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As crianças não são adultos pequenos. A infecção VIH na infância é diferente da infecção nos adultos no que diz respeito à transmissão, ao curso natural da dinâmica viral, maturidade do sistema imunitário e manifestações clínicas. Há vários factores a considerar quando se dão fármacos anti-retrovirais a crianças: a criança pode já ter estado exposta ao AZT e a outros fármacos in útero, a farmacocinética dos fármacos é dependente da idade e as crianças necessitam de atenções especiais para aumentar com a adesão.

Mais de 95% das crianças são infectadas por transmissão perinatal do vírus da mãe para a criança (infecção vertical). A transmissão por transfusão, por via sexual e por abuso de drogas são muito menos prevalentes. Na maioria dos casos (75-90 %) o VIH é transmitido peri- ou intrapartum. Apenas uma pequena proporção de crianças é infectada in útero (10-25 %). A transmissão por amamentação é importante nos países com menos recursos, mas não tem grande importância nos países desenvolvidos, onde a amamentação é fortemente desencorajada em mães infectadas por VIH. O crescente conhecimento acerca do modo como o VIH se transmite verticalmente levou a uma profilaxia de transmissão altamente efectiva e a uma redução significativa da taxa de transmissão para menos de 2 %. No entanto, continuam a ocorrer infecções em crianças expostas ao VIH.

Sem terapêutica anti-retroviral o curso natural da infecção vertical por VIH pode ocorrer de duas maneiras: em 10-25 % das crianças, é observada uma progressão rápida para sintomas definidores de SIDA e complicações letais no primeiro ano de vida. Em 75-90 % há um curso muito mais lento da doença com uma duração média superior a oito anos até que ocorram sintomas definidores de SIDA. Actualmente, a progressão para a doença é principalmente influenciada pela eficácia da terapêutica anti-retroviral.

No nascimento, a carga viral é normalmente baixa ( <10.000 cópias /ml) aumentando lentamente nos 2 primeiros meses de vida para valores acima de 100.000 cópias/ml e apenas decresce lentamente após a idade dos 4-5 anos. Esta dinâmica viral é significativamente diferente dos rápidos aumentos e decréscimos da carga viral vistos em doentes não tratados poucos meses após uma infecção aguda por VIH (figura 1).

Nas crianças, a carga viral elevada está associada com o crescimento somático do sistema linfático e com a incapacidade do sistema imunitário imaturo em montar uma resposta específica contra o VIH. Quando se tem acesso a valores do sistema imunitário da criança, é muito importante comparar as contagens de CD4 com os valores apropriados para a idade (por ex. a contagem média de CD4 para um bebé de 6 meses é de 3,0 x 10⁹/l). As contagens de linfócitos são muito elevadas na infância e declinam para níveis de adulto após os seis anos de idade (tabela 1).

Figura 1: Diferenças no curso natural da carga viral e imunidade anti-HIV entre adultos e crianças/bébes

O espectro das manifestações clínicas na criança infectada com VIH é diferente do dos adultos. Nos adultos, as manifestações típicas de uma doença por seroconversão aguda são: febre, garganta irritada, linfoadenopatias e uma doença tipo mononucleose. A doença por seroconversão não foi descrita na criança infectada perinatalmente. A doença sintomática presente na infância foi classificada de acordo com a severidade dos sintomas (tabela 2). Recentemente a OMS propos novas orientações (http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/en/index.html).

Se a terapêutica anti-retroviral na criança for efectiva, as infecções oportunistas tornam-se uma raridade. No entanto, em crianças que se descobre que estão infectadas por VIH (por ex. se se desconhecia que a mãe estava infectada e não houve profilaxia de transmissão), as infecções oportunistas podem ainda ser observadas.

^* Modified from: CDC. 1994 Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994; 43 (No. RR-12): p. 1-10.

Tabela 2. 1994 Revisão do Sistema de Classificação Pediátrica do HIV : Categorias Clínicas

^*CDC. 1994 Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR, 1994. 43 (No. RR-12): p. 1-10.

