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A síndroma da lipodistrofia associada ao HIV, que inclui complicações metabólicas e alterações da distribuição de gordura, é o factor mais importante da terapêutica do HIV. As alterações metabólicas podem albergar um risco significativo de se desenvolver uma doença cardiovascular, com consequências ainda desconhecidas. Juntando a isto, vários estudos registam uma diminuição da qualidade de vida dos doentes com alterações fisiológicas conduzindo à redução da aderência terapêutica. Apesar do impacto da síndroma da lipodistrofia no desenvolvimento do HIV, ainda é se conhece pouco acerca da sua patogénese, prevenção, diagnóstico e tratamento. Dados actuais indicam uma patogénese multifactorial onde a infecção pelo HIV, a sua terapêutica, e os factores relacionados com os doentes são contributos major. A falta de uma clara definição reflecte a heterogeneidade clínica, limita um diagnóstico claro e prejudica a comparação dos resultados dos estudos clínicos. As estratégias de prevenção e terapêutica tiveram até agora um sucesso clínico limitado. Assim, as recomendações gerais incluem alterações no tipo de alimentação e modificação do estilo de vida, alterando a terapêutica anti-retroviral (substituindo os inibidores da protease por NNRTI’s ou substituindo a Estavudina e Zidovudina por Abacavir ou Tenofovir), e finalmente, o uso de fármacos metabolicamente activos. Aqui resumimos a patogénese, diagnóstico e opções de tratamento para a síndroma da lipodistrofia associada ao HIV.

A lipodistrofia era originalmente descrita como uma condição caracterizada por perca generalizada ou parte da gordura subcutânea. As formas não associadas ao HIV, como lipodistrofia parcial congénita ou familiar, têm uma prevalência muito baixa. Geralmente, estas formas estão associadas a alterações complexas metabólicas sendo difícil o tratamento. O termo “síndroma da lipodistrofia” em associação com o HIV, foi introduzido para descrever uma condição incluindo a má distribuição de gordura e foram observados distúrbios metabólicos em doentes seropositivos a fazer terapêutica com inibidores da protease (Carr et al. 1998).

Mas, mesmo anos após a sua primeira descrição, continua a não haver consenso para uma definição de síndroma de lipodistrofia em doentes infectados pelo HIV. Assim, o diagnóstico da lipodistrofia na prática clínica, por vezes é baseado numa interpretação individual do que uma avaliação classificativa. Finalmente, alterações na distribuição da gordura têm que ser consideradas antes de se dar o processo dinâmico. Na maioria dos casos, a lipodistrofia é clinicamente diagnosticada quando a perca significativa de gordura já tenha ocorrido.

A lipodistrofia associada ao HIV inclui as alterações metabólicas e clínicas. O sinal clínico mais proeminente é a perca de gordura subcutânea (lipoatrofia) no rosto (periorbital, temporal), membros e nádegas. Estudos prospectivos têm demonstrado um aumento inicial da gordura nos membros durante os primeiros meses de terapêutica , seguido de uma diminuição progressiva nos anos seguintes (Mallon et al. 2003). A perca de gordura periférica pode ser acompanhada por uma acumulação de gordura visceral causando sintomas gastrointestinais. A gordura no tronco aumenta inicialmente após terapêutica e depois permanece estável (Mallon et al. 2003). A obesidade visceral, como aspecto singular de uma distribuição anormal da gordura, parece ocorrer numa minoria dos doentes. A acumulação de gordura também pode ser encontrada na zona cervical (corcunda de búfalo), nos músculos e fígado. Os doentes do sexo feminino infectados pelo HIV, por vezes queixam-se de aumento doloroso das mamas enlargement, which tendo sido atribuído à síndroma da lipodistrofia. Apesar da ginecomastia nos doentes do sexo masculino ser um componente da síndroma, ainda não permanece claro. Existe agora uma evidência que os maiores sinais clínicos – lipoatrofia, adiposidade central e a combinação de ambos – resultam de um processo diferente de desenvolvimento patogénico.

A prevalência da síndroma da lipodistrofia foi estimada entre os 30 e 50% baseado em estudos transversais. Um estudo prospectivo feito durante um período de 18 meses após o início da terapêutica revelou uma prevalência de 17% (Martinez et al. 2001). A lipodistrofia e em particular a lipoatrofia tem sido observada mais frequentemente em doentes a receber uma combinação de análogos aos nucleósidos e inibidores da protease, apesar da maior parte das combinações entre os anti-retrovirais poderem estar associados à distribuição da gordura. O risco da síndroma aumenta com a duração do tratamento, a idade dos doentes e o estadio de imunodeficiência. A lipodistrofia tem sido observada durante a terapêutica dupla nos estadios agudos e crónicos da infecção pelo HIV e mesmo no seguimento da profilaxia pós-exposição. As crianças podem ser afectadas, como os adultos, com uma distribuição reduzida da gordura após o início ou alteração da terapêutica anti-retroviral. A evolução dos sinais clínicos individuais da síndroma da lipodistrofia é variável. A perca de gordura subcutânea tem sido observada durante a terapêutica com NRTI’s mas provavelmente desenvolve-se rapidamente sob a combinação de NRTI’s e inibidores da protease (IP’s). O análogo aos nucleósidos mais directamente ligado à lipoatrofia é a Estavudina, particularmente quando usado em combinação com a Didanosina. O Tenofovir combinado com a Lamivudina e Efavirenze está associado a uma perca menor de gordura nos membros do que a Estavudina numa combinação semelhante em doentes drug naïve (Gallant et al. 2004). Registos de casos isolados ainda descrevem alterações de hábitos compatíveis com o fenótipo da lipodistrofia em doentes drug-naïve.Frequentemente, as alterações metabólicas complexas estão associadas com as alterações da forma corporal já descritas anteriormente. Isto inclui a resistência da insulina hepática e periférica, intolerância à glucose, diabetes tipo II, hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia, aumento dos ácidos gordos e diminuição da lipoproteína de alta densidade (HDL). Por vezes, estas alterações metabólicas aparecem ou são deterioradas antes da manifestação da distribuição da gordura. A prevalência da resistência à insulina e intolerância à glucose foram registadas na literatura em 20 a 50% dependendo do tipo de estudo e método de medida utilizados. A diabetes é menos frequente com uma prevalência entre 1 a 6%. Os doentes com lipodistrofia apresentam a maior taxa de distúrbios metabólicos.

