Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Controle dos efeitos secundários

Christiane Schieferstein, Thomas Buhk

Os doentes a fazer HAART têm normalmente efeitos secundários. Como um resultado, o tratamento da infecção por VIH tornou-se um balancear complicado entre os benefícios de uma supressão de VIH durável e os riscos da toxicidade dos fármacos. Cerca de 25% dos doentes interrompem a terapêutica no 1º ano de HAART devido aos efeitos secundários (d'Arminio Monforte 2000). Aproximadamente o mesmo nº de doentes não tomam as doses recomendadas da sua medicação devido as preocupações com os feitos secundários (Eron 2000, Chesney 2000). Os doentes que reportam efeitos secundários significativos, são mais frequentemente não-aderentes à terapêutica (Ammassari 2001).

O doente deve ser aconselhado em detalhe acerca dos potenciais efeitos secundários, para que esteja preparado para os reconhecer e consultar o seu médico a tempo. Isto pode salvar vidas, por exemplo no caso da reacção de hipersensibilidade ao abacavir, e das alterações irreversíveis dos efeitos secundários, como a polineuropatia, podem ser evitados por um diagnóstico precoce. A preparação para a ocorrência de possíveis problemas e o fornecimento de potenciais soluções promove tanto a aceitação do tratamento como a adesão. No entanto, os doentes não devem ficar assustados com toda esta informação. Pode ser difícil distinguir entre sintomas relacionados com a infecção VIH e os que são causados pela terapêutica anti-retroviral. Uma história bem feita, incluindo qualquer co-medicação (não esquecendo os produtos não receitados pelo médico!) é fundamental. É importante considerar a intensidade, variação e reprodutibilidade das queixas, devem ser excluídas outras causas possíveis antes dos sintomas serem atribuídos aos efeitos secundários do tratamento.

Deve referir-se que a maioria dos doentes são capazes de tolerar bem a HAART, durante vários anos. No entanto, a monitorização do tratamento por um clínico especialista em VIH, mesmo em doente assintomáticos, recomenda-se que seja de três em três meses, e mais ainda no início de um novo regime HAART, onde deve ser semanal ou quinzenal. Avaliações padrão incluem uma história aprofundada (alergias? outros efeitos secundários?), exame físico e medição dos sinais vitais e peso. Testes de rotina incluem contagens de células no sangue total, testes às funções hepática, pancreática e renal, electrólitos (mais fosfatos em doentes a fazer tenofovir) bem como níveis de colesterol, triglicerídeos e glucose.

Sobre lipodistrofia ver o capítulo: Síndrome de lipodistrofia

Gastrointestinais

Os efeitos secundários gastrointestinais são os efeitos mais frequentes a quase todos os fármacos anti-retrovirais – análogos dos nucleósidos, NNRTI’s e particularmente inibidores das proteases – e ocorrem especialmente durante a fase inicial da terapêutica. Sintomas típicos incluem desconforto abdominal, perda apetite, diarreia, náuseas e vómitos. Podem também ocorrer, azia, dores abdominais, meteorismo e obstipação. As náuseas são um sintoma comum aos regimes que contêm zidovudina; a diarreia ocorre frequentemente com a zidovudina, didanosina e com todos os IP’s, particularmente nelfinavir, bem como saquinavir e lopinavir/r, atazanavir e ritonavir. O tratamento com zidovudina raramente leva a formas severas de dores gástricas, náuseas e vómitos no início da terapêutica, se isso acontecer deve ser descontinuado.

Além do impacto considerável no dia a dia, os efeitos secundários gastrointestinais podem levar a desidratação, mal nutrição com perda de peso e a baixos níveis dos fármacos no plasma, com risco de desenvolvimento de estirpes virais resistente à terapêutica anti-retroviral.

Na maioria dos casos, os sintomas ocorrem no início da terapêutica. Os doentes devem ser informados que estes efeitos secundários normalmente passam após 4 a 6 semanas de tratamento. Se os efeitos secundários gastrointestinais ocorrerem pela primeira vez após longos períodos a fazer HAART, são mais prováveis outras causas como gastrite ou diarreia infecciosa.

Náuseas e vómitos

Se a administração num estômago vazio leva a náuseas e vómitos, a maioria dos fármacos pode também ser tomada juntamente com as refeições. Quando um fármaco (e.g. didanosina, indinavir, rifampicina) tem de ser administrado num estômago vazio, pequenas quantidades de bolachas de água e sal com pouca gordura podem fazer diminuir as náuseas. Chá de gengibre, pimenta e camomila ou doces podem também ajudar, bem como pequenas refeições frequentes. Devem ter-se cuidados com alimentos gordos e produtos lácteos. Café, tabaco, álcool aspirina e alimentos muito temperados devem ser evitados.

Se for necessário um tratamento sintomático, a metoclopramida provou ser útil. O dimenidrinato, cimetidina, ranitidina ou ondansetrom podem também ser tomados. Fármacos antieméticos não só devem ser administrados no indivíduo que já se sente doente, como devem ser tomados regularmente, idealmente 30 a 45 minutos antes da HAART. Se tomados numa base regular, deve ter-se atenção aos efeitos secundários como a disquinésia. Após algumas semanas, as doses podem ser reduzidas lentamente. Se as náuseas persistirem por mais de dois meses, deve ser considerada uma alteração de tratamento – de outro modo surgirão com certeza problemas de adesão.

O Emend® (aprepitant), um antagonista de receptor P/neurokinin 1 (NK1), é um medicamento antiemético, utilizado desde 2004 para evitar e controlar as náuseas e vómitos causados pela quimioterapia oncológica. Até ao momento não existem dados quanto à sua utilização nas náuseas associadas aos fármacos para o VIH. No entanto, devido à potencial interacção com muitos fármacos para o VIH (sistema do citocromo P450 3A4) não deve ser utilizado.

Diarreia

Em doentes com diarreias intensas, a prioridade é tratar a desidratação e a perda de electrólitos. Outras causas como infecções gastrointestinais ou intolerância à lactose devem ser excluídas. Produtos alimentares de difícil digestão (particularmente os alimentos ricos em gorduras ou glucose) devem ser evitados e aqueles que são fáceis de digerir (e.g. batatas, arroz, macarrão), devem ser escolhidos. Faz sentido lembrar os remédios caseiros aprovados (ver tabela 1).

Se ocorrer desidratação e perda de electrólitos significativas, podem ser ingeridos Coca-Cola e bolachas de água e sal, bebidas desportivas, chás de ervas e soluções de electrólitos (ver revisões em: Highleyman 2002, Schwarze 2002, Sherman 2000). Soluções de re-hidratação oral podem facilmente ser feitas com o sumo de 5 laranjas, 800 ml de água fervida ou chá (arrefecidos à temperatura ambiente), uma colher de chá de sal iodado e duas colheres de açúcar.