A detecção de anticorpos anti-VIH não prova a existência de infecção na criança. Títulos elevados de IgG anti-VIH são transferidos através da placenta da mãe para a criança. Os anticorpos maternos podem ser detectados em crianças até à idade de 18 meses. Por isso é necessário um método directo de detecção de VIH. A identificação por PCR é altamente sensível e específica. A detecção do VIH pode ser conseguida nas primeiras 48 horas após o nascimento em 38 % das crianças infectadas, e nas primeiras 2 semanas em 93 % das crianças (Dunn 1995). Quando se tem um PCR positivo, deve colher-se uma segunda amostra de sangue para repetir a análise por PCR. Uma vez que existem diversos subtipos, é aconselhável testar amostras emparelhadas da mãe e do filho por PCR de ADN de VIH. Se os vírus da mãe não forem amplificados pelo conjunto de primers, deve então usar-se um novo par de primers ou outro teste para evitar um resultado falso-negativo na criança. Sangue do cordão não é útil para o diagnóstico, pois podem estar presentes células maternas sendo possível um teste com um resultado falso-positivo. Em geral, o desaparecimento dos anticorpos IgG maternos contra o VIH tem de estar documentado antes da infecção por VIH poder ser definitivamente excluída na criança exposta ao VIH. Há novas regras da OMS para o diagnóstico do HIV em crianças para os países em desenvolvimento (http://www.who.int/hiv/paediatric/infantdiagnosis.pdf)

A infecção VIH é diagnosticada de forma análoga à dos adultos (ver capítulo "Testagem ao VIH").

É preciso ter em mente determinados factos antes de iniciar a terapêutica anti-retroviral:

· O tratamento das crianças infectadas com VIH normalmente não é uma emergência.

· Tome o tempo que for necessário para decidir quando começar ou não a HAART.

O início da terapêutica anti-retroviral demasiado cedo acarreta riscos de efeitos colaterais a longo termo e uma exaustão precoce dos fármacos anti-retrovirais disponíveis para crianças. Por isto, muitos peritos não fazem tratamento a crianças assintomáticas com carga viral baixa e sem imunodeficiência. A indicação para tratamento é baseada nas contagens de CD4, carga viral e critérios clínicos.

Numa meta análise de 17 estudos (Dunn D; HIV Paediatric Prognostic Markers Collaborative Study Group; coorte HPPMC) com 3941 crianças que não fizeram terapêutica ou receberam AZT em monoterapia, a carga viral e as contagens de células CD4 provaram ser marcadores de prognóstico independente para o estádio final, SIDA ou morte (Dunn 2003). Deste grande coorte de crianças, foi criado um programa de computador que pode ser usado para se saber o risco de progressão para SIDA ou morte em 6/12 meses de acordo com a idade e contagens de CD4 ou carga viral na criança ("PENTA Calculator"

As directrizes PENTA usaram os dados do coorte HPPMC para optimizar o tempo de iniciação do tratamento em diferentes idades, de acordo com as contagens de CD4 / carga viral, de modo a manter o risco de progressão para SIDA no 1º ano < 10 % e de morte < 5 %. (tabelas 3, 4).

Tabela 4. US Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection (http://aidsinfo.nih.gov/guidelines);

Categoria clínica		Percentagem de CD4+	Carga viral ¹	Recomendação
Sintomática(Clinical category A, B, or C)	OU	< 25 % (Immune category 2 or 3)	Qualquer valor	Tratar
Assintomático(Clinical category N)	E	> 25 % (Immune category 1)	Qualquer valor	Considerar tratamento ²

¹ Os níveis de RNA do HIV são mais elevados em crianças infectadas do que em jovens e adultos. Dado que a média de carga viral é elevada e ultrapassa entre crianças que têm e que não têm uma progressão rápida da doença os níveis de Carga viral podem ser difíceis de interpretar em crianças com < 12 months of age.

² Dado que a infecção progride mais rapidamente em crianças do que em jovens ou adultos, alguns especialistastratam todos os doentes infectados com < 6 meses ou < 12 meses de idade, tendo em vista os parâmetros clínicos, imunológicos ou virológicos.

¹ Alguns especialistas iniciam terapêutica para percentagens de Cd4+ entre 15 e 20 %e atrasam o tratamento aumentando a monitorização entre 21 % e 25 %.

² Há controvérsia entre especialistas pediatras do HIV acerca do limiar de carga viral necessário para considerar a terapêutica na criança na ausência de anomalies clínicas ou imunes; alguns especialistas consideram o início da terapêutica na criança assintomática para víveis de carga viral entre50.000 e 100.000 cópias/ml.

O tratamento da criança com fármacos anti-retrovirais está a tornar-se cada vez mais complexo. Um tratamento com sucesso requer uma aproximação interdisciplinar à criança e às suas famílias.