A hiperlipidémia é um dos efeitos secundários da terapêutica anti-retroviral frequentemente observado, especialmente em combinação com inibidores da protease. Administrar estes anti-retrovirais a doentes infectados pelo HIV já com níveis baixos de HDL, não quer dizer que seja resultado destes fármacos. A hipertrigliceridémia especialmente em doentes com evidência de alterações na gordura corporal, lideram a alteração lipídica por si só ou em combinação com a hipercolesterolémia. Várias semanas após o início ou alteração da terapêutica anti-retroviral, os níveis dos lípidos normalmente chegam a um estadio que depois permanece estável. Todos os inibidores da protease podem potencialmente conduzir à hiperlipidémia, embora por vias diferentes. Por exemplo, o Atazanavir parece estar menos associado com a dislipidémia e resistência à insulina. Em contrapartida, o Ritonavir por vezes conduz à hipertrigliceridémia correlacionando-o com os níveis dos fármacos.

As terapêuticas que induzem as dislipidémias são caracterizadas pelo aumento das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e dos triglicéridos ricos em lipoproteínas de muita baixa densidade (VLDL). A caracterização detalhada revelou um aumento da apolipoproteína B, CIII e E. Níveis elevados de lipoproteínas têm sido descritos nos inibidores da protease. A hipercolesterolémia média pode ocorrer durante a terapêutica com Efavirenze mas normalmente não acontece sob terapêutica com Nevirapina. A Estavudina, como terapêutica anti-retroviral de base está associada, estatisticamente, a um aumento significante dos triglicéridos totais e colesterol. É importante descrever que a infecção pelo HIV é por si só associada a distúrbios do metabolismo lipídico. Durante a progressão da doença, o colesterol total, LDL, e níveis de HDL diminuem e os níveis de triglicéridos aumentam. Este último é presumivelmente causado pelo aumento de concentrações de citoquinas e o encarecimento da lipogénese juntamente com a clearance enfraquecida dos triglicéridos na fase pós-prandial.

Recentemente, mais sinais e sintomas têm sido descritos em associação com a síndroma da lipodistrofia.A patogenicidade relacionada com a distribuição da gordura e alterações metabólicas ainda não foram totalmente avaliadas. relationship to fat redistribution and metabolic changes has Assim, estudos futuros são necessários para avaliar qual das condições como a pele seca, o não crescimento das unhas dos pés, osteopénia e osteoporose estão associados ao síndroma da lipodistrofia ou são causados por outro tipo de fármacos ou são efeitos relacionados com a doença.

A distribuição da gordura e distúrbios da glucose e no metabolismo da gordura, reflectem uma situação clínica como sendo conhecida por “síndroma metabólico” nos doentes HIV negativos. Estas condições incluem sintomas como adiposidade central, resistência à insulina e hiperinsulinémia, hiperlipidémia (LDL elevado, hipertrigliceridémia e HDL baixo) e hipercoagulopatia. Dado o risco cardiovascular estabelecido resultado desta síndroma metabólico, aqui está um conceito sobre a potencial terapêutica relacionada com o aumento do risco de enfarte do miocárdio em doentes HIV. Estes receios são muitas vezes sustentados por registos de hipertensão arterial aos HAART (Seaberg et al. 2005), um risco elevado de fumadores entre os doentes HIV e níveis elevados de activador de tecido plasmático (tPA) e inibidor-1 do activador do plasminogénio (PAI-1) em doentes com lipodistrofia. Apesar de muitos ou a maior parte dos estudos relacionados com este assunto serem inconclusivos, dados de um grande estudo internacional (estudo D:A:D) fornece uma evidência de um aumento de risco relativo no enfarte do miocárdio durante os 7 primeiros anos de HAART (Friis-Moller et al. 2003)., El-Sadr 2005). A incidência de enfarte do miocárdio aumenta de 1,39/1.000 doentes – ano nos que não estão a fazer HAART para 2,53/1.000 doentes – ano nos que estão a fazer HARRT há menos que um ano e 6,07/1.000 doentes – ano nos que estão a fazer há mais de 6 anos (RR comparado com a não exposição: 4,38 [95 % CI 2,39 para to8,04], p = 0.0001). Após um ajustamento de outros factotes de rsico potenciais há 1,17 vezes [1,11 a 1,24] aumento de risco de enfarte do miocárdio por cada ano de exposição à TARV. (El-Sadr 2005). É no entanto, de notar que a idade avançada, sexo masculino, ser fumador, diabetes mellitus, a existência de doença arterio-coronária pré-existente estão associados a um risco elevado de um episódio cardiovascular nos HAART neste estudo. Apesar do perfil de risco de CHD em doentes D:A:D avisados vezes sem conta, o risco de enfarte do miocárdio diminui muitas vezes após o controlo destas alterações (Sabin et al. 2005). Vários outros estudos usam a ultra-sonografia para medir a espessura da carótida ou a função endotelial para prever o risco cardiovascular. Algumas destas investigações encontraram resultados anormais de testes (exemplo: fluxo reduzido mediado pela dilatação) que os relacionam com os inibidores da protease ou a presença de dislipidémia (Currier et al. 2003). Um acompanhamento prolongado dos resultados será necessário para substanciar estas observações preliminares. Enquanto existirem indicações do aumento da taxa de doença arterio-coronária durante os HAART, o benefício da supressão da replicação viral e aumento da função imune irá resultar na redução da morbilidade e mortalidade, claramente provado para o uso de anti-retrovirais de acordo com as recomendações internacionais. Parece ser obvio, no entanto, que o facto de pré-existir factores de risco cardiovascular deve ser considerado mais cuidadosamente antes de começar ou alterar os HAART.