Comprimidos de farelo de aveia sabe-se que são úteis e baratos contra a diarreia associada aos IP’s. São tomados em conjunto com a terapêutica anti-retroviral (dose diária 1500 mg). A pancrelipase, uma enzima pancreática sintética, também mostrou ser efectiva contra a diarreia associada aos IP’s.

A diarreia associada ao nelfinavir é aliviada pelo cálcio (Turner 2004), tomado na forma de carbonato de cálcio, na dose de 500 mg BID. No entanto, como o cálcio se liga a muitas outras substâncias, deve ser tomado com uma diferença de duas horas da medicação para o VIH.

Suplementos orais de glutamina  (10 - 30 g/day) ou alanyl-glutamine (acima de 44 g/day) aliviam a diarreia e podem também potenciar os níveis de anti-retrovirais no sangue (Bushen 2004, Heiser 2002, Heiser 2004). A Glutamina pode ser com-prada em super-mercados ou comprada pela Internet. Os pro-bióticos Saccha-romyces boulardii e Lactobacillus acidophilus são usados na diarreia infecciosa e para a prevenção da diarreia associada aos antibióticos. Podem por vezes melhorar a diarreia associada à medicação. Alguns casos implicaram o  S. boulardiis como possível agente etiológico de eventual infecção fúngica fatal.Em risco especial es-tão os doentes com cateteres intravenosos ou a fazer antibióticos (ver revisão em: Enanche-Angoulvant 2005).

Alternativamente, o Psyllium pode ser efectivo. Não deve ser tomado em conjunto com a loperamida ou com tintura de ópio, ou ao mesmo tempo que a medicação para o VIH.

A base do tratamento sintomático é a loperamida que inibe a defecação (inicialmente 2 - 4mg, seguidas por 2 mg, até um máximo de 16 mg diariamente). Se a loperamida não for efectiva, a tintura de ópio é uma alternativa (inicialmente 5 gotas, máximo 15 a 20 gotas), deve ser tomada atenção à possibilidade de obstrução intestinal, especialmente se houver sobredosagem. Em alguns casos, uma combinação de diferentes fármacos anti-diarreicos pode ser apropriada.

Hepatotoxicidade

Testes elevados da função do fígado são comuns com terapia HAART, e hepatotoxicidade ocorre em cerca de 6% dos pacientes (Becker 204). A sua ocorrência depende da classe de medicamentos ou agentes utilizados assim como de disfunções do fígado já existentes. O nível de toxicidade do fígado vai de suave e completamente reversível elevação das enzimas do fígado a rara, mas de ocorrência rápida, ocasionalmente fatal, falência do fígado.

A nevirapina e o ritonavir estão associados a hepatotoxicidade grave com várias situações fataias associadas à nevirapina (Bjornson 2006, De Maat 2003). Há casos referidos de insuficiência hepática com indinavir, atazanavir, efavirenze, nelfinavir e difrentes análogos nucleosídeos (Carr 2001, Clark 2002).

Doentes  com doença do fígado pré-existente devem receber estes medicamentos apenas sob estrita monitorização (Sulkowski 2002, 2004).

Reacções de hepatotoxicidade ocorrem em diferentes alturas para diferentes classes de medicamentos: análogos dos nucleósidos levam a esteatose hepática, o que provavelmente é causado por toxicidade mitocondrial e normalmente ocorre após mais de 6 meses em tratamento (Montessori 2003). Os NNRTIs causam muitas vezes uma reacção de hipersensibilidade nas primeiras 12 semanas. Num estudo, foi observada hepatotoxicidade severa em 15,6% dos pacientes que tomavam nevirapina e em 8% dos que tomavam efavirenze. Os pacientes que tomavam normalmente IP’s e estavam co-infectados com vírus da hepatite B e/ou vírus da hepatite C apresentavam o maior risco (Sulkowski 2002). A causa exacta continua pouco clara, mas níveis elevados de medicamentos PI, devido ao decréscimo do metabolismo, podem desempenhar um papel crucial. Os IP’s podem levar a hepatotoxicidade em qualquer altura do tratamento – uma vez mais, pacientes com hepatite viral crónica estão particularmente em risco. Uma possível causa é uma síndroma de reconstituição imune em HAART, com actividade citolítica aumentada contra os vírus da hepatite. Entre os IP´s a toxicidade hepática parece ser mais frequente em doentes a fazer o atazanavir potenciado, indinavir e tipranavir, um novo inibidor não péptido das proteases. (Hicks 2006, Sulkowsi 2004).

Nevirapina

A toxicidade do fígado ocorre mais frequentemente com nevirapina do que com outros medicamentos anti-retrovirais. Tem sido observada toxicidade do fígado clinicamente assintomática e sintomática, incluindo a rápida ocorrência de falência fatal do fígado (Bjornsson 2006). Tem sido descrita toxicidade do fígado séria e fatal após a profilaxia post-exposição mas não após doses simples de nevirapina  (Jackson 2003, Wood 2005). As mulheres, em special doentes com um índice baixo de massa corporal (BMI)e uma elevada contagem de Cd4+ têm um risco aumentado de hepatotoxicidade com nevirapina.

O risco de hepatotoxicidade sintomática nas mulheres é 3 vezes maior que nos homens, e nas mulheres com o número de células CD4+> 250 células/mm³, o risco é doze vezes maior em comparação com as mulheres com o número de células CD4+< 250 (11% vs. 0,9%). Homens com o número de células CD4+> 400 células/mm³ apresentam um risco cinco vezes maior de toxicidade hepática sintomática do que os homens com o número de células CD4+< 400 (6,3% vs. 1,2%)(Stern 2003). Mulheres com um índice de massa corporal abaixo dos 18,5 kg/m² têm um risco aumentado de toxicidade com a nevirapina (Sanne 2005). As indicações e a secção de utilização do rótulo do Viramune avisa contra o início do tratamento com nevirapina em mulheres com o número de células CD4+ maior que 250 células/mm³, a menos que os benefícios claramente se sobreponham aos riscos

 (http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/nevirapine.htm ).

A toxicidade do fígado ocorre normalmente no início da terapêutica (nos 18 meses iniciais). Se as enzimas do fígado aumentarem a um valor cinco vezes superior ao limite máximo normal (LMN) durante o tratamento, a nevirapina deve ser parada imediatamente. Se as enzimas do fígado voltarem aos valores de base e se o paciente não teve nenhum sinal clínico ou sintomas de hepatite, prurido, sintomas constitucionais ou outros indícios sugestivos de disfunção do órgão, pode, numa base de caso-a-caso, ser possível reintroduzir a nevirapina. Contudo, nestes casos é obrigatória a monitorização frequente. Se houver uma recaída, a nevirapina deve ser permanentemente descontinuada. Se ocorrer hepatite clínica (anorexia, náusea, icterícia, etc.), a nevirapina deve ser parada imediatamente e não voltar a ser administrada.