Figura 2: Cuidados interdisciplinares para crianças e famílias afectadas por VIH

A terapêutica anti-retroviral não pode ter sucesso sem uma boa adesão ao tratamento. No estudo prospectivo PACTG 377, a adesão do ensaio foi definida como não falhar uma única dose nos últimos três dias. De acordo com esta definição, apenas 70 % das crianças são aderentes (125 crianças num período de observação de 48 semanas; Van Dyke 2002). Estes dados mostram que a motivação contínua das crianças e de quem cuida delas é da maior importância. As modalidades das tomas diárias da medicação têm de ser discutidas em detalhe e ajustadas às rotinas diárias e semanais das actividades familiares. É importante estabelecer claramente objectivos a atingir, por ex. 90 % das doses prescritas. É necessário educar o doente e a família no que diz respeito aos fármacos anti-retrovirais. A adesão é particularmente problemática nos adolescentes. Neste grupo etário, a adesão necessita de um seguimento apertado incluindo outros profissionais de saúde como psicólogos e assistentes sociais. Por vezes, um período breve de hospitalização, no início da terapêutica anti-retroviral, é útil para educar o doente e saber a tolerabilidade do regime terapêutico.

A sub-dosagem mostrou ser um problema na prática diária (Menson 2006). A dosagem pelo peso ou pela superfície corporal (dada como alternativa nalgumas orientações) pode resultar em sub-dosagem e o simples ajuste ao crescimento pode não ser ajustado. Os níveis plasmáticos de NNRTI’s e IP’s deve ser avaliado (monitorização farmacológica) no sentido de detectar diferenças individuais no metabolismo dos fármacos, falta de adesão e excluir baixas dosagens prevenir a toxicidade.

Obviamente, são necessários exames médicos e testes laboratoriais para monitorizar a terapêutica anti-retroviral na criança infectada por VIH. Só um médico experiente no tratamento de crianças infectadas com VIH e no uso da terapêutica anti-retroviral será capaz de fornecer os cuidados adequados. A decisão de iniciar ou modificar a medicação deve basear-se em pelo menos duas amostras de sangue independentes. Infecções e vacinação podem influenciar a carga viral e a contagem de células CD4. Por isso, não se recomendam decisões baseadas em dados que foram obtidos nos catorze dias após uma infecção ou vacinação.

Actualmente, a erradicação do VIH não pode ser conseguida com a terapêutica existente. Em algumas crianças, a carga viral permanece abaixo dos níveis de detecção durante anos e consequentemente deixam de haver anticorpos específicos de VIH detectáveis nestas crianças. Mesmo nestas crianças, os ensaio ultra sensíveis continuam a detectar VIH (Persaud 2004). Por isso os riscos e benefícios da terapêutica anti-retroviral têm de ser balanceados em cada criança. A interrupção ou adesão incompleta podem causar danos maiores do que não fazer terapêutica. A decisão de iniciar a terapêutica anti-retroviral tem consequências fundamentais para as crianças e suas famílias. A partir deste momento, normalmente significa que a criança tem de tomar medicação durante toda a vida. Interrupções estruturadas do tratamento não foram testadas em estudos controlados na infância e adolescência. Uma análise retrospectiva de interrupções de tratamento não planeadas em crianças demonstrou um declínio significativo da percentagem de CD4 em 6.6 % por ano (Gibb 2004). O PENTA (Pediatric European Network for Treatment of AIDS) está a fazer um estudo pediátrico das interrupções de tratamento guiadas pelos CD4 (PENTA11).

A tabela 5 mostra as actuais directrizes de tratamento para a escolha das combinações de fármacos anti-retrovirais. No estudo Americano PACTG 338 com 297 crianças, mostrou-se que uma combinação que contenha IP’s é mais efectiva que uma combinação dupla de INTR’s. Parece útil iniciar a terapêutica com uma combinação que inclua duas classes de fármacos (2INTR’s + IP ou 2 INTR + INNTR) de modo a poupar uma ou duas classes para futuras alterações da terapêutica anti-retroviral. Se não houver supressão viral completa com o tratamento, é muito provável o desenvolvimento de resistência cruzada aos INNTR’s e IP’s. Por isso, poupar classes de fármacos pode ser útil para uma melhor eficácia a longo termo. No entanto, no recente estudo PACTG 256, uma aproximação agressiva com a inclusão de três classes (INTR + NINTR + IP) levou a uma redução da carga viral altamente efectiva e duradoura (72 % dos doentes acima dos 4 anos), especialmente se a terapêutica foi iniciada numa idade precoce (< 3 meses) (Luzuriaga 2004). Devido ao baixo nº de doentes na infância e adolescência é altamente recomendado a inclusão de todas as crianças a receber terapêutica anti-retroviral em ensaios clínicos multicêntricos (e. g. PENTA, http://www.pentatrials.org >, Tel. Dr. Diana Gibb ++ 44 20 7670 4709; Lynda Harper ++ 44 20 7670 4791). Actualmente o estudo PENPACT 1 está a decorrer com a participação dos grupos PENTA e PACTG. Neste ensaio uma das questões que será respondida é se a terapêutica inicial nas crianças é mais efectiva com 2 INTR + IP ou com 2 INTR + INNTR.