Recomendações como as do Programa Educacional Nacional de Colesterol (NECP) foram propostas para os doentes não infectados pelo HIV com risco semelhante. Estas recomendações estão a ser propostas por alguns dos autores, também para os doentes infectados pelo HIV (Dube et al. 2000, Schambelan et al. 2002, Grinspoon & Carr 2005). De acordo com estas recomendações, a média do risco cardiovascular em doentes infectados pelo HIV pode ser determinado por factores de risco específicos usando a equação de Framingham. Pode-se prever a doença coronária usando esta equação, no entanto, pode ter algumas limitações. Uma estimativa de 10 anos de risco de CHD em qualquer altura é determinada pelo passado dos indivíduos e esperados os níveis futuros dos lípidos (melhor avaliação determinada pela curva). A hiperlipidémia em muitos dos doentes HIV tratados, no entanto, não segue o decurso dos 10 anos visto na “população normal” devido à alteração constante da terapêutica que pode diminuir o colesterol total, aumentar o HDL, e melhorar o risco iatrogénico. Assim, a validade deste cálculo para a taxa de risco cardiovascular prolongado em doentes jovens com alteração nos níveis dos lípidos e tipo de medicação requer mais estudos.

Claramente, mais estudos clínicos são necessários para avaliar qual destas recomendações é também aplicável na presença do HIV e para determinar o valor clínico da diminuição dos lípidos com a terapêutica neste tipo de doentes. Mais importante, a informação sobre as interacções medicamentosas para a diminuição dos lípidos e sobre os anti-retrovirais é ainda incompleta. A acumulação da pré-existência de factores de risco relacionados com os fármacos obterá mais atenção clínica, pois, devido ao desenvolvimento da morbilidade e mortalidade associado ao HIV, os HAART aumentam consequentemente o factor de risco cardiovascular: a idade dos doentes que estão efectivamente a ser tratados com anti-retrovirais.

Para um melhor entendimento acerca da patogénese das alterações metabólicas complexas, é útil separar os aspectos individuais da síndroma da lipodistrofia: adipócitos/distribuição da gordura, metabolismo lipídico e metabolismo dos hidratos de carbono. Isto, porque é muito provável que o síndroma da lipodistrofia não é um síndroma estereotipo mas antes uma mistura de sinais, com talvez causas múltiplas. Estudos publicados durante os últimos anos forneceram evidências para duas suposições fundamentais: primeiro, a lipoatrofia e lipoacumulação resultado de diferentes razões patogénicas ou mesmo parciais. Depois, NRTI’s, NNRTI’s e IP’s, e mesmo os fármacos de cada classe contribuem para o síndroma da lipodistrofia e os seus sinais individuais por serem diferentes, provavelmente a sobrepõem-se aos mecanismos sinergéticos.

Os padrões de distribuição da gordura em doentes que estão exclusivamente a receber NRTI são distintos dos que estão a fazer terapêutica com PIs. Perca de gordura periférica é o maior sintoma observado na terapêutica NRTI (particularmente os que usam a combinação de Estavudina e Didanosina), apesar de poucos estudos clínicos terem descrito um aumento mínimo de gordura abdominal neste tipo de doentes, o que é claramente inferior que os que estão sob os PIs. Posto isto, somente um aumento moderado nos triglicéridos foi observado exclusivamente com a terapêutica sob NRTI’s e parece ter um impacto menor no metabolismo lipídico. FFA elevados no pós-prandial em doentes com lipodistrofia, juntamente com experiências in vitro, têm conduzido à hipótese de que os NRTI’s podem prejudicar as proteínas envolvidas por ácidos gordos (FABP) que são responsáveis pelo transporte da gordura celular e intracelular. Em contrapartida, adicionar a Estavudina a uma terapêutica dupla de IP’s não resulta num simples aumento dos níveis de colesterol total ou triglicéridos.

