Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Análogos nucleosídeos e toxicidade mitocondrial

Ulrich A. Walker e Grace A. McComsey

Introdução

Dois anos após a introdução de inibidores da protease no armamento da terapia antiviral, começam a surgir os relatórios de indivíduos infectados com VIH que experimentaram alterações clínicas relevantes ao nível metabólico. Estes sintomas "metabólicos" foram inicialmente resumidos sob o termo "lipodistrofia" (Carr 1998). Hoje, dez anos depois da introdução da terapia anti-retroviral altamente activa (HAART), este sindroma de lipodistrofia é gradualmente entendido como o resultado de sobreposição, mas efeitos distintos dos diferentes componentes das drogas no cocktail anti-retroviral HAART. O principal mecanismo patogénico através dos quais se pensa que os análogos de nucleósidos contribuem para as alterações metabólicas e toxicidade dos órgãos é a toxicidade mitocondrial (Brinkman 1999).

Patogénese da toxicidade mitocondrial

Os INTR’s são prodrogas (Kakuda 2000) porque têm que ser activadas dentro das células através da fosforilação antes de serem capazes de inibirem o seu alvo, p.e. a transcriptase reversa do VIH. Em adição à inutilização da maquinaria replicativa do VIH, os INTR-trifosfatos também inibem a polimerase humana designada "gama-polimerase" que é responsável pela replicação do ADN mitocondrial (mtADN). Assim, a inibição da gama-polimerase por os INTRs conduz ao declínio (esgotamento) do mtADN, que é uma pequena molécula circular presente em cópias múltiplas em cada mitocôndria e em centenas de cópias na maioria das células humanas. A única tarefa biológica do mtADN é codificar para as subunidades das enzimas envolvidas na cadeia respiratória, que estão localizadas na membrana interna mitocondrial. Portanto, os INTR ao causarem o esgotamento do ADN mitocondrial também conduzem a defeitos na função da cadeia respiratória.

Uma cadeia respiratória intacta é um pré-requesito para as numerosas vias metabólicas. A principal tarefa da cadeia respiratória é a síntese oxidativa de ATP, a nossa moeda de energia química. Adicionalmente, a cadeia respiratória consume NADH e FADH como os produtos finais da oxidação dos ácidos gordos. Este facto explica a acumulação intracelular micro e macrovesicular dos triglicerídeos, que usualmente acompanham a toxicidade mitocondrial. Por último mas não menos importante, a função respiratória normal é também essencial à síntese do ADN, porque a síntese de novo dos nucleosídeos pirimidinas depende duma enzima localizada na membrana interna mitocondrial. Esta enzima é chamada de dihidroorotato desidrogenase (DHODH) (Löffler 1997). As implicações clínicas deste facto estão descritas em baixo.

O estabelecimento da toxicidade mitocondrial segue certos princípios (Walker 2002b):

1. A toxicidade mitocondrial é dependente da concentração. Elevadas concentrações de INTR causam a diminuição mais pronunciada do mtADN quando comparada com concentrações menores. A dosagem clínica de certos análogos de nucleosídeos está intimamente relacionada com o limite de tolerância no que diz respeito à toxicidade mitocondrial.

2. Para a toxicidade mitocondrial se estabelecer require um período de tempo prolongado. Alterações no metabolismo mitocondrial são observadas apenas se ocorrer a diminuição do mtADN para lá dum determinado limiar, um efeito que ocorre apenas após exposição prolongada a INTR. Como consequência deste efeito, o início da toxicidade mitocondrial normalmente não é observada nos primeiros meses de HAART. Além de mais, a exposição prolongada a INTR pode conduzir a efeitos mitocondriais independentemente duma relativa baixa concentração dos mesmos.

3. Existem diferenças significativas na relativa potência dos nucleosídeos e seus análogos na capacidade de interagirem com a gama-polimerase. A hierárquia da inibição da gama-polimerase por parte dos metabolitos activos dos INTR’s foi determinada e é a seguinte: zalcitabina (HIVID^TM) > didanosina (Videx^TM) > estavudina (Zerit^TM) > lamivudina (Epivir^TM) > abacavir (Ziagen^TM)  ≥ tenofovir (Viread^TM) ^™) ≥ emtricitabine (Emtriva^™ ).