Inibidores da proteases

O Atazanavir e Indinavir inibem a enzima hepática UDP-glucoronosiltransferase, aumentando o nível de bilirrubina em cerca de 47% dos pacientes. Não é normalmente associado com sinais e sintomas de lesão hepatocelular, e clinicamente assemelha-se à síndroma de Gilbert. Menos de 2% dos pacientes descontinuam a terapia com atazanavir devido a este efeito adverso (Busti 2004).  A hiperbilirrubinémia está associada a níveis plasmáticos elevados de ATV (Barrios 2004). As pessoas homozigóticas para o UGT1A1*28 têm um risco especial para a hiperbilirrubinémia associada ao atazanavir e indinavir (Rtger 2005). A genotipagem para o UGT1A1*28 antes de iniciar a terapêutica pode identificar essas pessoas mas pode não ter bom custo-eficácia. Os níveis de bilirrubina voltam ao normal após descontinuação dos medicamentos. Se a bilirrubina está apenas mediamente elevada (< 3 vezes o LMN) e os níveis de enzimas do fígado no soro são normais, a alteração de tratamento não é obrigatória. Se a bilirrubina está constantemente bastante elevada, a medicação deve ser descontinuada: ninguém sabe quais as consequências a longo termo da hiperbilirrubinémia (Sulkowsky 2004). A toma de tipranavir-ritonavir está associada a um risco de elevação das transaminases (Hicks 2006).

Para além dos testes serológicos para a hepatite viral, deve ser feita uma ultra-sonografia abdominal para detectar precocemente disfunções estruturais do fígado, como por exemplo esteatohepatite ou cirrose do fígado, antes de iniciar a HAART. A função hepática deve ser monitorizada duas vezes por semana no início do tratamento com nevirapina e IP’s e ainda mais frequentemente em pacientes com doença hepática já existente. Testes mensais são normalmente suficientes para todos os outros medicamentos. Se as enzimas hepáticas (ALT, AST) estão moderadamente elevadas (< 3,5 vezes o LMN) na ausência de sintomas clínicos, o tratamento pode ser continuado sob estrita monitorização. Se as enzimas hepáticas estão elevadas mais do que 3,5 vezes o LMN, devem ser executados testes de diagnóstico adicionais, incluindo uma ultra-sonografia abdominal. Em casos de co-infecção com hepatite B ou C, o tratamento destas condicionantes deve ser considerado. Com outras condicionantes do fígado já existentes, pode ser útil determinar os níveis do medicamento no plasma. A descontinuação do tratamento pode não ser necessária (excepção: nevirapina).

Se as enzimas do fígado estão elevadas numa fase tardia da terapia (após mais de 6 meses), uma investigação completa incluindo serologia para hepatite viral, CMV, e EBV, assim como uma ultra-sonografia abdominal, devem ser efectuadas. Acidose láctica, reacções de hipersensibilidade ao abacavir e outros medicamentos hepatotóxicos, devem também ser consideradas. Para além disso, análise dos gases sanguíneos incluindo pH, excesso de alcalinidade e concentração de bicarbonato, níveis de lactato e uma história completa da medicação podem ajudar. Uma biopsia do fígado revela esteatose macro e microvesicular e alterações mitocondriais na esteatose induzida por NRTI’s e é por isso útil na identificação de uma hepatopatologia induzida por nucleósidos e para a distinguir de outras causas de lesão hepática.

Em pacientes com co-infecção por VHC, a hepatite C deve, se possível, ser tratada antes do início da terapia HAART, para reduzir a frequência da hepatotoxicidade severa (ver capítulo “Hepatite C”). Na co-infecção com VHB, o regime HAART deve incluir lamivudina ou tenofovir. Pacientes com disfunção do fígado pré-existente devem fazer monitorização dos níveis de medicamento no plasma, especialmente durante o tratamento com IP’s. As doses podem ser ajustadas de acordo com os níveis plasmáticos de forma a evitar uma descontinuação precoce da terapia. Contudo, não foi encontrada nenhuma relação entre lesão hepática e níveis plasmáticos de nevirapina (Dailly 2004).

Finalmente, interacções medicamentosas e hepatotoxicidade relacionada com outras drogas (por exemplo IECA’s), tomadas em conjunto, não devem ser desprezadas.

Pancreatite

Mais de 7% dos doentes a fazer Didanosina sofrem de pancreatite. Ocasionalmente, a Estavudina, Lamivudina e Zalcitabina causam também pancreatite. A investigação do NRTI dexelvucitabina foi suspenso por aumentar significativamente os níveis de amilase. A combinação da Didanosina com a Estavudina ou Didanosina com o Tenofovir suportam um risco particular na pancreatite. O consumo de álcool e o tratamento com Pentamidina são factores de risco. O mecanismo pelo qual a Didanosina desencadeia a pancreatite não é conhecido mas pode ser influenciado pelo seu metabolismo através da via da purina (Moyle 2004). Uma interacção significante entre a Didanosina e o Tenofovir tendem para um aumento de 40% da concentração de Didanosina no plasma. Casos de pancreatite severa e por vezes fatal foram registados com a terapêutica conjunta de Didanosina com Tenofovir. Estes anti-retrovirais não podem ser co-administrados em doentes que pesem menos de 60 Kg, que tenham disfunção renal ou que tenham tomado Lopinavir (ver Lopinavir) (Blanchard 2003, Martinez 2004).

A pancreatite induzida pela terapêutica anti-retroviral não distinguível da pancreatite de qualquer outra etiologia, nem mesmo clinicamente ou através de testes laboratoriais. A terapêutica anti-retroviral deve ser suspensa imediatamente. O tratamento é o mesmo para pancreatites de outra etiologia. Os sintomas e alterações nos níveis séricos resolvem-se rapidamente (Carr 2001). Os fármacos que induziram uma vez a pancreatite, não devem ser administrados novamente. Se os doentes têm um historial de pancreatite de qualquer etiologia, a Didanosina está contra-indicada.

Problemas renais

Indinavir

Os problemas renais ocorrem particularmente no tratamento com indinavir, e são causados por cristais de indinavir, que podem ser encontrados em até 20% dos doentes. Aproximadamente 10% dos doentes desenvolvem litíase renal, que não é visível com raio-X, acompanhada de cólica renal. A litíase renal está primeiramente associada a elevados níveis de indinavir em relação ao baixo índice de massa corporal (Meraviglia 2002), interacção entre fármacos e flutuações individuais nos níveis plasmáticos do fármaco. Num estudo, a toma de 800/100 mg de indinavir/ritonavir com uma refeição ligeira reduziu a nefrotoxicidade da concentração plasmática máxima do indinavir, reflectindo provavelmente um atraso na absorção de indinavir causado pela comida (Aarnoutse 2003). Mais de 20% dos doentes têm leucocitúria assintomática persistente associada com a perda gradual da função renal sem sintomas urológicos (Dielemann 2003). No entanto, a falência renal é rara (Kopp 2002).