Está estabelecido que a terapêutica prolongada com NRTI’s pode causar toxicidade mitocondrial. A manifestação clínica deste efeito secundário está presente em sintomas como esteatose hepática, hiperlactémia severa, e polineuropatia. Como explicação para estes sintomas, “a hipótese pol-g” foi proposta, depois mais tarde foi expandida para revelar a lipoatrofia observada sob os NRTIs (Brinkmann et al. 1999). Para manter um nível bioenergético adequado para corrigir a função celular, todas as células metabolicamente activas dependem de uma polimerase g – sintetizada pelo do DNA mitocondrial. A mitocôndria precisa de uma fonte constante de nucleósidos para este processo. A DNA polimerase g mitocondrial sustende ambos, o DNA e o RNA, dependendo da actividade da DNA polimerase. O RNA é provavelmente o responsável pela actividade da transcriptase reversa do HIV e por isso a sua susceptibilidade de interacção com os NRTI’s. Dados experimentais revelaram que para um NRTI entrar na mitocôndria, com subsequente fosforilação e depois incorporação no DNA, são necessários certos requisitos. Estes requisitos, incluem que a actividade da timidina quinase e o transporte dos desoxinucleótidos específico da membrana mitocondrial, são aparentemente diferentes para a Zidovudina e Estavudina, o que explica parcialmente a associação predominante entre a lipoatrofia e a terapêutica com Estavudina. Os mecanismos dos NRTI’s que induziram a disfunção mitocondrial consistem numa inibição competitiva, incorporação no DNAmt resultando numa depleção do DNAmt, enfraquecimento das enzimas mitocondriais, separação da fosforilação oxidativa e indução da apoptose. A depleção do DNAmt e alterações na estrutura da mitocôndria, resultando num aumento da taxa de apoptose nos adipócitos subcutâneos, têm sido confirmados por alguns estudos. Apesar da ligação experimental entre a toxicidade mitocondrial e tecido gordo como um potencial órgão alvo, o grau para o qual o dano mitocondrial contribui para a distribuição anormal da gordura e a sua especificidade permanece desconhecido. Em contrapartida, o dano mitocondrial é completamente responsável por outros efeitos secundários relacionados com os NRTI’s, como a miopatia, hiperlactémia, esteatose vesicular e esteatose hepática com acidose láctica (Nolan & Mallal 2004).

Os IP’s explicam a maioria das alterações metabólicas associadas ao síndroma da lipodistrofia. Vários estudos registam o aumento do nível total dos triglicéridos e triglicéridos ricos em lipoproteínas (VLDL) acompanhado pelo aumento dos níveis de LDL após o início da terapêutica com PIs (Walli et al. 1998). Reciprocamente estes parâmetros melhoram substancialmente na maior parte dos estudos após a suspensão dos IP’s ou na alteração para o Abacavir ou Nevirapina. As alterações hiperlipidémicas estão frequentemente associadas à hiperinsulinémia e/ou resistência à insulina.

Foi proposto, baseado em experiências in vitro, que os PIs como o Saquinavir, Indinavir e Ritonavir são capazes de inibir a degradação da apolipoproteína B conduzindo à acumulação intracelular desta lipoproteína e libertação excessiva em resposta à FFA (Liang et al. 2001). Usando isótopos in vivo, outros autores demonstraram um aumento dramático na capacidade de resposta do FFA em conjunto com o aumento da lipólise e diminuição da clearance dos triglicéridos ricos em VLDL (Shekar et al. 2002). Estas condições indicam na direcção do enfraquecimento do metabolismo lipídico da insulina pós-prandial, por outro lado, aumento da FFA, síntese de triglicéridos, e oxidação da gordura em benefício da oxidação da glucose.

Até agora, permanece obscuro quer a deterioração da acção da insulina que eventualmente conduz à dislipidémia, quer a hiperlipidémia que é responsável pela redução da função da insulina e pela resistência da insulina na periferia. Presumivelmente, ambos os mecanismos são importantes, dado que alguns dos PIs (por exemplo o Indinavir) têm sido demonstrados para induzir resistência à insulina sem ocorrer alteração no metabolismo lipídico após um curto período de tempo após a administração (Noor et al. 2001, Noor et al. 2002), enquanto que outros PIs (por exemplo o Ritonavir) têm sido demonstrados por causar principalmente hipertrigliceridémia devido ao aumento da síntese hepática sem grandes alterações a ocorrer no metabolismo da glucose (Purnell et al. 2000). No entanto, estudos clínicos comparativos em associação com diferentes PIs com resistência à insulina continuam a faltar.

É racionável especular que as alterações lipídicas, em particular o aumento dos níveis de FFA, contribuem substancialmente para a resistência à insulina central e periférica nos músculos esqueléticos e no fígado, e presumivelmente devido ao aumento das reservas lipídicas no organismo (Gan et al. 2002). Dado esta hipótese, a adiposidade visceral pode reflectir a adaptação do organismo em resposta ao aumento da concentração de FFA e em tentar minimizar o dano lipotóxico para outros organismos.

Várias experiências in vitro têm indicado que a maior parte dos PIs podem potencialmente conduzir à resistência da insulina nos adipócitos. A administração do Indinavir pode causar a curto prazo um estadio agudo e reversível da resistência periférica da insulina em voluntários saudáveis. Estes efeitos são prováveis de serem causados pela inibição do transporte da glucose mediado pela GLUT-4, o transportador predominante envolvido no aumento da glucose celular estimulado pela insulina nos humanos (Murata et al. 2002). Um componente estrutural comum encontrado na maior parte dos IP’s foi proposto para causar a inibição da GLUT-4 (Hertel et al. 2004). Em alguns doentes com lipodistrofia, um enfraquecimento da fosforilação da glucose pode contribuir para a resistência da insulina (Behrens et al. 2002). Isto é presumivelmente devido ao enfraquecimento da supressão da insulina mediado pela lipólise e subsequentemente aumento dos níveis de FFA (Behrens et al. 2002, van der Valk et al. 2001) e acumulação dos lípidos intramiocelulares. A resistência periférica da insulina também pode explicar o aumento do consumo da energia em repouso dispendida na lipodistrofia nos doentes infectados pelo HIV.

O Indinavir pode também induzir a resistência da insulina pela inibição da translocação, processo ou fosforilação do esterol, elemento que regula o envolvimento da proteína 1c (SREBP-1c) (Caron et al. 2001; Bastard et al. 2002). Quer directamente ou por via do receptor g activador do peroxisoma proliferativo (PPARg), SREBP-1 regula o aumento e síntese da glucose, diferenciação e maturação dos adipócitos e aumento da glucose através dos adipócitos. Similarmente, a função destes factores foram propostos para deturpar a forma da lipodistrofia. Finalmente, a hipoadiponectinémia, foi encontrada em doentes com alteração na distribuição da gordura, o que pode contribuir para a resistência da insulina (Addy et al. 2003).