4. A zidovudina é peculiar porque o seu trifosfato activo é apenas um inibidor fraco da gama-polimerase. Contudo, outros mecanismos podem explicar a forma como a zidovudina pode causar a depleção do mtDNA independenetemente da inibição da gama-polimerase. A zidovudina é um inibidor da timidina-kinase mitocondrial tipo 2 (TK2) e por isso interfere com a síntese dos nucleotídeos naturais da pirimidina e então, potencialmente aumenta a formação de mtDNA (McKee 2004). Contudo, os erros inatos do TK2 são conhecidos por causarem a deplecção  de mtDNA no tecido muscular humano (Saada 2001). Foi também demonstrado recentemente, que a zidovudina pode ser convertida em estaduvina de forma não enzimática no organismo, pelo menos dentro de algumas células (Becher 2003, Bonora 2004).

5. A toxicidade mitocondrial é específica dos tecidos. A especificidade tecidual é explicada pelo facto da entrada das prodrogas INTR nas células e posteriormente nas mitocôndrias, bem como a sua activação por fosforilação pode ser diferente entre os diversos tipos de células.

6. Quando dois ou mais INTRs são usadas em combinação pode ocorrer toxicidade mitocondrial de uma forma aditiva ou sinérgica.

7. Alguns dados sugerem que a transcriptação mitocondrial pode ser reduzida sem alterações mtDNA(Mallon 2005, Galluzzi 2005). Contudo, o mecanismo e o significado clínico desta observação ainda não se compreende.

Manifestações clínicas

A depleção do mtADN pode-se manifestar clinicamente em um ou mais tecidos alvo (Fig 1):

No fígado a toxicidade mitocondrial está associada ao aumento da deposição de lípidos, resultando na esteatose micro ou macrovesicular. A esteatose pode ser acompanhado pela elevação das transaminases. Tal esteatose hepática pode progredir para o falha do fígado e a acidose láctica, potencialmente fatal, mas felizmente é uma complicação rara. Contudo a esteatose hepática e a acidose láctica já foram descritas no início dos anos 90 em pacientes que estavam sujeitos à monoterapia com a didanosina (Lambert 1990), a toxicidade mitocondrial no fígado é agora observada também sob o tratamento de todos INTRs que possuem um efeito relativamente forte na inibição da gama-polimerase, especialmente com as chamadas "drogas-D" didanosina (Videx^TM), estavudina (Zerit^TM) and zalcitabina (HIVID^TM). Contudo, as complicações do fígado também estão descritas com a zidovudina (Retrovir^TM). Foi demonstrado que no tecido do fígado de pacientes com VIH, cada uma das drogas-D levam a uma diminuição do mtADN duma forma dependente do tempo. Morfologias anormais da mitocôndria foram observadas por microscopia electrónica.

FIGURA 1: Manifestações da toxicidade mitocondrial nos órgãos.

Uma das complicações típicas da toxicidade mitocondrial é o aumento do lactato no soro. Tal hiperlactatemia é frequentemente descrita com o tratamento prolongado com a estaduvina (Saint-Marc 1999, Carr 2000), especialmente quando combinada com a didanosina. A toxicidade da didanosina também é elevada através da interacção com a ribavirina e a hidroxiuréia. O significado da hiperlactatemia assintomática não é claro. Quando os níveis elevados de lactato são associados com os síntomas, os quais na maioria dos casos são inespecíficos como naúseas, flacidez do quadrante abdominal superior direito ou mialgias. Na maioria dos casos, a diferença dos níveis de bicarbonato e do anião (Na⁺ - [HCO3^- + Cl^-]) são normais, embora as transaminases do fígado estejam moderadamente elevadas na maioria dos casos (Lonergan 2000a). Portanto, o diagnóstico baseia-se na determinação directa do lactato no soro o qual é logisticamente mais incómodo. De forma a evitar artefactos, o sangue venoso deve ser colectado sem o uso de torniquete com os pacientes em repouso. O sangue precisa de ser colhido em tubos à base de fluór e transportado para o laboratório em gelo para análise imediata. Causas não mitocondriais devem ser tidas em consideração no diagnóstico diferencial da acidose láctica (Tab. 1) e devem ser investigadas a toxicidade subjacente dos órgãos.