No caso de suspeita de níveis elevados de indinavir deve fazer-se monitorização dos níveis terapêuticos e ajustar a dose.

Os sintomas de cólica aguda incluem dores nas costas e flanco bem como dor abdominal baixa prolongada, que pode ser radiada para a virilha ou testículos. Pode também ocorrer hematúria. A avaliação deve incluir um exame físico, testes à urina e à função renal. A avaliação por ultra-som pode excluir a obstrução urinária mas não detecta pequenas pedras de indinavir.

Para terapia da fase aguda, pode administrar-se analgésicos por via i.v. (ex metamizole, 1 a 2,5 g) ou diclofenac (ex 100-150 mg) em combinação com fármacos espasmolíticos (ex butilescopolamina, 20 mg iv). Habitualmente aliviam os sintomas rapidamente e podem repetir-se após alguns minutos se os sintomas persistirem. Se esta acção não tiver sucesso, pode administrar-se petidina 50-100 mg por via i.v. ou por injecção i.m. Durante as cólicas os fluídos devem dar-se de forma moderada.

Como profilaxia, recomenda-se a ingestão diária de 1,5 l de fluidos, que devem ser aumentados durante o tempo quente e no consumo de álcool. A interrupção da terapia, após um único episódio de cólica, geralmente não é necessário. Os níveis plasmáticos de indinavir devem ser medidos e, se elevados, ajusta-se a dose. A função renal e a urina devem ser monitorizadas em todos os doentes, pelo menos a cada três meses durante o tratamento com indinavir, mesmo na ausência de sintomas urológicos. No entanto, em cólicas recorrentes, o indinavir deve ser descontinuado. Anti-inflamatórios não esteróides, quinolonas, ampicillina, foscarnet, aciclovir, sulfonamidas (cotrimoxazole, sulfadiazina) e alopurinol também podem causar nefrolitíase, e por isso devem ser usados com precaução em combinação com indinavir (Boubaker 1998).

Tenofovir

O tenofovir foi aprovado desde 2001 e é, tal como os dois fármacos nefrotóxicos, Adefovir e Cidofovir, um análogo dos nucleótidos. Estudos animais mostram uma nefrotoxicidade relacionada com a dose, mas embora vários casos clínicos tenham sugerido a sua ocorrência, não se observou toxicidade renal severa na maioria dos ensaios clínicos com tenofovir (Antoniou 2003, Gallant 2004, Schooley 2002). Estão descritos falência renal aguda e tubulopatia proximal com síndrome de Fanconi e diabetes insipidus nefrogénico (Callens 2003, Coca 2002, Creput 2003, Earle 2004, Karras 2003, Peyrière 2004, Rollot 2003, Saumoy 2004, Schaaf 2003). Dois estudos mostram que o uso de tenofovir está também associado a um ligeiro declínio na clearance da creatinina em comparação com doentes que não foram tratados com tenofovir (Gallant 2005, Mauss 2005).

Danos no tubo proximal manifestam-se como acidose tubular proximal, glicosúria normoglicémica, hipofosfatémia, hipouricémia, hipocalémia, aminoacidúria generalizada, e proteinúria. A toxicidade renal ocorre após alguns meses e raramente depois do início da terapêutica (Hansen 2004, Izzedine 2004, Rifkin 2004). Os factores de rsico incluem elevada exposição ao tenofovir, alterações renais pré-existentes, baixo peso, administração simultânea de outros fármacos nefrotóxicos, ou lopinavir/ritonavir e atazanavir/didanosina.Os inibidores de protease podem interagir com o transporte renal de aniões orgânicos, levando à acumulação intracelular de tenofovir no tubo proximal. Isto pode originar tubulopatias do tipo da síndrome de Fanconi e à acumulação sistémica de didanosina (Izzedine 2004, Rollot 2003). Para além disso, tratamento extensivo prévio com inibidores nucleósidos da transcriptase reversa parece ser outro factor de risco (Peyrière 2004, Saumoy 2004). No entanto, mesmo em doentes sem qualquer factor predisponente, pode ocorrer nefrotoxicidade (Barrios 2004).

Nos casos de disfunção renal, especialmente em doentes com baixo peso corporal e a fazer tratamento com lopinavir, o tenofovir deve ser evitado se possível, ou o intervalo entre doses deve ser ajustado. O fabricante recomenda a administração de tenofovir a cada 48h em doentes com clearance da creatinina entre 30 e 49ml/min e duas vezes por semana entre 10 e 29ml/min. Níveis de creatinina normais podem ser enganadores especialmente em indivíduos com baixo peso corporal, razão pela qual a clearance da creatinina deve ser medida antes do início do tratamento com tenofovir. Testes de função renal incluindo creatinina, ureia, clearance da creatinina, proteinúria, glicosúria, fosfatos no sangue e na urina devem ser monitorizados a cada duas semanas.

O uso de tenofovir não é recomendado em doentes com insuficiência renal preexistente. Deve também ser evitado com uso concomitante ou recente de agentes nefrotóxicos como aminoglicosidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir ou interleucina-2. habitualmente as anomalias resolvem-se após descontinuação do fármaco (Izzedine 2004, Rifkin 2004, Roling 2006).

Um aumento da creatina-kinase (Ck, CK-MB) é frequente com o tenofovir (Shere Wolfe 2002). As análises do CK-MB e a concentração de massa mostram evidência para a Macro CK2 (Schmid 2005). Contudo, a elevação do CK pode não ser um indicador de doença isquémica coronária e aparecer no tratamento com tenofovir. A elevação da CK regride após suspensão do tenofovir.

Alterações do SNC

Efavirenze

Até 40% dos doentes, o tratamento com efavirenze provoca efeitos adversos no SNC como tonturas, insónia, pesadelos; podem até mesmo acorrer flutuações de humor, depressão, descaracterização da personalidade, ilusões paranóicas, confusão e tendências suicidas (Lochet 2003). Estes efeitos adversos observam-se principalmente durante os primeiros dias e semanas de tratamento. A descontinuação da terapêutica é necessária em apenas 3% dos doentes. Existe uma associação entre elevados níveis plasmáticos de efavirenze e a ocorrência de sintomas no SNC (Marzolini 2001).

Por um lado, níveis plasmáticos elevados de efavirenze podem ser causados por interacções medicamentosas, por isso é necessário realizar uma história medicamentosa minuciosa; por outro lado a percepção das diferenças de tolerância aos fármacos dos doentes pode ter um papel importante. Os doentes deverão ser informados da natureza destes sintomas, e que habitualmente se esperem que eles se resolvam em pouco tempo. A condução de automóveis ou bicicletas ou a manobra de máquinas pode estar impossibilitada nas primeiras semanas. Se aparecerem tonturas ou sonolência, devem evitar-se estas actividades. O tratamento com efavirenze não deve ser iniciado antes de exames ou outros eventos importantes.

