem qualquer ligação, como muitas vezes é erradamente assumido, com o Síndroma Jakob-Creutzfeld. Quando a prevalência é elevada, acima de 80%, é assumida a infecção persistente latente. Apenas uma imunidade celular diminuída leva à reactivação do VJC e à manifestação da doença. Parece quase certo que o VJC chega ao SNC via leucócitos, e afecta principalmente os oligodendrócitos e por isso as células comprometendo as camadas de mielina. A destruição destas é macroscopicamente aparente como uma desmielinização multifocal. O foco da doença é a massa branca dos hemisférios cerebrais, mas o cerebelo e em alguns casos a massa cinzenta também podem ser afectados. Imunodeficiência severa é frequentemente vista, mas não é obrigatória para o desenvolvimento de LMP. Em contraste com o CMV ou infecção por MAC, a LMP nem sempre indica estádios finais da infecção VIH. Apesar das células T CD4 serem abaixo de 100/µl na manifestação da doença, a LMP pode também ocorrer acima de 200 células T CD4/µl. O decréscimo na incidência não foi tão marcado como noutras IOs. Depois da toxoplasmose cerebral, é provavelmente a segunda IO neurológica mais comum (Antinori 2001).

O prognóstico era mau na era pré-HAART. O intervalo médio entre o aparecimento dos primeiros sintomas e morte era entre 3 a 6 meses. Os doentes normalmente morriam de complicações secundárias após estarem acamados durante várias semanas. O prognóstico é ligeiramente melhor com contagens de células CD4 acima 200/µl (Berger 1998). A progressão para a doença parece ser muito mais lenta sob HAART, e a remissão completa parece ser possível (Albrecht 1998). No entanto, estes efeitos não são tão impressionantes como para outras IOs: num estudo Espanhol com 118 doentes com LMP sob HAART, 64% ainda estavam vivos 2,2 anos após o diagnóstico (Berenguer 2003). Remissões completas não são a regra, mesmo com HAART suficiente. Estas ocorrem principalmente em casos de LMP inflamatória, que se desenvolve durante o curso da síndroma de reconstituição imune (Du Pasquier 2003, Hoffmann 2003).

Sinais e sintomas

Apesar de haver um largo espectro de sintomas de LMP devido à variedade de áreas localizadas de desmielinização, os sinais clínicos e o curso da doença têm várias características em comum. Além das alterações cognitivas, que podem variar de uma ligeira diminuição de concentração à demência, os défices neurológicos são muito típicos na LMP. Mono e hemiparesia são observadas mais frequentemente, bem como défices na fala e mesmo na visão. Vimos vários doentes cegos com LMP. Estes défices podem ser isolados e inicialmente presentes como alterações discretas na coordenação, que levam rapidamente a deficiências consideráveis. Podem ocorrer episódios de epilepsia. Perda de sensibilidade, febre e dores de cabeça são raras e normalmente são mais típicas da toxoplasmose cerebral.

Diagnóstico

Suspeita clínica de LMP deve ser rapidamente confirmada por radiologia. Mas estar alerta para: a TCC não é útil – não revela claramente as lesões (hipodensas). A RNM é muito mais sensível a detectar tanto o nº como o tamanho das lesões em relação à TCC e normalmente mostra uma intensidade de sinal mais elevada nas imagens T2-weighteddas lesões e nas sequências FLAIR, que são hipointensas na T1-we normalmente não mostram estimulação comgadolínioou efeito de massa. A HAART pode originar cursos inflamatórios que podem envolver uma estimulação significativa (ver síndroma de reconstituição imune). A exclusão da massa cinzenta é típica – desde que seja uma leucoencefalopatia. É de notar: as lesões são quase sempre assimétricas!