A miopatia mitocondrial nos pacientes tratados com anti-retrovirais foi pela primeira descrita na terapia com doses elevadas de zidovudina (Arnaudo 1991). O enfraquecimento do músculo esquelético pode ser manifestado durante exercícios estáticos e dinâmicos. A creatina cinase no soro é muitas vezes normal ou apenas minimamente elevada. A histologia do músculo ajuda a distinguir esta forma de toxicidade pelos INTR da miopatia-VIH a qual também pode ocorrer simultaneamente. No exame histoquímico, as fibras musculares no primeiro caso são frequentemente negativas para a citócromo-c oxidase e têm mitocôndrias ultraestruturalmente anormais, ao passo que último caso são infiltradas tipicamente por linfócitos-T CD-8 positivos. Um teste de esforço pode vir a detectar um limiar baixo de lactato e uma eliminação reduzida do lactacto mas na prática clínica estas alterações são difíceis de distinguir da ausência de exercício aeróbico (falta de treino).

O tratamento prolongado com as drogas-D pode conduzir com frequência a uma polineuropatia sensorial simétrica distal dos membros inferiores (Simpson 1995, Moyle 1998). O elevado nível de lactato no soro pode ajudar a distinguir esta neuropatia axonal da fenocópia associada ao VIH, se bem que na maior parte dos casos o nível de lactato é normal. O diagnóstico diferencial também pode ter em consideração o facto da polineuropatia mitocondrial normalmente ocorrer semanas ou meses após o início da toma das drogas-D. Por contraste, a polineuropatia VIH-associada geralmente não agrava e pode mesmo melhorar com o tratamento anti-retroviral prolongado.

No sentido mais restrito, o termo "lipodistrofia" denota a alteração da distribuição de gordura no corpo. Alguns sujeitos afectados pela lipodistrofia podem experimentar a acumulação anormal de gordura em certas partes do corpo (mais usual no abdómen e região dorso-cervical), ao passo que outros podem desenvolver perda de gordura (bolsa adiposa de Bichat na face,gordura temporal, ou gordura subcutânea dos membros). Tanto a acumulação como a perda de gordura pode ocorrer simultaneamente no mesmo indivíduo. A perda de gordura (também conhecida como lipoatrofia) é parcialmente reversível e não é geralmente observada antes dum ano do início da terapia anti-retroviral. No tecido subcutâneo afectado, foram identificadas formas anormais na ultraestrutura da mitocôndria e um nível reduzido de mtADN, particularmente em sujeitos tratados com a estaduvina (Walker 2002a). Análises in vitro e in vivo das células de gordura podem demonstrar a diminuição dos lípidos intracelulares, e uma expressão reduzida de factores de transcrição adipogénicos (PPAR-gama e SREBP-1), e aumento dos índices apoptóticos. O tratamento com INTR também pode destabilizar algumas funções endócrinas dos adipócitos. Por exemplo, eles podem prejudicar a secreção da adiponectina e através deste mecanismo podem promover a resistência à insulina. A estaduvina foi identificada particularmente como um factor, mas outros INTR’s tais como a zidovudina também podem contribuir. Quando a estavudina é substituída por outro INTR, os níveis de mtADN e índices apoptóticos melhoram (McComsey 2005a), junto com o objectivamente mensurável, embora que pequeno aumento do tecido adiposo subcutâneo (McComsey 2004a). Por contraste, o desvio dos inibidores da protease não melhorou a lipoatrofia ou a apoptose dos adipócitos. Reunindo, os dados disponíveis estes são consistentes com o efeito predominante da toxicidade mitocondrial na patogénese da lipoatrofia.

Alguns estudos sugeriram um efeito dos INTRs nos níveis de mtADN no sangue (Coté 2003, Miro 2003). As consequências funcionais de tal toxicidade mitocondrial nos linfócitos ainda não são conhecidas. Neste contexto, é importante notar que foi observado o atraso da perda de linfócitos CD8 e CD4, quando os níveis plasmáticos da didanosina foram aumentados pela comedicação com o tenofovir ou por um baixo peso corporal (Negredo 2004). Investigações recentes in vitro com a exposição de linfócitos-T mitoticamente estimulados a concentrações ligeiramente supraterapêuticas de didanosina também detectaram uma depleção substancial do mtADN com o subsequente declínio da fase tardia da proliferação dos linfócitos e aumento da apoptose (Setzer 2005a, Setzer 2005b). Assim, a toxicidade mitocondrial é provavelmente a explicação para o começo tardio do declínio dos linfócitos observado com a didanosina. Os dados sugerem que a toxicidade mitocondrial dos INTRs nos linfócitos possue propriedades imunosupressoras.