Se os efeitos adversos no SNC persistirem mais de duas a quatro semanas, é apropriado prescrever comprimidos de 200 mg, para que a dose possa ser dividida numa toma 400 mg à noite e uma toma de 200 mg de manhã. Observamos uma redução de efeitos indesejáveis no SNC em 50% dos nossos doentes. A dose diária não deve ser reduzida de 600 mg para 400 mg devido ao elevado risco de falência terapêutica e desenvolvimento de resistência ao fármaco.

A medição dos níveis plasmáticos de fármaco faz sentido a partir da segunda semana de terapia para verificar a sobredosagem, mas a única consequência é a divisão da dose de 600 mg (de forma alguma deverá reduzir-se a dose para 400 mg). A toma de 400 mg/200 mg pode reduzir os níveis de Cmax e como tal o potencial tóxico torna-se moderado.

O lorazepam pode diminuir os efeitos adversos no SNC, e o haloperidol pode ser dado para os ataques de pânico e os pesadelos, mas ambos os fármacos devem ser restritos para os casos severos, devido aos seus efeitos adversos e potencial dependência (lorazepam). O efavirenze é metabolizado pelo citocromo P4502B6 (CYP2B6). Um estudo americano mostrou que um alelo variante CYP2B6, o qual é mais frequente nos Afro-Americanos,e responsável pelo aumento significativo dos níveis plasmáticos de efavirenze na TARV (Haas 2004). Efeitos adversos no SNC raramente se observam com outros CNS NNRTIs. Se persistirem mesmo após divisão da dose por mais de seis semanas, deve substituir-se o efavirenze, por nevirapina por exemplo.

Lamivudina/ Abacavir

Depressão, insónia e até psicose raramente ocorrem ou pioram com terapia com lamivudina ou abacavir. Se o doente se queixa de efeitos adversos relacionados com o SNC, a lamivudina ou o abacavir podem ser considerados como possíveis causas (Foster 2004).

Polineuropatia periférica

A polineuropatia periférica é causada principalmente por NRTIs, zalcitabina, didanosina e estavudina. Usualmente apresenta uma distribuição simétrica distal e uma paralisia sensomotora. Os doentes queixam-se de parestasia e dores nas mãos e pés, e muitas vezes, com zalcitabina, disestasia perioral. Muitas vezes os sintomas iniciam-se gradualmente após vários meses de terapia. A infecção VIH por si pode levar a polineuropatia periférica, mas a forma induzida por fármacos aparece muito mais cedo e pode desenvolver-se num espaço de tempo menor. Os doentes devem ser informados que devem consultar o seu médico assistente o mais rápido possível se as queixas típicas se desenvolverem. Factores de risco adicionais para a neuropatia, como deficiência de vitamina B12, abuso de álcool, diabetes mellitus, má nutrição, ou tratamento com outros fármacos neurotóxicos, ex. INH, devem ser abordados da forma apropriada. Em qualquer caso os análogos nucleosídeos zalcitabina, didanosina e estavudina devem ser retirados da terapêutica de primeira linha. Se possível devem também ser evitados para terapêutica de resgate.

Frequentemente os sintomas melhoram nos primeiros dois meses após descontinuação dos fármacos responsáveis, mas inicialmente podem aumentar de intensidade e nem sempre são totalmente reversíveis. Uma vez que o tratamento é difícil, e não existe terapia específica, é extremamente importante que a polineuropatia periférica seja reconhecida pelo médico ainda no início, resultando numa alteração atempada do tratamento. O agente causal tem de ser abandonado.

Um exame fácil, na prática, é testar a vibração com um diapasão. Um diapasão (Rydel-Seiffer) de 64 Hz é aplicado na superfície corporal apropriada (ex, hallux distal, maléolo medial ou maléolo lateral) bilateralmente. Pede-se ao doente que descreva a percepção tanto no início da sensação de vibração como no cessar da vibração ao abafar o som. Há medida que a intensidade da vibração começa a diminuir os dois triângulos aproximam-se novamente. A intensidade a partir da qual o doente não consegue detectar a vibração é lida como o número adjacente à intersecção. Pode então ser quantificado e comparado com o resultado de outros testes. Através deste método simples podem reconhecer-se fácil e atempadamente os primeiros sinais de polineuropatia.

Além do tratamento sintomático com metamizole, acetaminofeno (paracetamol), carbamazepina, amitriptilina, gabapentina e opióides, tentaram-se métodos como acupunctura ou estimulação transcutânea dos nervos com sucessos variados. A suplementação com Vitamina B pode ajudar a melhorar a polineuropatia periférica mais rapidamente. Devem evitar-se os sapatos apertados ou permanecer de pé longos períodos de tempo ou andar; duches frios podem aliviar a dor antes do deitar. Uridintrifosfato (Keltican ™) está aprovado para polineuropatia diabética, mas são raros os dados sobre a sua eficácia. Na realidade, não existem dados ou evidências até há data do seu uso em neuropatia por VIH. Sobre uridina ver também o capítulo „Toxicidade mitocondrial“)

Alterações hematológicas

Anemia

Alguns dos medicamentos anti-retrovirais (especialmente zidovudina) são mielossupressivos, em especial no que respeita às células vermelhas, logo originando anemia (de Jesus 2004). Os pacientes normalmente mais afectados são os que têm infecção avançada por VIH e mielossupressão já existente, em quimioterapia ou co-medicação com outros medicamentos mielotóxicos como cotrimoxazol, pirimetamina, anfotericina B, ribavirina e interferão ou com outros medicamentos anti-retrovirais.

Cinco a dez por cento dos pacientes que tomam zidovudina desenvolvem anemia – especialmente durante os primeiros três meses de terapia, mas por vezes mesmo após anos de tratamento (Carr 2001). A zidovudina deve ser descontinuada em casos graves, e pode ser necessária uma transfusão sanguínea. A anemia macrocítica (MCV) é sempre elevada, mesmo em pacientes que tomam zidovudina sem anemia, e é por isso um bom controlo da aderência. Por vezes faz sentido mudar do Combivir® para os medicamentos simples Retrovir® e Epivir® em doentes anémicos, devido às doses mais baixas de zidovudina no Retrovir® (250 mg) do que no Combivir® (300 mg). Em doentes com infecção avançada por VIH e resistência viral múltipla, logo sem opções para mudar para medicamentos menos mielotóxicos, a eritropoetina é uma opção, mas deve ser evitada como opção de longo termo se possível, devido aos custos elevados associados (Henry 2004).

Leucopénia

A infecção por VIH só por si pode causar pancitopénia. Um número muito baixo de células CD4 pode portanto ser raro devido a uma severa leucopénia. Neste caso, a percentagem de células CD4 e a razão CD4/CD8 é normal.

Devido à neutropénia induzida por medicamentos, é possível que para além da supressão viral as células CD4 se mantenham baixas após um aumento inicial. Nestes casos o tratamento deve ser alterado para medicamentos anti-retrovirais menos mielotóxicos como a estavudina, lamivudina, a maioria dos PI e todos os NNRTI’s. A zidovudina deve ser evitada. A leucopénia pode também ocorrer com indinavir, abacavir ou tenofovir.