A RNM permite frequentemente distinguir a toxoplasmose cerebral do linfoma. No entanto, as lesões enormes e extensas que cobrem completamente um hemisfério, muitas vezes mostradas nos livros, nem sempre estão presentes. Cada LMP começa com lesões pequenas – lesões muito discretas, localizadas, solitárias podem ocorrer e certamente não excluem o diagnóstico. A LMP pode ocorrer em qualquer zona do cérebro, e não há áreas tipicamente susceptíveis. As lesões são muitas vezes parieto-ocipital ou periventriculares, mas o cerebelo pode também estar envolvido. É importante que as imagens sejam vistas por um radiologista ou médico de família especialista em LMP. Mesmo depois, é difícil distinguir a LMP da infecção HHV-6  (Caserta 2004) ou da leucoencefalopatia por VIH (Langford 2002).

O diagnóstico clínico-radiológico não é por isso definitivo. É importante a análise do líquido cefalo-raquidiano (LCR). Normalmente, se não houver outra co-infecção, os sinais inflamatórios inespecíficos estão ausentes, e o total de conteúdo proteico está ligeiramente aumentado. A pleocitose é rara, e mais de 100/3 células tornam a LMP pouco provável. O LCR deve ser sempre testado para VJC. Novos métodos de PCR têm uma sensibilidade à volta de 80% e uma especificidade de cerca de 90%.Uma amostra de LCR deve ser enviada para um laboratório com experiência no VJC.

A LMP é muito provável em casos de suspeita clínico-radiológica e PCR positivo para o VJC. Para esses casos, as biópsias do cérebro deixaram de ser recomendadas. No entanto, um PCR negativo não exclui o diagnóstico. Os níveis de carga viral do VJC podem variar significativamente e não estar correlacionados com a extensão das lesões (Eggers 1999, Garcia 2002, Bossolasco 2005). Infelizmente, o PCR para o VJC é ainda menos útil na era HAART – muitos doentes com LMP têm carga viral de VJC muito baixa ou indetectável no LCR sob HAART (Bossolasco 2005). A biópsia cerebral estereotáxica pode ser necessária em casos individuais.

Tratamento

Não há um tratamento específico para LMP. Foram abandonadas muitas estratégias como foscarnet, interferão, estimulantes imunitários e mesmo esteróides, após um sucesso modesto. A citosina arabinosidada também deixou de ser recomendada após resultados desapontantes de um estudo aleatório (Hall 1998). O cidofovir e a camptotecina são os dois novos fármacos actualmente discutidos. Teme-se que estes dois fármacos tenham um destino fatídico semelhante nos estudos controlados. A camptotecina é um citostático alcalóide, que inibe a topoisomerase I, uma enzima nuclear necessária para o ADN e por isso para a replicação do VJC (O'Reilly 1997). Actualmente, só existem dados de casos-estudo e pequenas séries de doentes (Vollmer-Haase 1997, Royal 2003). Nos poucos estudos, e normalmente não controlados, descritos até à data, o cidofovir teve efeitos positivos em alguns mas não em todos os casos (De Luca 2001, Gasnault 2001, Herrero-Romero 2001, Marra 2002, Wyen 2004). Um benefício real anida não foi provado. A nossa experiência foi desapontante e, numa análise retrospectiva de 35 doentes, o cidofovir estava associado com um mau prognóstico. No entanto, isto reflecte muito por baixo a frustração dos doentes e médicos – o cidofovir foi utilizado principalmente em casos de doença progressiva (Wyen 2004), e por isso só pode ser utilizado em excepções se a HAART ou optimização não for possível, ou a situação clínica dos doentes se deteriorar apesar de HAART suficiente.

Do nosso ponto de vista, actualmente a prioridade absoluta é a optimização da TAR em casos de LMP. Em 1998, fomos capazes de mostrar que o prognóstico melhorava grandemente sob HAART (Albrecht 1998). Isto foi confirmado por vários grupos (Clifford 1999, Dworkin 1999, Gasnault 1999, Tantisiriwat 1999). Uma vez que foi demonstrada a existência de sinergismo entre o VIH e o VJC in vitro, deve ser conseguido pelo menos supressão máxima do VIH. Apesar da progressão ter sido descrita sob terapêutica anti-retroviral suficiente, a HAART continua a ser hoje a única esperança real para os doentes.

Profilaxia

Não há. Profilaxia de exposição também não é possível.

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