O aumento assintomático de lipase no soro não é incomum sob HAART, mas sem relevância para a previsão do início da pancreatite (Maxson 1992). A frequência global de pancreatite foi calculada como 0,8 casos/ 100 anos de HAART contendo INTR. A pancreatite clínica é associada em particular com a didanosina. A reexposição à didanosina pode desencadear uma recaída e deve ser evitada. Um mecanismo mitocondrial foi citado como explicação do início da pancreatite, mas esta suposição permanece por demonstrar.

Novos estudos também vieram levantar a questão, se a zidovudina pode ser ou não usada de forma segura para reduzir o risco de transmissão vertical do VIH. Macacas grávidas foram tratadas com a zidovudina e a lamivudina por um período de 10 semanas antes do parirem e a zidovudina foi encontrada incorporada no mtADN. A combinação de INTR foi também associada à destruição do mtADN no músculo esquelético, coração e cérebro (Gerschenson 2004). As lesões adquiridas peri-natais persistem durante vários meses após a suspenção do NRTI nalguns modelos (Walker 2004a).

Os sintomas mitocondriais foram descobertos com elevada frequência em crianças perinatais expostas aos INTRs (Blanche 1999). A hiperlactatemia não é frequentemente observada e pode persistir por vários meses após o parto (Noguera 2003). Níveis muito baixos de mtADN foram medidos na placenta, bem como no sangue periférico do cordão em recém-nascidos (Shiramizu 2003, Divi 2005). Outros ensaios clínicos por contraste não detectaram um maior risco perinatal em associação com uma profilaxia de zidovudina perinatal embora parâmetros chaves da disfunção mitocondrial não tenham sido verificados. Dados de acompanhamento a longo termo são necessários com urgência. A presente informação contudo não justifica o desvio da estratégia actualmente recomendada para o uso da zidovudina para prevenir a transmissão vertical do VIH.

A existência de dano mitocondrial no rim é controversa. Doses supraterapêuticas do inibidor nucleosideo da transcriptase reversa tenofovir (Viread^TM) induzem o sindroma de Fanconi com a perda do fosfato tubular e consecutiva osteomalácia em animais (Tenofovir review team 2001). O tenofovir é absorvido nos túbulos renais através dum transportador aniónico especial e não pode ser posta de parte que a elevada concentração intracelular da droga pode levar à inibição da gama-polimerase de forma clinicamente relevante e à depleção do mtADN, para além do facto do tenofovir ter um potencial baixo para destabilizar a replicação do mtADN. A redução dos níveis de mtDNA verificaram-se recentemente em biópsias renais de doentes expostos a tenofovir com didanosina, uma combinação de NRTI que, por vários motivos, deixou de ser recomendada (Côté 2005). Os níveis renais de mtDNA de doentes tratados com tenofovir não diferem daqueles que não estão tratdos. Contudo a função glomerular e tubular não foi determinada neste estudo. Portanto a informação acerca da indicação para biópsia renal não foi fornecida e um grupo controlo-didanosina não foi incluído. Deve ser frizado que nem os ensaios qu levaram à aprovação do tenofovir nem os dados subsequentes são capazes de provar a toxicidade mitocondrial do tenofovir para os túbulos renais. Contudo, a maior parte dos ensaios só mediram a clearance da creatinina e o fosfato sério (Izzedine 2005), e mesmo um compromisso da função renal não foi esperada no sindrome de Fanconi e os níveis normais de fosfatos séricos conseguem ser preservados aumentado a mobilização dos fosfatos do osso e mascarando o aumento da perda pelo rim. Recentemente foram aplicados métodos mais sensíveis que mostraram uma diminuição da reabsorção de fosfatos e uma elevação da fosfatase alcalina em doentes a tomar tenofovir. (Kinai 2005). Casos de diabetes de fosfatos foram referidos com outros tratamentos com análogos nucleosídeos.