Negredo (2004) demonstrou que em doentes com bom controlo virológico, que tomam tenofovir e didanosina como medicamentos base, o número de células CD4 aumenta como esperado até por volta dos 6 meses, quando volta de novo a descer gradualmente. Foi observado especialmente em doentes com uma dose diária de 400 mg de didanosina, mas também em doentes com a dose mais baixa (250 mg/dia). A causa mais provável é o potencial mielotóxico sinérgico e uma toxicidade mitocondrial aumentada dos dois medicamentos, o que tem um efeito negativo nas células T em particular.

Alergias

Alergias são frequentes durante a terapêutica para o HIV (Pirmohamed 2001). Ocorrem com todos os inibidores dos não análogos dos nucleósidos da transcriptase reversa (NNRTI), assim como com um dos análogos dos nucleósidos, o Abacavir e os inibidores das proteases (IP’s), o Amprenavir e atazanavir. Como o Amprenavir é uma sulfamida, deve ser administrado com precaução a doentes com alergias às sulfamidas. Quando há limitação das alternativas terapêuticas a desensibilização pode permitir continuar o uso de amprenavir em doentes com história de erupções maculo-papulares induzidas pelo amprenavir (Kohli-Pamnani 2005). Esse  rash aparece em cerca de 6% dos doentes, é, em geral, suave pelo que a retirada do fármaco não é necessária (Ouagari 2006).

NNRTI

A Nevirapina e a Delaverdina podem provocar um suave rash em 15 a 20% dos doentes, em que 5 a 10% destes doentes interrompem o tratamento. O rash é menos frequente sob a terapêutica do Efavirenze, onde somente 2% dos doentes interrompem a terapêutica (Carr 2001).

A alergia aos NNRTI é uma reacção reversível, sistémica e apresenta-se tipicamente com um eritema, maculopapular, com prurido, basicamente distribuído pelo tronco e membros. A febre também pode aparecer antes do rash. Outros sintomas que podem aparecer incluem as mialgias (por vezes severa), fadiga e ulceração das mucosas. A alergia começa normalmente na segunda ou terceira semana do tratamento. As mulheres são mais frequente e severamente afectadas (Bersoff-Matcha 2001). Se os sintomas aparecerem após as 8 semanas do início do tratamento, pode-se suspeitar de outros fármacos. Outras reacções severas como a síndroma de Stevens-Johnson, necrose tóxica da epiderme (síndroma de Lyell) ou hepatite ictérica são raras (Rotunda 2003).

O tratamento deve ser interrompido imediatamente em casos de envolvimento de membranas mucosas, pústulas, exfoliação, disfunção hepática (transaminases superiores a 5 vezes o valor normal) ou febre superior a 39ºC.

Se os doentes apresentarem um rash com suspeita associada à Nevirapina, a hepatotoxicidade e falência hepática devem ser considerados e testes de função hepática devem ser realizados. Doentes com rash e com as transaminases elevadas devem interromper permanentemente a terapêutica com Nevirapina.

Aproximadamente 50% das alergias aos NNRTI resolvem-se, apesar de continuarem com a terapêutica. Os anti-histamínicos podem ajudar. Tratamento profilático com glucocorticosteroides ou anti-histamínicos demonstrou não ter benefício na prevenção da alergia à Nevirapina; de facto, o rash é mais comum em alguns estudos (Knobel 2001, Montaner 2003, Launay 2004, The Grupo Estudio 2004). Na presença de uma alergia severa, não se deve administrar novamente o fármaco responsável pela reacção.

Hipersensibilidade ao Abacavir

O Abacavir causa uma reacção de hipersensibilidade (HSR), que pode ser uma ameaça à vida se não for reconhecida e detectada a tempo.

Ocorre aproximadamente em 4-8% dos doentes (revisão de Hewitt 2002, Clay 2002). Uma taxa ainda mais elevada foi registada em doentes a fazer um regime de uma toma diária em doentes não tratados, em doentes com alergia à nevirapina e na infecção aguda (James 2005, Chirouse 2005). Em 93% dos casos a HSR ocorre após uma média de 8 dias e dentro das primeiras 6 semanas,

Os estudos chegaram à conclusão de uma correlação entre o sistema HLA-B*-5701 e a ocorrência de HSR (Hetherington 2002, Mallal 2002, Martin 2004), indicando que a exclusão dos doentes com HLA-B*-5701 do tratamento com abacavir pode prevenir em larga escala a HSR (Rauch 2006). Possivelmente, uma pesquisa de rotina do sistema HLA-B57 pode ser uma opção e com custos justificáveis no futuro. Estão a ser realizados estudos na Austrália e na Europa.

O rash associado à reacção de hipersensibilidade ao Abacavir é muitas vezes discreto, em contraste com as reacções cutâneas causadas pela Nevirapina e pelo Efavirenze; em 30% dos doentes pode não ocorrer. 80% dos doentes têm febre. Juntamente com o mal-estar geral (que vai piorando de dia para dia!), outros sintomas frequentes incluem os efeitos secundários gastrointestinais como as náuseas, vómitos, diarreia e dor abdominal. Os sintomas respiratórios, como a dispneia, tosse e expectoração, são raros. Alteração nas contagens hematológicas, aumento das transaminases hepáticas, fosfatase alcalina, creatinina e LDH podem acompanhar a HSR. Normalmente não ocorre eosinofilia. Foi descrito somente um caso de síndroma de Stevens-Johnson (Bassi 2002).

O começo em simultâneo da terapêutica com Abacavir e NNRTI’s não é favorável devido às dificuldades de diferenciação entre as reacções alérgicas aos NNRTI’s e à HSR. Se o Abacavir faz parte da terapêutica inicial ocorrendo efeitos secundários, fica difícil distinguir entre um síndroma imunológico (ISR) e HSR; por isso é que a terapêutica para o HIV deve ser administrada por clínicos experientes. A HSR é diagnosticada clinicamente. Um diagnóstico diferencial de uma infecção irregular é por vezes difícil. Os critérios de diferenciação de uma HSR incluem o desenvolvimento de sintomas dentro de 6 semanas de tratamento, agravamento da situação a cada dosagem e presença de problemas gastrointestinais como efeitos secundários. Se o Abacavir for interrompido a tempo, a HSR é completamente reversível em poucos dias. A HSR pode ser fatal se não for diagnosticada. Após a interrupção do Abacavir, alguns tratamentos têm que ser feitos nomeadamente a hidratação endovenosa e possíveis esteróides.