Tanto a falta da definição da forma como a incerteza sobre a patogénese e possíveis consequências a longo prazo, conduz a uma discussão contínua sobre as orientações apropriadas para a avaliação e gestão do síndroma da lipodistrofia em doentes infectados pelo HIV e as suas alterações metabólicas. Fora dos estudos clínicos, o diagnóstico auxilia principalmente na ocorrência de sinais clínicos quando são registados pelos doentes. Uma forma de colheita de dados estandardizada pode ajudar no diagnóstico (Grinspoon & Carr 2005). Isto parece ser suficiente para a avaliação clínica de rotina, especialmente quando os hábitos corporais são alterados rápida e severamente. Para as investigações clínicas, especialmente em estudos epidemiológicos, mais medidas seguras são requeridas. Mas até agora, nenhuma técnica demonstrou ser suficientemente sensível, específica ou com valor predictivo para definitivamente diagnosticar o síndroma da lipodistrofia por comparação com resultados obtidos através duma população “normal”. Um estudo recente multicêntrico para desenvolver um objectivo largamente aplicável propôs um modelo incluindo a idade, sexo, duração da infecção pelo HIV, estadio da doença, anião gap, nível de colesterol HDL, taxa de gordura periférica na zona do tronco, percentagem de gordura na perna, e taxa de gordura intra e extra-abdominal. Usando estes parâmetros, o diagnóstico da lipodistrofia teve uma sensibilidade de 79% e uma especificidade de 80%. Apesar deste modelo ser largamente utilizado para a investigação e conter dados detalhados da composição do organismo, modelos alternativos ou sistemas que marcam, introduzindo dados somente clínicos e metabólicos, devem dar resultados razoáveis (para mais informações, ver http://www.med.unsw.edu.au/nchecr).

Apesar de limitações individuais, várias técnicas são apropriadas para medir a distribuição da gordura. Isto inclui absorção de energia dupla de raio X (DEXA), tomografia computorizada (CT), ressonância magnética (MRI) e sonografia. Medidas antropométricas são seguras, manuais, económicas e fácil de executar. Além de medir o diâmetro da cintura, assim como o diâmetro sagital, existem mais medidas sensíveis e específicas. Medir repetidamente a espessura da dobra da pele pode ser útil para a monitorização a longo prazo mas tem que ser executada por uma pessoa experiente. A principal técnica de imagem (MRI, CT, DEXA) diferencia os tecidos com base na densidade. Medir um pequeno corte de abdómen e suas extremidades (tecido adiposo subcutâneo = SAT, tecido adiposo visceral = VAT) e mais reconstruções tridimensionais têm sido usados para calcular a gordura parcial ou total. Limitações destes métodos incluem os gastos elevados, disponibilidade e exposição a radiações (CT). Consequentemente, a CT e MRI devem somente ser consideradas na prática clínica de rotina para determinados doentes (exemplo: gordura dorso-cervical, diagnóstico diferenciado de processos malignos e infecções). DEXA está apropriado para exames de gordura a nível do apêndice, que inclui a maior parte de SAT, e foi empregue com sucesso em estudos epidemiológicos. No entanto, SAT e VAT não se podem distinguir por DEXA, o que limita a avaliação das alterações da gordura no tronco. A aplicação da sonografia para medir especificamente os componentes adiposos, incluindo os da face, requer investigadores experientes e foi aplicado minimamente até agora em doentes infectados pelo HIV. O impedimento da análise bioeléctrica estima a composição de todo o organismo e não pode ser recomendada para medir a distribuição anormal da gordura.

Tabela 1. Lipodistrofia pelo HIV: Definição e classificação
Parâmetros		OR	95% CI	p value	Score*
*Demografia*
Sexo	Masc	1.0			0
	Fem	9.33	3.86-22.52	< 0.001	22
Idade	£40 anos	1.0			0
	>40 anos	2.02	1.20-3.4	0.008	7
Duração da infecção VIH	£ 4 anos	1.0			0
	> 4 years	3.11	1.69-5.71	< 0.001	11
Categoria CDC	A	1.0			0
	B	1.32	0.73-2.39	0.361	3
	C	1.92	1.02-3.61	0.043	7
*Clínica*
Relação cintura :anca	0.1	1.34	1.06-1.69	0.014	Multiplicar por 29
*Metabólica*
Colesterol HDL	0.1 mM	0.87	0.81-0.94	<0.001	Multiplicar por 14
Anion gap	1 mM	1.10	1.04-1.166	0.001	Multiplicar por 1
*Composição corporal*
VAT:SAT	£ 0.45	1.0			0
	0.45-0.83	0.82	0.38-1.76	0.613	-2
	0.83-1.59	1.40	0.62-3.18	0.416	3
	> 1.59	3.70	1.44-9.55	0.007	13
Relação adiposa tronco:membros	1.0	1.72	1.12-2.66	0.014	Multiplicar por 5
Relação adiposa das pernas	> 21.4	1.0			-16
	14.5-21.4	1.27	0.57-2.87	0.559	-14
	8.8-14.5	2.32	1.00-5.40	0.051	-8
	£ 8.8	5.04	1.90-13.35	0.001	0
Segundo Carr & Law (2003). Este modelo tem uma sensibilidade de 79% (95% CI, 70-85 %) e uma especificidade de 80% (95 % CI, 71-87 %). * O valor total da lipodistrofia é obtido adicionando os totais individuais para cada variável e subtraindo a 43 (constante). Um total final ³ 0 para um dado doente indica o diagnóstico de lipodistrofia e um valor < 0 sem lipodistrofia. CDC, U.S. Centers for Disease Control and Prevention; HDL, lipoproteinas de alta densidade; VAT, tecido adiposo visceral; SAT, tecido adiposo sub-cutâneo.