Monitorização e diagnóstico

Não existe actualmente nenhum método fiável para prever o risco mitocondrial num paciente. A despistagem rotineira de sujeitos assintomáticos tratados com INTR com os níveis de lactato não é garantida, uma vez que níveis elevados de lactato em sujeitos assintomáticos não são previsíveis da toxicidade mitocondrial (McComsey 2004b). Por contraste, deve existir um baixo limiar para que de forma pronta se possa verificar os níveis de lactato em sujeitos que experimentam sintomas consistentes com a toxicidade mitocondrial. A determinação dos níveis do mtADN em PBMCs está sujeito a erros sistemáticos e grande variabilidade; o método não é internacionalmente padronizado. A quantificação do mtADN nos tecidos afectados é provavelmente mais sensível; contudo esta forma de monitorização é invasiva e não se perspectiva capaz de avaliação isto no que diz respeito aos objectivos clínicos.

Após o estabelecimento dos sintomas, o exame histológico da biópsia pode contribuir para o diagnóstico correcto. Os seguintes achados nos tecidos das biópsias apontam uma etiologia mitocondrial: ultra-estruturas anormais da mitocôndria, diminuição da actividade histoquímica da citócromo-c oxidase, aumento da actividade da sucinato desidrogenase, detecção intracelular e mais especificamente da esteatose microvesicular, e também das chamadas fibras esfarrapadas de vermelho (ragged-red fibers).

Tratamento e profilaxia da toxicidade mitocondrial

Interacções farmacológicas

As interacções de drogas pode precipitar os sintomas mitocondriais e devem ser tomadas em consideração. A toxicidade mitocondrial da didanosina (Videx^TM) por exemplo é aumentada através da interacção de drogas como a ribavirina, a hidroxiuréiae alopurinol (Ray 2004).Quando a didanosina é combinada com o tenofovir (Viread^TM), a dose de didanosina tem que ser reduzida para 250 mg uma vez por dia. O análogo da timidina brivudina é um virostático herpético que cria sensibilidade para a toxicidade associada aos NRTI porque um dos seus metabolitos é um inibidor da DHODH (ver abaixo). A Brivudine não deve portanto com terapêutica anti-retroviral que use análogos da timidina.

Toxicidade mitocondrial

A destabilização do metabolismo mitocondrial também pode resultar da comedicação com o ibuprofeno, ácido valpróico e ácido acetilsalicílico – estas substâncias inibem a utilização mitocondrial dos ácidos gordos. Têm sido descritos casos numerosos, em que a acidose láctica de pôr em risco a vida tem sido despoletada pelo ácido valpróico, tanto em pacientes infectados com VIH como em pacientes com mutações hereditárias do mtADN. O ácido acetilsalicílico pode danificar a mitocôndria e esse dano em organelos do fígado pode resultar no sindroma de Reye.

A amiodarona e tamoxifeno também inibem a síntese mitocondrial de ATP. O acetaminofeno e outras drogas destabilizam a defesa antioxidativa (glutationa) da mitocôndria, permitindo que ocorram danos mediados por radicais livres. Os antibióticos aminoglicosidos e o clorafenicol não só inibem a síntese de proteínas em bactérias, mas em certas circunstâncias podem também destabilizar a transcrição de péptidos da mitocôndria tal como a endosimbiose tipo bactéria. O adefovir e o cidofovir são também inibidores da gama-polimerase. O áLcool, pela sua toxicidade mitocondrial está também desaconselhado.

A intervenção clínica mais importante é provávelmente   descontinuação dos INTR’s responsáveis pela toxicidade mitocondrial. Vários estudos aleatórios demonstraram que mudando da estavudina (Zerit^TM) para uma alternativa menos tóxica levaram a uma melhoria progressiva e objectiva da lipoatrofia (McComsey 2004, Madruga 2005, Martin 2004, Moyle 2005, Milinkovic 2005, Tebas 2005). Em oposição, a troca de inibidores da protease para os INNTR’s não foi associada a uma melhoria da lipoatrofia. Estas descobertas realçam a importância da toxicidade mitocondrial na patogénese destas anomalias de distribuição das gorduras.