Se a suspeita de HSR for vaga, e o Abacavir não for suspenso, o doente deve ser visto ou contactado (por telefone) diariamente, para se saber se é capaz de reagir imediatamente em caso de suspeita clínica. Uma vez estabelecido o diagnóstico de HSR, administrar novamente o Abacavir pode ser fatal e está estritamente contra-indicado. Se existir somente uma vaga suspeita de HSR, é possível administrar novamente sob determinadas condições. Sempre que o tratamento for interrompido, deve-se ter em conta que a HSR pode ocorrer pela primeira vez logo após o recomeço do tratamento, mesmo sem uma história prévia de HSR.

O tratamento com Abacavir requer aconselhamento detalhado (e literatura!) devido à possível ocorrência de HSR. Os doentes devem saber a quem recorrer em casos de suspeita de HSR, mesmo durante a noite e fins-de-semana. É importante, no entanto, não amedrontar os doentes ao ponto de interromperem precocemente o tratamento.

Acidose láctica

Em comparação com a hiperlactémia assintomática, que aparece em aproximadamente 15% dos doentes tratados com NRTIs (Carr 2001, Hocqueloux 2003), a acidose láctica é rara mas uma complicação fatal. Os NRTIs podem ser a causa de toxicidade mitocondrial por inibirem a polimerase do DNA mitocondrial. O incidente é de aproximadamente de 3,9/1000 doentes a fazer NRTIs por ano (John 2001) (ver também o capítulo de Toxicidade Mitocondrial dos análogos dos nucleósidos).

Ocorre mais frequentemente no tratamento com Estavudina e Didanosina, menos em doentes a fazer Zidovudina, Abacavir e Lamivudina. Os factores de risco são a obesidade, sexo feminino, gravidez e terapêutica com ribavirina e hidroxiureia, a diminuição da clearance da creatinina e um limite baixo das células CD4 (Bonnet 2003, Butt 2003, Carr 2003, Wohl 2006). No caso de ser necessário o tratamento com ribavirina, a Didanosina tem que ser substituída.

Os sintomas clínicos, incluindo a fadiga, náuseas e vómitos, dores abdominais, perca de peso e dispneia, não são específicos e podem-se desenvolver agudamente ou mais gradualmente. As análises de sangue demonstram níveis elevados de lactato com ou sem acidose metabólica (a colheita de sangue deve ser feita para um tubo refrigerado e doseado o lactato dentro de 4 horas). O CPK, LDH, lipase, amilase, gama GT e o anião gap podem estar elevados; o bicarbonato no soro pode estar diminuído. Esteatose hepática pode ser observada na ecografia ou TAC.

Houve um estudo que demonstrou que os níveis de lactato no soro aumentaram significativamente após o início da terapêutica com NRTI, e depois permaneceram estáveis entre 1,5 e 3 mmol/l (John 2001). 8 a 21% dos doentes com pelo menos um NRTI possuem níveis elevados de lactato no soro (< 4 mmol/l), com poucos ou mesmo nenhum sintomas. Casos severos de acidose láctica podem ocorrer sem hiperlactémia sintomática. Os níveis de lactato poderão não ser monitorizados na rotina, assim como o aumento não é previsível sendo por isso desnecessário a alteração do tratamento (Brinkman 2000, Tan 2006, Vrouenraets 2002). Em contraste, os níveis de lactato devem ser doseados imediatamente em doentes sintomáticos que se queixam de fadiga, perca súbita de peso, dores abdominais, náuseas, vómitos ou dispneia súbita, em mulheres grávidas a fazer tratamento com NRTI e em doentes que fazem de novo NRTIs após terem sofrido de acidose láctica (Carr 2003).

Para níveis de lactato entre 2 e 5 mmol/l, “um controlo vigiado” juntamente com uma monitorização regular é recomendado (ver Brinkman 2001). Se o perfil de resistências permitir o tratamento com NRTI pode ser modificado, por exemplo alterar a Estavudina/Didanosina para Abacavir, Zidovudina ou Tenofovir. Para níveis superiores a 5 mmol/l, o tratamento com NRTI deve ser suspenso imediatamente e iniciado tratamento de suporte; por exemplo, correcção da acidose. A mortalidade dos doentes com níveis de lactato superiores a 10 mmol/l é aproximadamente de 80% (Falco 2002).

Diferentes fármacos foram usados para o tratamento da acidose com sucesso limitado, incluindo o complexo de vitamina B, coenzima Q10, vitamina C e L-carnitina. Este tipo de tratamento é baseado em casos registados e não em estudos. Num pequeno estudo, 6 doentes foram tratados com sucesso com complexo de vitamina B endovenosa (100 mg tiamina, 20 mg riboflavina, 200 mg nicotinamida, 20 mg piridoxina, 20 mg dexapantenol) mais L-carnitina (1000 mg) duas vezes por dia (Brinkman 2000). O AIDS Clinical Trials Group recomenda uma dose elevada de riboflavina (50-200mg por dia), a dosagem de co-enzima Q10 deve ser superior a 50 mg por dia (AIDS  Clinical Trials Group 2002).Este tratamento é dado por via endovenosa até os níveis de lactato baixarem para valores inferiores a 3 mmol/l, e depois é continuado por via oral. Os níveis de lactato tendem a normalizar numa média de 8 semanas após a interrupção da terapêutica. Um suplemento com uridina, é um tratamento novo mas promissor (Walker 2003, Walker 2004) (ver também o capítulo de Toxicidade Mitocondrial dos análogos dos nucleósidos).

Necrose avascular

A incidência de necrose avascular é aproximadamente 0,4% em doentes VIH, significativamente superior à população em geral (Cheonis 2002, Lawson-Ayayin 2005). A associação postulada com IP’s não pode ser confirmada (Miller 2002, Loiseau-Peres 2002). Os factores de risco para a necrose de tecidos pouco vascularizados são o alcoolismo, hiperlipidemia, tratamento com esteróides, hipercoagulabilidade,hemoglobinopatia,traumatismos, tabagismo e pancreatite crónica. Os parâmetros virológicos (carga vírica) ou imunológicos não são associados com o desenvolvimento de necrose avascular (Miller 2002, Mondy 2003, Lawson-Ayayin 2005).

O local onde ocorre necrose com mais frequência é a cabeça do fémur e, menos frequentemente, a cabeça do úmero. Numa fase inicial os doentes queixam-se de dores, na articulação afectada, quando suportam materiais pesados, com a sintomatologia a agravar-se nos dias e semanas seguintes. Os estadios iniciais podem ser assintomáticos mas são seguidos por graves dores nos ossos e redução da mobilidade. A necrose da cabeça do fémur provoca dores na anca ou na virilha que se podem prolongar até ao joelho.

Todos os doentes que estão sujeitos a terapêutica HAART, especialmente aqueles com factores de risco adicionais (esteróides!), devem ter uma vigilância apertada especialmente se sentirem dores na anca pela primeira vez. Mesmo nos indivíduos com dores ligeiras nos ossos ou nas articulações deve ser efectuada uma MRI o mais precocemente possível, uma vez que esta técnica é mais sensível do que uma radiografia convencional. O diagnóstico precoce seguido do tratamento adequado consegue atenuar as dores e evitar a perda de mobilidade e a intervenção cirúrgica.