No estudo Americano CNAA3006 com controlo com placebo em crianças que já tinham recebido terapêutica anti-retroviral, uma terapêutica tripla com INTR mostrou ser mais efectiva do que uma combinação de dois INTR’s (Saez-Llorens 2001). No entanto, este estudo foi levado a cabo em crianças que já estavam a fazer terapêutica anti-retroviral e não eram naive ao tratamento. Dados em adultos sugerem que uma estratégia tripla de INRT é menos efectiva do que uma combinação terapêutica incluindo IP ou INNTR. Actualmente não há dados sobre a terapêutica tripla com INTR’s como terapêutica inicial na criança.

Nos parágrafos seguintes vão ser apresentadas as diferentes classes de anti-retrovirais que estão actualmente a ser usadas em crianças, com especial ênfase nas edições Pediátricas e, em particular, nas doses diárias recomendadas e nos efeitos secundários. Todos os fármacos podem causar náuseas, vómitos, febre, cefaleia, diarreia, rash e anorexia.

Inibidores da transcriptase reversa análogos de Nucleósidos / Nucleótidos (NRTI’s / NNTRI’s)

Os NRTI’s são usados há mais de 15 anos no tratamento de crianças infectadas por VIH. A combinação de 2 NRTI’s faz parte da terapêutica HAART e é eficaz e bem tolerada. Os efeitos secundários graves são raros mas potencialmente limitantes, tais como acidose láctica e esteatose hepática. Os outros efeitos secundários são: disfunção neuromuscular, cardiomiopatia, pancitopénia, pancreatite e neuropatia. Todos estes efeitos secundários estão, muito provavelmente, relacionados com a redução da toxicidade mitocondrial pelos INTR’s. De acordo com o antagonismo farmacológico e antiviral, assim como com a neurotoxicidade sinergética, não se recomendam as seguintes combinações: AZT + D4T, DDI +D4T (não primeira linha), DDC + DDI, D4T + DDC e 3TC + DDC. Os INTR’s com menor toxicidade mitocondrial são 3TC, ABC, FTC e TDF.

Zidovudina (ZDV, AZT, Retrovir^®) encontra-se disponível em xarope, cápsulas, comprimidos e concentrada para injecções ou administração intravenosa. A dose recomendada é 180 mg/m² administrada oralmente, de 12 em 12 horas. A dose máxima é 300 mg de 12 em 12 horas.

Lamivudina (3TC, Epivir^®) encontra-se disponível em solução oral e comprimidos. A dose é 4 mg/kg de 12 em 12 horas, com um máximo de 150 mg no mesmo intervalo de tempo. Nas crianças mais velhas e nos adolescentes (> 35 kg de peso corporal) a combinação com zidovudina (Combivir^®) pode ser usada diariamente e, assim, a carga de comprimidos diária reduzida. Nos adultos a lamivudina tem actividade antiviral contra o vírus da hepatite B. Assim, torna-se necessário incluir a lamivudina no regime terapêutico HAART para crianças com hepatite B crónica. A toma única diária em combinação com abacavir tem-se revelado tão eficaz como as duas tomas diárias (Ensaio PENTA 13).

Estavudina (D4T, Zerit^®) encontra-se disponível em solução oral e cápsulas. A dose recomendada é 1 mg/kg de 12 em 12 horas. A dose máxima é 40 mg de 12 em 12 horas. O D4T não se encontra recomendado como terapêutica de primeira linha uma vez que tem um risco elevado de causar lipoatrofia (ver abaixo).

Didanosina (DDI, Dideoxyinosine, Videx^®) encontra-se disponível em solução oral e comprimidos. A dose recomendada é 200 mg/m² uma vez por dia. A dose máxima é 400 mg (peso corporal > 60 kg) ou 250 mg (peso corporal < 60 kg). Deve ser tomado em jejum.