Tabela 2. Proposta de Escala de classificação para lipodistrofia baseada na definição de caso relativa à avaliação médica que depende da pontuação total relacionada com a gravidade da doença (de acordo com Carr & Law 2003).

O DEXA (Rx de duplo varrimento) é adequado para avaliar a camada adiposa das extremidades que é quase exclusivamente formada por SAT e tem sido usada com sucesso em estudos epidemiológicos.Contudo, a SAT e a VAT não podem ser distinguidas pela DEXA, a qual também limita a avaliação de alterações na camada adiposa do tronco. A aplicação de ultrasonografia para a medição específica dos compartimentos adiposos, incluindo os da face, requer experiência neste tipo de investigação e tem sido pouco aplicada na infecção pelo VIH. As análises de impedância biométrica que estimam a composição global da gordura corporal não podem ser recomendadas para medir a distribuição anormal adiposa.

Os pacientes devem ser frequentemente examinados e questionados para identificar os factores de risco cardiovascular, tais como hábitos tabagísticos, hipertensão, adiposidade, diabetes tipo 2 e histórias familiares. Para uma avaliação exacta dos lípidos corporais recomenda-se fazer a colheita sanguínea após um jejum de pelo menos 8 horas. O colesterol total, juntamente com os triglicéridos e o colesterol LDL e HDL devem ser medidos antes de iniciar a terapêutica ou antes de mudar para uma terapêutica anti-retroviral mais potente e, esta monitorização, deve ser efectuada 3 a 6 meses depois. Os níveis de glicose em jejum também devem ser medidos com, pelo menos, a mesma frequência. A prova de tolerância oral à glicose (PTOG) é uma análise fidedigna e exacta para avaliar a resistência à acção da insulina e a intolerância à glicose. Uma PTOG pode ser indicada nos pacientes com suspeita de resistência à acção da insulina tais como nos pacientes com adiposidade (IMC> 27 kg/m²), uma história de diabetes gestacional e níveis de glicose em jejum de 110 a 126 mg/dl (níveis alterados de glicose em jejum). Um teste intravenoso de tolerância à glicose ou a técnica da clampagem euglicémica-hiperinsulinémica parece ser apenas praticável em estudos clínicos. O diagnóstico da diabetes baseia-se nos níveis de glicose em jejum superiores a 126 mg/dl, níveis de glicose superiores a 200 mg/dl independentemente do estado de jejum, ou uma PTOG de 2 horas com níveis de glicose superiores a 200 mg/dl. Existem factores adicionais que podem levar ou permitir o desenvolvimento de hiperlipidémia e/ou resistência à acção da insulina que necessitam de ser considerados (ex. hábitos alcoólicos, disfunção da tiróide, doenças hepáticas e renais, hipogonadismo, medicação actual tais como esteróides, bloqueadores dos receptores-b, tiazidas, etc.).

Até agora, as tentativas efectuadas para melhorar ou mesmo reverter a distribuição anormal de gordura através da modificação da terapêutica anti-retroviral têm-se reflectido em apenas pequenos sucessos clínicos. Em particular, a perda de gordura periférica parece ser resistente à maioria das intervenções terapêuticas. Os componentes metabólicos poderão ser mais fáceis de melhorar (Tabela 3).

As alterações dos hábitos alimentares são usualmente aceites como a primeira opção terapêutica para a hiperlipidémia, especialmente para a hipertrigliceridémia. O uso de orientações NCEP pode reduzir os níveis de colesterol total e os de triglicéridos em cerca de 11 ou 21%, respectivamente. Quando possível, deve fazer-se uma diminuição do consumo de gorduras em cerca de 25-35 % do total de calorias ingeridas e, esta dieta, deve ser acompanhada pelo uso de fármacos redutores de lípidos. Os pacientes infectados por VIH, assim como os seus parceiros devem ser observados por um nutricionista. Os pacientes com hipertrigliceridémia excessiva (> 1000 mg/dl), especialmente se na família há casos de pancreatite ou se a medicação a efectuar pode acarretar o risco de desenvolvimento desta doença, conseguem reduzir o risco de pancreatite através de uma dieta muito pobre em gorduras e da abstinência de álcool. A prática regular de exercício físico também pode ser eficaz, não apenas na redução dos valores de triglicéridos e na resistência à acção da insulina como também, muito provavelmente, na redistribuição de gordura corporal (redução da gordura no tronco e intramiocelular) e deve ser considerada por todos os pacientes com infecção por VIH (Driscoll et al. 2004a). Todos os pacientes devem ser avisados e incentivados a deixar de fumar para reduzir o risco cardiovascular. A opção de parar de fumar parece obter melhores resultados no que diz respeito ao risco cardiovascular do que a mudança de terapêutica anti-retroviral ou o uso de fármacos para reduzir a gordura.

Devido às numerosas afirmações de que os IP’s são os principais culpados pelos efeitos secundários metabólicos, têm sido feitas numerosas tentativas para substituir o componente IP do regime terapêutico triplo composto por nevirapina, efavirenze, ou abacavir. De igual modo, dada a forte associação da terapêutica baseada em estavudina com a lipoatrofia, tem sido avaliada, em vários estudos, a substituição deste análogo de nucleósido da timidina por, por exemplo, abacavir ou tenofovir. De facto, estes "estudos sobre mudanças de terapêutica" têm revelado melhorias substanciais dos níveis de lípidos do soro (colesterol total e LDL, triglicéridos), embora não normalizados, e/ou de resistência à acção da insulina em muitos pacientes.