Uridina

A suplementação de uridina é uma nova, mas promissora estratégia. Como sublinhado em cima, qualquer destabilização na cadeia respiratória também resulta na inibição da DHODH, uma enzima essencial para a síntese da uridina e seus derivados pirimidinas (Fig 2). Este decréscimo intracelular das pirimidinas conduz a um relativo excesso de análogos exógenos dos nucleósidos pirimidina, com quem competem na gama-polimerase. Um círculo vicioso é encerrado e contribui para a depleção do mtADN. Ao suplementar com uridina seja profilaticamente ou terapeuticamente, este ciclo vicioso pode ser interrompido, resultando no aumento dos níveis de mtADN. De facto, a uridina aboliu em hepatócitos todos os efeitos de depleção do mtADN e normalizou a produção de lactato, proliferação celular, a taxa de morte das células e a esteatose intracelular (Walker 2003). Por contraste, complexos vitamínicos não são benéficos neste modelo. Novos dados indicam que a uridina é capaz de prevenir a perda do mtADN, lípidos e as funções mitocondriais em adipócitos expostos à estaduvina (Walker 2004a). A apoptose dos adipócitos também é prevenida.

FIGURA 2: Mecanismo sugerido do Mitocnol (NucleomaxX^TM) na prevenção e tratamento da toxicidade mitocondrial.

A substituição oral da uridina bem como os percursores das pirimidinas é bem tolerada em humanos, mesmo em doses elevadas (van Groeningen 1986, Kelsen 1997). O suplemento alimentar chamado Mitocnol demonstrou ter uma biodisponibilidade para a uridina 8 vezes superior à uridina convencional (Venhoff 2005). Após experiências positivas em doentes com toxicidade mitocondrial (Walker 2004b) os dados de ensaios clínicos são agora conhecidos. O Mitocnol foi estudado em controles duplamente cegos em pessoas com lipoatrofia que continuaram o seu tratamento com estadudina e zidovudina e que mostraram melhoria objectiva das medições da gordura sub-cutânea  (Sutinen 2005).

O efeito do Mitocnol no ganho de gordura sub-cutânea é mais pronunciada e mais rápida em comparação com estratégias de alterações de tratamento (por exemplo mudar a estavudina e a zidovudina por anti-retrovirais com uma toxicidade mitocondrial mais reduzida (Fig 3).

Um segundo ensaio sugeriu que o Mitocnol é eficaz tendo em vista os padrões de lipoatrofia avaliados pelo médico e pelo doente se bem que a gordura e os níveis de PBMC mtDNA estejam inalterados (McComsey 2005b). Um terceiro ensaio estudou o efeito do Mitocnol na função mitocondrial hepática através da metionina ¹³C(Banasch 2006). O Mitocnol melhora a função mitocondrial hepatica apesar de não serem alteradas as terapêuticas com os análogos da timidina. O efeito após 3 dias de Mitocnol foi observado às 2 semanas, persistiu por vários semanas e é reprodutível após se re-introduzir o Mitocnol.

O Mitocnol é bem tolerado e não foram observados efeitos secundários durante os estudos. Num estudo verificou-se uma pequena redução das HDL e num outro o colesterol HDL permaneceu inalterado(McComsey 2005b). Não há interacções negativas conhecidas entre a uridina e a terapêutica anti-retroviral(Sommadossi 1988, Koch 2003, McComsey 2005, Sutinen 2005). Na Europa e na América do Norte o Mitocnol está disponível com suplemento dietético chamado NucleomaxX^® e pode ser adquirido em farmácias e pela internet (www.nucleomaxX.com).

Figura 3: Ganho em gordura sub-cutânea com Mitocnol com tratamento com estavudina e zidovudina (em comparação com alterações terapêuticas dos NRTI’s)

Na hiperlactatemia sintomática e na acidose láctica, todos os INTR’s devem ser imediatamente descontinuados (Brinkman 2000). A suplementação com complexos vitamínicos foi recomendada, mas não existem dados que demonstrem a eficácia desta intervenção no que diz respeito à destruição do mtADN (Walker 1995, Venhoff 2002). Após a descontinuação dos NRTI’s a normalização do lactato pode necessitar de várias semanas. Os INTRs mais amigos da mitocôndria podem ser reintroduzidos nos pacientes e estes devem acompanhados de perto (Lonergan 2003). O tratamento de suporte da hiperlactatemia e acidose láctica está sumarizado na Tabela 2.

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