Abacavir (ABC, Ziagen^®) encontra-se disponível em solução oral e comprimidos. A dose recomendada é 8 mg/kg de 12 em 12 horas, com um máximo de 300 mg duas vezes por dia ou 600 mg uma vez por dia. No ensaio PENTA 5, os regimes terapêuticos contendo ABC revelaram uma eficácia maior no que diz respeito à supressão da carga viral do que as combinações que contêm AZT e 3TC. Há um risco potencial do desenvolvimento de uma reacção de hipersensibilidade fatal. Se ocorrer hipersensibilidade a ABC e a administração deste fármaco descontinuada, ele não deve ser restabelecido uma vez que já têm falecido adultos depois de reiniciar esta terapêutica. O HLA B57 parace estar associado à hipersensibiliadade e a determinação do HLA antes de começar o tratamento pode ser útil do mesmo modo que se deve considerar uma alternativa terapêutica em crianças HLA B57 positivas. No estudo Penta 15 a farmacocinética, praticabilidade e aceitação do abacavir ou abacavir em combinação com 3TC uma vez ao dia em crianças dos 3 aos 36 meses está em curso.

Emtricitabina (FTC, Emtriva^®) encontra-se disponível em cápsulas e suspenção oral. A administração de cápsulas resulta num aumento de 20% dos níveis plasmáticos. A Emtricitabina pode ser dada uma vez por dia. A dose máxima é 200 mg uma vez por dia.

Tenofovir (TDF, Viread^®) apenas se encontra disponível em comprimidos (300mg). A dose de 200 mg/m² uma vez por dia foi bem tolerada em 18 crianças e nos adolescentes entre os 6 e os 16 anos (Hazra, 2004). Deve ser tomado com as refeições. Ainda não existem ensaios comprovados que confirmem a eficácia do tenofovir em crianças. O tenofovir mostrou ter problemas renais e ósseos que podem ser importantes nas crianças e ser vigiados de perto.

Estes fármacos têm uma baixa barreira genética à resistência. No espaço de poucas semanas a administração de doses sub-óptimas ou a falta de aderência podem levar ao aparecimento de mutações por resistência cruzada entre classes que afectam todos os NNRTI’s disponíveis. Os NNRTI’s encontram-se disponíveis em preparações líquidas para uso oral que são mais facilmente toleráveis pelas crianças dos que as soluções líquidas de IP’s.

Efavirenze (EFV, Sustiva^®) encontra-se disponível em cápsulas e solução oral. As doses recomendadas são 200 mg (10-15 kg de peso corporal), 250 mg (15-20 kg), 300 mg (20-25 kg), 350 mg (25-33 kg), 400 mg (33-40 kg), 600 mg (> 40 kg) uma vez por dia. A dose máxima é 600 mg uma vez por dia. Quando se administra a solução é necessário uma dose 20% maior do que para as cápsulas. Certos sintomas relacionados com alterações do sistema nervoso central (sonolência, insónia, pesadelos, confusão, euforia) parecem acontecer mais frequentemente em adultos do que em crianças. Em cerca de 10% dos pacientes observa-se um rash na pele, com pouca gravidade, e que geralmente desaparece dentro de poucos dias, apesar da continuação da administração de efavirenze. O efavirenze pode aumentar os níveis dos lípidos nalguns doentes.

Nevirapina (NVP, Viramune^®) encontra-se disponível em comprimidos e em suspensão. A dose recomendada é 150 mg/m²uma vez por dia durante 14 dias, seguidos por 150 mg/m² de 12 em 12 horas, se os testes de função hepática estiverem normais. Numa análise retrospectiva, a aplicação de 300 mg/m²uma vez por dia, decorridas duas semanas de tratamento, foi tão eficaz como a aplicação duas vezes por dia (Verweel 2003). O efeito secundário mais comum da nevirapina, em mais de 16% das crianças, durante as primeiras semanas de tratamento, é o aparecimento de rash na pele, que se pode complicar (8%) e necessitar de hospitalização. Complicações mais graves (Síndrome Steven Johnson Syndrome, necrólise epidérmica tóxica) são raras. Casos de hepatotoxicidade podem também acontecer e têm sido registados casos fatais em adultos mas parecem ser pouco comuns em crianças.