Assim que se confirme o diagnóstico, os doentes devem ser observados por um cirurgião ortopédico. Existem vários tratamentos disponíveis, para reduzir as lesões e dores nos ossos e nas articulações, que dependem essencialmente do estadio da doença, da localização e da gravidade da lesão. Numa fase inicial o uso de canadianas, para melhor suportar o peso do corpo, é suficiente. A descompressão cirúrgica é outra das opções: são efectuadas perfurações na cabeça do fémur, desenvolvendo novos vasos sanguíneos, reduzindo, assim, a pressão dentro do osso. Numa fase mais avançada, as hipóteses de sucesso diminuem com o tamanho da lesão necrótica. A opção alternativa – osteotomia – tem a desvantagem de reduzir a mobilidade dos pacientes durante longos períodos de tempo. Nos casos mais graves é frequentemente necessária uma endoprotese total (EPT).

Torna-se necessário identificar e eliminar todos os factores de risco. A terapêutica com esteróides deve ser, se possível, descontinuada. São necessários mais dados para perceber se a modificação do tratamento na terapêutica não-IP é eficaz (Mondy 2003). A fisioterapia é recomendada e a utilização de fármacos anti-inflamatórios não esteróides (ex. ibuprofeno) devem ser a terapêutica escolhida para um efeito analgésico (Cheonis 2002).

Osteopenia/Osteoporose

Os indivíduos infectados com VIH têm uma menor densidade óssea do que os indivíduos não infectados (Loiseau - Peres 2002). A densidade óssea é determinada pela medida da absorção de raios-X (ex. DEXA scan) ou por ecografia. Os resultados são dados com os números de desvios padrão em relação à média em indivíduos jovens e saudáveis. Os valores que se situam entre –1 e –2.5 desvios padrão (SD) referem-se a osteopenia e os que se situam acima de –2.5 a osteoporose.

Outros factores, tais como malnutrição, diminuição dos tecidos gordos, tratamento com esteróides, hipogonadismo, imobilização e terapêuticas IP’s  e NRTI’s em associação com a infecção por VIH parecem ter um papel importante na patogénese desta desordem. A osteopenia e a osteoporose são, muitas vezes, assintomáticas. A osteoporose ocorre principalmente nas vértebras, antebraços e ancas.

A lista de testes que se descreve de seguida deve ser efectuada em todos os doentes com SIDA: um raio-X da coluna vertebral anteroposterior e lateral, medição da densidade óssea (DEXA scan) da coluna vertebral e anca; e testes sanguíneos laboratoriais que incluem medições dos níveis de cálcio, fosfato e fosfatase alcalina. A osteopenia deve ser tratada com 1000 I.E. de vitamina D por dia e uma dieta rica em cálcio ou comprimidos de cálcio numa dose de 1200 mg/dia. Estes doentes devem ser aconselhados a fazer exercício e a eliminar a ingestão de álcool e de nicotina. Nos casos de osteoporose devem ser dados bifosfatos (p.ex. alandronato 70 mg uma vez por semana). Os comprimidos devem ser tomados em jejum 30 min antes do pequeno almoço e manter-se a posição de supino pelo menos 30 minutos. Não deve ser tomado cálcio nesse dia. A TARV não deve ser tomada com o cálcio. Dado que a testosterona inibe os osteoclastos deve ser tratado o hipogonadismo. Evitar consumo de álcool e tabaco; fazer exercício regularmente faz parte do tratamento (Cheonis 2002, Cheonis 2000, Mondy 2003, Tebas 2000).

Aumento dos episódios hemorrágicos nos hemofílicos

Nos doentes portadores de VIH com hemofilia A ou B, depois de algumas semanas de tratamento com inibidores das proteases, pode acontecer um aumento do número de episódios de hemorragia espontânea nas articulações e tecidos moles. Hemorragias intracraniana e gastrointestinal têm acontecido raramente. A sua etiologia é ainda desconhecida (Review: Wilde 2000).

Efeitos secundários específicos

Enfuvirtide (T-20)

O efeito secundário típico de enfuvirtide é uma reacção no local da injecção (RLI) com eritema, nódulos, prurido, equimose, dor e desconforto. Quase todos os pacientes são afectados. A RLI raramente é um factor limitante do tratamento e apenas 3 a 7% dos pacientes interrompem a terapêutica (Arasteh 2004, Lazzarin 2003). O técnico e o paciente têm que habituar-se à técnica de injecção e ao modo como reagir à RLI. Uma boa técnica de injecção (incluindo condições assépticas) em conjunto com locais de injecção variáveis (ver tabela 1), são os meios mais eficientes de minimizar a incidência e gravidade, assim como o aparecimento de situações associadas, incluindo infecções. O tratamento apropriado da RLI pode reduzir a reacção (ver Tabela 1, Clotet 2004, Buhk 2004).

A terapêutica de desensibilização é útil para o rash que ocorre raramente com o enfuvirtide (Shahar 2005).

Outro efeito secundário, observado depois de 48 horas, no estudo TORO, foi uma elevada taxa de pneumonias bacterianas (gram +/gram-) em pacientes submetidos a terapêutica enfuvirtide. A sua causa é ainda desconhecida. Assim, nos pacientes sujeitos a esta terapêutica, deve ser pesquisada a presença de pneumonia (Clotet 2004, Tashima 2003).

Os doentes que tomam enfuvirtide e que viajam para países estrangeiros devem ser preparados para questões que possam ser colocadas acerca do material de injecção. Devem também levar um certificado médico a comprovar que o doente está a fazer uma terapêutica com injecções subcutâneas para evitar que surjam situações desagradáveis.

Indinavir

Deformidades das unhas dos dedos dos pés ou das mãos (paroníquia) e encravamento das unhas dos pés são efeitos secundários típicos do Indivavir que ocorrem entre 4 a 9% dos pacientes. Aproximadamente 30% dos pacientes sujeitos a esta terapêutica adquirem uma ou mais mudanças subcutâneas, tais como secura cutânea, queilite, queda de cabelo ou alopecia, efeitos secundários semelhantes a retinóide. O Indinavir é o único fármaco anti-retroviral que provoca este tipo de efeitos secundários o que sugere que, muito provavelmente, interfere com o metabolismo retinóide. Não existe nenhuma relação com o sexo, idade ou estado imunitário dos indivíduos, mas sim com os níveis plasmáticos de Indivavir. Nestes pacientes deve efectuar-se uma medição dos níveis plasmáticos do fármaco, ajustando a dose se necessário.

Estes efeitos secundários são, geralmente, moderados, não havendo necessidade de descontinuar a terapêutica. Mas a paroníquia pode provocar dores muito intensas e, neste caso, a interrupção da terapêutica pode evitar a intervenção cirúrgica (Garcia-Silva 2002).

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