Em doentes com hiperlipidémia a substituição de um IP por outro alternativo com efeitos tóxicos menores (pex atazanavir) mostrou ser uma estratégia bem sucedida.(Martinez 2005, Moebius 2005). A paragem da administração de inibidores da protease não se revela associada com a melhoria da lipoatrofia. Mas, a paragem de administração de análogos nucleósidos da timidina, stavudina ou zidovudina, geralmente leva a uma recuperação lenta (durante meses ou anos) medida por DEXA e um aumento clínico moderado da gordura dos membros (Moyle et al 2005). Sob critérios de inclusão restritos e segundo as condições do estudo, a maioria dos pacientes manteve uma supressão viral completa depois das mudanças efectuadas no regime terapêutico HAART, mas nem todos estes ensaios incluíram grupos de controlo com anti-retroviral sem alterações. Recentemente um estudo piloto para avaliar o efeito da uridina (NucleomaxX™) nos doentes com lipodistrofia pelo VIH que continuaram o seu regime terapêutico mostraram um significativo aumento da camada adiposa sub-cutânea após três meses de tratamento. (Sutinen 2005). Estudos posteriors com uridina, um extracto de cana do açúcar, serão necessaries para nos assegurarmos da sua eficácia e seguranças em doentes com lipodistrofia.

A mudança mais vantajosa dos parâmetros metabólicos tem-se verificado aquando da substituição do IP por nevirapina ou abacavir. Esta solução nem sempre se adequa, e é preciso ter em conta os benefícios clínicos de uma supressão viral eficaz e de uma melhoria do sistema imune dado o historial de fármacos tomados, a carga vírica actual e as mutações de resistência (Martinez 2003). Quando as opções são limitadas, os fármacos anti-retrovirais que podem levar a uma subida dos níveis lipídicos devem ser administrados apesar de se recearem desordens lipídicas posteriores.

A doença coronária (CHD) inclui história de enfarte do miocárdio, angor instável, angor, procedimentos na artéria coronária ou evidência de isquémia miocárdica. O risco equivalente CHD inclui manifestações clínicas de doença aterosclerótica não coronária, diabetes e >2 factores de risco com 10 anos de rsico para um episódio de CHD >20%. Os factores de risco (RF) incluem: idade (homem ≥ 45 anos, mulher≥ 55 anos com menopausa prematura sem substituição hormonal), história familiar positiva de CHD em jovem (no homem com parentesco em primeiro grau < 55 anos e na mulher com parentesco em primeiro grau < 65 anos), hábitos tabágicos, hipertensão (pressão arterial ≥ 140/90 mmHg ou a tomar anti-hipertensores), HDL < 40 mg/dl (1.0 mmol/l). Se o colesterol HDL é superior a 60 mg/dl (1.6 mmol/l), deve subtrair-se um factor de risco do total (adaptado de Dubé 2000 e Schambelan 2002).

Os fármacos para redução de lípidos devem ser considerados para o tratamento da hipertrigliceridémia grave, valores elevados de LDL ou uma combinação de ambos. Mas, os benefícios clínicos de uma terapêutica de redução lipídica ou sensibilização à acção da insulina, em pacientes infectados por VIH com lipodistrofia permanecem por demonstrar. Devido ao potencial aumento de risco cardiovascular nos pacientes sob terapêutica anti-retroviral, um grupo americano American AIDS clinical trial group (ACTG), publicou recomendações baseadas no Programa Nacional de Educação do Colesterol (NCEP) para a prevenção primária e secundária de doenças coronárias em pacientes seronegativos (Tabela 4). Em adição, têm sido publicadas recomendações mais detalhadas por um Painel Internacional da Associação de SIDA-EUA com o objectivo de criar orientações para os clínicos directamente envolvidos nos cuidados de VIH/SIDA. De qualquer modo, estas recomendações devem ser consideradas como preliminares, dado o, até agora, limitado número, tamanho e duração dos ensaios clínicos em que se baseiam.Parece razoável que se meçam os níveis lipídicos anualmente e 3-6 meses depois de iniciar ou alterar a terapêutica anti-retroviral. Quando possível, para pacientes com dislipidémia, deve ser escolhida uma terapêutica anti-retroviral que altere o mínimo os níveis de lípidos. A decisão de efectuar uma terapêutica de redução de lípidos pode basear-se na estimativa de 10 anos de risco de enfarte do miocárdio segundo a equação de Framingham ( http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp). De qualquer modo, permanece por esclarecer, se o cálculo do risco de longa duração é aplicável para os pacientes infectados por VIH dada a alteração nos níveis lipídicos e os fármacos tomados durante o decurso da terapêutica VIH.

Os inibidores de HMG-CoA reductase têm sido usados com sucesso em combinação com alterações alimentares nos pacientes infectados por VIH com níveis elevados de colesterol total e LDL. Estes fármacos conseguem diminuir os níveis de colesterol total e LDL em cerca de 25% (Grinspoon & Carr 2005). Muitas das estatinas (assim como o itraconazol, eritromicina, diltiazem, etc.) partilham vias metabólicas comuns com os IP’s através do sistema do citocromo P450 3A4, assim, reduzem-se potencialmente os efeitos secundários relacionados com o aumento dos níveis plasmáticos de estatinas que podem causar toxicidade hepática e muscular. De acordo com estudos farmacocinéticos e clínicos limitados, os fármacos preferidos para efectuar uma terapêutica monitorizada (com o cuidado de efectuar uma administração em doses crescentes) nos pacientes infectados por VIH, sob terapêutica HAART são: atorvastatina (Sortis^®), fluvastatina (Lescol^®), e pravastatina (Pravasin^®). Fármacos como a Lovastatina (Mevinacor^®) e a simvastatina (Zocor^®) devem ser evitados devido à sua potencial interacção com os IPs.