Todos os inibidores da protease podem ser usados em combinação com 2 NRTIs. Os IPs diferem uns dos outros no que diz respeito à sua tolerância e efeitos secundários. Tal como nos adultos, a dislipidémia está associada com o uso de inibidores da protease (Lainka 2002). Este efeito secundário inclui aumento dos níveis de colesterol total, de triglicéridos (TG), diminuição dos níveis de lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol) e da lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol). Nos casos de lipodistrofia, há uma perda da gordura subcutânea (lipoatrofia) e/ou deposição de tecidos gordos subcutaneamente ou em depósitos viscerais (lipohipertrofia) incluindo a acumulação de gordura dorsocervical ("corcunda de búfalo") e um aumento na relação cintura-ancas. A lipoatrofia é determinada pela perda de gordura subcutânea na face, maçãs do rosto e extremidades associadas com o aparecimento proeminente de vasos sanguíneos periféricos. As mudanças corporais ocorrem gradualmente durante meses ou anos. A prevalência exacta de casos de lipodistrofia em crianças é desconhecida e não existem critérios de diagnóstico claros. A lipodistrofia e a dislipidémia podem coexistir, a sua inter-relação é desconhecida. As outras classes de substâncias, tais como os NRTI’s (ex. stavudina) e NNRTI’s (efavirenze, não NVP) podem também estar relacionadas com a patogénese da lipodistrofia. A resistência à insulina é outro efeito secundário que pode ocorrer com ou sem o desenvolvimento de hiperglicémia, com o aparecimento de diabetes mellitus e aumento de diabetes preexistentes. Além disso, os IP’s podem influenciar a densidade e o metabolismo mineral ósseos (Mora 2004). As consequências, a longo prazo, da terapêutica anti-retroviral contendo IP’s para o desenvolvimento das crianças ainda não são totalmente conhecidas.

Lopinavir / Ritonavir (LPV / RTV, Kaletra^®) é uma co-formulação de lopinavir e ritonavir, na qual o ritonavir actua como um potenciador farmacocinético (booster). Encontra-se disponível em cápsulas e solução oral. A combinação de lopinavir /ritonavir e INTR ou INNTR revelou um elevada eficácia, tanto em crianças que nunca tinham sido sujeitas a terapêutica como naquelas que já tinham seguido um regime terapêutico (Saez-Llorens 2003, Fraaij 2004). A dose recomendada é 13 mg/kg lopinavir/3.25 mg/kg ritonavir duas vezes por dia (7 - < 15 kg de peso corporal), 11 mg/2.75 mg (15-50 kg), 533 mg/133 mg (> 50 kg). A dose de lopinavir/ritonavir pode necessitar de ser aumentada em cerca de 30% quando combinada com um INNTR, e a monitorização da terapêutica é estritamente necessária nesta situação nesta situação.

Nelfinavir (NFV, Viracept^®) encontra-se disponível em comprimidos. Este fármaco é bem tolerado pela maioria das crianças. A dose recomendada é 55 mg/kg de 12 em 12 horas, em crianças < 3 meses é 75 mg/kg de 12 em 12 horas. A dose máxima recomendada é 1.250 mg de 12 em 12 horas. Algumas crianças mais velhas necessitam de 1.500 mg de 12 em 12 horas, mais do que a dose recomendada para adultos. A monitorização da terapêutica é necessária. No ensaio PENTA 7, em recém-nascidos e crianças com idade inferior a 3 meses, a combinação de nelfinavir com D4T e DDI foi fracamente absorvida, com níveis muito baixos no plasma e consequentemente fraca supressão da carga viral (Aboulker 2004). O efeito secundário mais comum é diarreia que raramente causa descontinuação da administração do fármaco. Para facilitar a administração de nelfinavir, os comprimidos podem ser esmagados ou rapidamente dissolvidos em água. No estudo PENTA 5, nelfinavir em pó foi apenas fracamente tolerado.

Amprenavir (APV, Agenerase^®) não é recomendado para crianças com idade inferior a 4 anos. Encontra-se disponível em cápsulas e solução oral. A dose recomendada é 20 mg/kg de 12 em 12 horas, para a solução oral 22.5 mg/kg de 12 em 12 horas. A dose máxima recomendada é 1,200 mg de 12 em 12 horas. A dose de amprenavir necessita de ser aumentada em cerca de 30% nos casos de combinação com NNRTI. Em 5 crianças, que foram intensivamente tratadas anteriormente, a combinação de amprenavir com delavirdina revelou uma elevada eficácia (Engelhorn 2004). Os efeitos secundários mais comuns são: náuseas, vómitos, diarreia e cefaleias. O pro-fármaco de amprenavir é o fosamprenavir, que é actualmente usado para a terapêutica anti-retroviral nos adultos com uma dose de 1.400 mg duas vezes por dia (sem ritonavir) ou 1.400 mg + 200 mg de ritonavir numa toma única diária. Não existe dose pediátrica. Este fármaco está, actualmente, sob investigação para poder ser usado em crianças infectadas por VIH.

Ritonavir (RTV, Norvir^®) encontra-se disponível em solução oral ou em cápsulas. Mas, a maioria das crianças não tolera o gosto da solução oral. A dose recomendada é 350-400 mg/m² de 12 em 12 horas, com um máximo de 600 mg no mesmo intervalo de tempo. Actualmente, o ritonavir é, quase exclusivamente, usado como um fármaco para potenciar outros inibidores da protease e, para este propósito, a dose é 75 mg/m² de 12 em 12 horas.

Indinavir (IDV, Crixivan^®) encontra-se disponível em cápsulas. A dose recomendada é 500 mg/m² de 12 em 12 horas em combinação com ritonavir 750 mg/m² também de 12 em 12 horas. Os efeitos secundários incluem nefrolitíase, especialmente com níveis plasmáticos elevados.

Saquinavir (SQV, Invirase^® comprimidos). A dose recomendada, para crianças, é desconhecida. A experiência com 50 mg/kg de 12 em 12 horas é muito limitada. O Saquinavir deve ser apenas utilizado em combinação com ritonavir devido à sua fraca biodisponibilidade.

Atazanavir (ATV, Reyataz^®) encontra-se disponível em cápsulas. O Atazanavir parece ser um fármaco para utilizar, no futuro, em crianças devido a ser um fármaco de toma única diária e à baixa incidência de dislipidémia relacionada. Actualmente ainda não existe uma dose recomenda para crianças. Estudos clínicos de fases I e II estão a decorrer. Alguns pacientes podem desenvolver icterícia.

Tipranavir (TPV, Aptivus™) está disponível em cápsulas de 250 mg. Deve ser administrado com as refeições. Até ao presente não há doses aprovadas para as crianças e está associada a hepatotoxicidade em adultos. Estão a decorrer estudos de fase I e II em crianças.

Os inibidores de fusão representam uma nova classe de anti-retrovirais. Eles impedem a fusão do vírus com a célula alvo. Estudos efectuados em adultos têm demonstrado a eficácia do T20 (primeiro fármaco dentro desta classe de substâncias) nos protocolos de tratamento.

Enfuvirtide (T-20, Fuzeon^®) pode ser usado em crianças com mais de 6 anos de idade. Este fármaco é injectado subcutaneamente numa dose de 2 mg/kg a cada 12 horas. Um estudo efectuado em 14 crianças não revelou efeitos secundários graves, mas dois anos depois do início do tratamento apenas 6 das 14 crianças permaneceram com esta terapêutica (Church 2004). As razões para a descontinuação do tratamento foram a aversão a injecções, reacções de inflamação no local de injecção, supressão insuficiente da carga viral, trombocitopénia e edema. Não existem estudos controlados sobre o uso de T20 em crianças.

Existe um grande número de interacções, as quais podem complicar a terapêutica anti-retroviral quando co-administrada com outros fármacos. Em particular, o tratamento para a tuberculose e para micobactérias atípicas pode interagir com a ART, de modo que um aconselhamento especializado bem como uma monitorização apertada são aconselhados.

Numa boa resposta ao tratamento regista-se por uma supressão permanente da carga viral abaixo do limiar de detecção. Nem em todas as crianças se consegue uma supressão completa da carga viral e o desenvolvimento de resistências relacionado com a pressão de selecção da resposta imune anti-VIH assim como à terapêutica anti-retroviral torna-se um acontecimento comum. Não existe uma definição usualmente usada para falhas de tratamento em crianças tratadas com fármacos anti-retrovirais. Então, não se sabe bem quando se deve alterar a terapêutica anti-retroviral.

No estudo PENPACT 1, esta importante questão encontra-se bem dirigida: as crianças são escolhidas para mudar um tratamento que não está a resultar quer tenham uma carga viral baixa ou elevada (> 1.000 ou > 30.000 cópias/ml). Alternativamente a falha de terapêutica pode ser definida por um decréscimo da contagem de células CD4, por exemplo, uma diminuição de pelo menos 30% da contagem absoluta de células CD4 em menos de 6 meses. Em crianças com uma relativamente baixa contagem de células CD4 de menos de 15%, uma diminuição de cerca de 5% pode significar uma falha terapêutica. A utilização de critérios clínicos, tais como a toxicidade dos fármacos, uma progressão dentro da classificação CDC, um aumento da susceptibilidade a infecções, encefalopatia e dificuldade de recuperação podem também indicar uma falha terapêutica.