Os análogos de ácido fíbrico, tais como o gemfibrozil ou o fenofibrato são particularmente eficazes na redução dos níveis de triglicéridos em mais de 50% (Rao 2004, Badoui 2004, Miller 2002, Calza 2003) e devem ser prescritos para pacientes com hipertrigliceridemia grave (>1000 mg/dl). Os análogos de ácido fíbrico têm um efeito de suporte da actividade da lipoproteína lipase e assim conseguem reduzir os níveis de colesterol LDL. Apesar do seu efeito, potencialmente sinergético, a co-administração de análogos do ácido fíbrico e de estatinas em pacientes sob terapêutica HAART só deve ser usada, e com muita precaução, em indivíduos seleccionados, porque ambos podem causar rabdomiólise. A administração de ácido niacínico tem revelado apenas ligeiras melhorias da hiperlipidemia induzida pela HAART. Mas aumenta a resistência perifárica à insulina (Gerber 2004). A niacina de libertação lenta (Niaspan™) mostrou que tem efeitos benéficos sobretudo nos trigligerídeos e que é bem tolerada a doses de 2,000 mg por dia num estudo em 33 doentes (Dube 2005). Finalmente, deve reforçar-se a ideia de que os efeitos a longo prazo dos fármacos redutores de lípidos e o seu impacto a nível cardiovascular, especialmente nos indivíduos infectados por VIH com hipertrigliceridemia grave ou moderada, são desconhecidos.

A metformina tem sido estudada para o tratamento da síndroma de lipodistrofia. Alguns estudos têm revelado um efeito positivo nos parâmetros de resistência à acção da insulina e uma redução considerável da gordura intra-abdominal (e também subcutânea), apesar de ainda não existirem provas clínicas. Sempre com o exercício físico a metformina mostrou reverter a adiposidade muscular em doentes com VIH (Driscoll 2004b). A metformina, assim como todas as biguanidas, podem, teoricamente, precipitar a acidose láctica, mas esta interacção adversa não tem sido descrita. O uso de metformina deve ser evitado em pacientes com níveis de creatinina acima de 1.5 mg/dl, níveis de aminotransferase aumentados, ou hiperlactatemia. As tiazolidinedionas, tais como a rosiglitazona (Avandia^®) ou pioglitazona (Actos^®), potenciam a sensibilidade à acção da insulina através da estimulação do PPAR-γ e de outros mecanismos. A rosiglitazona tem sido usada eficazmente no tratamento da distribuição anormal de gordura em lipodistrofias genéticas. Três estudos publicados, efectuados em pacientes infectados por VIH, não revelaram alterações ou registaram uma melhoria pouco significativa na distribuição anormal de gordura. Mas, a sensibilidade à acção da insulina melhorou com o aumento dos níveis de colesterol total e dos triglicéridos (Carr 2004, Hadigan 2004, Sutinen 2003, Cavalcanti 2005). Assim, pelo menos a rosiglitazona não se pode recomendar para o tratamento geral da lipoatrofia dos pacientes infectados por VIH (Grinspoon & Carr 2005).Thus, at least rosiglitazone cannot be recommended for general treatment of lipoatrophy in HIV patients at this time (Grinspoon 2005). Também reduz a bio-disponibilidade para a nevirapina mas não para o efavirenze e loponavir (Oette 2005). Recentemente um estudo randomizado e duplamente cego (ANRS 113) mostrou um aumento significativo da gordura sub-cutânea após 48 semanas de tratamento com pioglitazone na dose de 30 mg uma vez por dia sem efeitos negativos nos parâmetros lipídicos (Slama 2006).

A hormona de crescimento recombinante (ex. Serostim^®), administrada em doses de 4-6 mg/d sc, revelou, em alguns estudos pequenos, ser uma intervenção eficaz na redução das gorduras visceral e subcutânea, depois de decorridas 8-12 semanas de tratamento (Kotler et al. 2004). Infelizmente, estas alterações têm revertido depois da descontinuação da terapêutica com a hormona de crescimento. Ainda não foram efectuados estudos com doses baixas de manutenção. Os efeitos secundários associados com a terapêutica com hormona de crescimento incluem artralgia, edema periférico, resistência à acção da insulina e hiperglicémia.

A intervenção cirúrgica (liposucção) para o tratamento da hipertrofia local tem sido efectuada com sucesso, mas parece estar relacionada com o aumento do risco de infecção secundária associada e é possível o reaparecimento da gordura acumulada. Para o tratamento da lipoatrofia facial, a utilização de injecções subcutâneas tais como o ácido poli-L-láctico(Sculptra^®, New-Fill^®), uma molécula reabsorvível que promove a formação de colagénio, tem sido usada com eficácia em pacientes infectados por VIH (Valantin et al. 2003, Lafaurie M et al. 2003 Guaraldi 2004, Mest 2004, Casavantes 2004).). Em 2004, a Sculptra^®foi aprovada pela organização Food and Drug Administration como um material injectável adequado a corrigir a perda de gordura facial em indivíduos infectados com o Vírus da Imunodeficiência Humana. Recomenda-se uma consulta com especialistas experientes para efeitos de tratamentos cirúrgicos e terapêutica injectável. Torna-se também necessária uma avaliação posterior para melhor compreender a importância destes métodos em estudos de longa duração.

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HIV Medicine 2006