Muitas crianças com um suporte multi-disciplinar conseguem manter uma supressão viral (> 5 anos) com terapêutica de primeira linha e quanto mais tempo isso se conseguir melhor. Sem dúvida que nos últimos anos há mais tratamentos disponíveis para as crianças e com sucesso terapêutico. A causa mais comum para uma falha terapêutica é a falta de aderência, a qual acontece em 25-30 % das crianças. O acesso à aderência pode ser difícil de obter se os questionários não forem respondidos de forma fidedigna. A determinação dos níveis plasmáticos e dos testes de resistência (ex. recorrência do tipo selvagem) são outras opções para aceder à aderência e monitorizar a terapêutica anti-retroviral mais eficazmente.

Não existem dados sistemáticos para saber como e quando alterar a terapêutica em crianças infectadas por VIH. A supressão da carga viral que pode ser atingida por um segundo ou terceiro regime depende da terapêutica precedente e do estado de resistência. Quanto mais longo e mais intensivo tiver sido o tratamento anterior, espera-se uma menor redução da carga viral. Quando se introduz uma nova combinação de fármacos anti-retrovirais deve ter-se em conta os seguintes aspectos: a idade da criança, a disponibilidade das formulações apropriadas (ex. soluções para crianças), efeitos secundários e interacções com outros fármacos. Actualmente, ainda não se esclareceu se a dislipidémia e a lipodistrofia podem ser influenciadas por uma alteração de um regime terapêutico contendo IP para um regime HAART contendo INNTR (McComsey 2003). Nos adultos, os ensaios prospectivos efectuados têm revelado que se uma alteração no regime terapêutico for acompanhada por testes de resistência obtém-se uma melhor resposta ao tratamento. Nas crianças foi efectuado um estudo prospectivo mais pequeno (Englund 2004).

O regime terapêutico inicial, geralmente, contém uma base dupla INTR (ex. AZT + 3TC ou ABC+3TC). Quando há uma alteração na terapêutica, torna-se necessário introduzir uma base com dois novos NRTI’s e uma nova classe de substâncias na combinação de tratamento. Uma terapêutica mega-HAART que conjugue cinco a seis fármacos anti-retrovirais ainda não foi sistematicamente investigada em crianças. Em casos pontuais, pode ser necessário introduzir mais do que cinco fármacos, se tiver ocorrido uma falha de terapêutica, apesar de múltiplos regimes terapêuticos já terem sido experimentados.

As infecções oportunistas são raras nas crianças que tomam TARV. Nestas crianças infectadas as infecções respiratórias e outras infecções não são mais frequentes que noutras crianças. As crianças infectadas tratadas com HAART que estão clinicamente estáveis pode ser dada vacina específica para a varicela e ter resposta imune específica o que é um dado preciso do sucesso da reconstituição imunológica (Armeninan, 2006). Na grande maioria destas crianças a administração de imunoglobulinas e profilaxia para a PPC não é necessária (Nachman 2005b).

Contudo há infecções que levam à morte se a infecção peri-natal pelo HIV não é diagnosticada ou se a HAART não leva à recosntituição do sistema imune. Uma descrição dessas infecções é dada noutros capítulos desde livro. Um excelente e detalhado guia de tratamento para crianças com IO pode encontrar-se em: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5314a1.htm.

A infecção por VIH em crianças é, em muito aspectos, diferente da infecção VIH em adultos. O desenvolvimento continuo das crianças, a dinâmica viral e imaturidade do seu sistema imunitário resultam em diferentes respostas à infecção nas crianças quando comparadas com os adultos. Esta diferença acarreta consequências importantes para o diagnóstico e tratamento da infecção VIH em crianças. O objectivo da terapêutica é atingir a máxima eficácia evitando os efeitos secundários a longo prazo. O sucesso sustentável no tratamento das crianças com infecção VIH pode ser atingido por:

Nos países devolvidos, o quadro clínico da infecção VIH nas crianças passou de uma infecção crónica muitas vezes fatal para uma infecção crónica tratável. Este quadro é completamente diferente nos países em vias de desenvolvimento, onde a maioria das crianças não têm acesso à terapêutica HAART. De acordo com a OMS, em 2004, mais de 500.000 crianças morreram com infecção VIH ou infecções relacionadas no ano 2004.

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HIV Medicine 2006