HIV Medicine | Indice

O termo “terapêutica de resgate” não está bem definido na medicina do VIH. É actualmente usado para referir variadas situações. Alguns falam de resgate apenas quando todas as classes de fármacos falharam, ao passo que outros empregam o termo da terapêutica de segunda linha em diante. Até agora não foi alcançado qualquer consenso na definição de “resgate”. Aqui definimos resgate como a abordagem terapêutica usada aquando da falência de um regime terapêutico contendo pelo menos um IP. Para além disso, o conceito está constantemente a ser aplicado cada vez mais tarde no historial terapêutico dos doentes. Hoje em dia, muitos clínicos falam em resgate quando existe resistência a pelo menos duas ou três classes de fármacos anti-retrovíricos. Os vírus com múltiplas resistências são, por seu turno, designados por vírus MDR (resistentes a múltiplas drogas).

Nos últimos anos têm sido feitos progressos significativos para estes doentes. Agora temos fármacos, como o lopinavir, o T-20, o tipranavir e o darunavir, que ainda surtem efeito na presença de muitas resistências. Para além disso, classes de fármacos completamente novas, como os antagonistas de co-receptores ou os inibidores da integrase, estão apenas à espera da sua vez (ver o capítulo intitulado “HAART 2006/2007”). Isso traz confiança para o futuro.

Contudo, existem muitos problemas. Um deles diz respeito à dificuldade em encontrar populações homogéneas de doentes para estudos prospectivos de novas estratégias de resgate. Embora o risco de MDR esteja a diminuir com os novos regimes terapêuticos (Lohse 2005), restam muitos doentes com vírus MDR. Mas cada um deles tem um historial individual de terapêutica; cada um deles apresenta uma panóplia de resistências diferente e, como tal, diferentes pré-requisitos para um potencial regime de resgate. Nos grandes centros de VIH são frequentemente usadas mais de 50 combinações diferentes. Isto torna difícil testar novas substâncias de resgate nas fases de ensaio II/III. É igualmente crucial o esboço correcto do estudo: como a toma exclusiva de um fármaco experimental num regime em falência é questionável em termos éticos, a TARV apropriada tem de ser optimizada (= OBT, terapêutica de base optimizada). Se a OBT for demasiado boa, o efeito do novo fármaco poderá ser mascarado, uma vez que muitos doentes conseguem uma boa supressão viral só com a OBT. Se a OBT for má, o efeito do novo fármaco poderá ser apenas temporário ou demasiado fraco – a janela através da qual se pode ver a eficácia de um fármaco de resgate é pequena.

Em primeiro lugar, algumas palavras acerca da prática clínica diária: não deverá ser esquecido que os doentes com vírus MDR, que têm frequentemente um longo historial de terapêutica e que agora se vêem presumivelmente de novo à beira de um precipício, precisam de ser encorajados. É importante não tirar a esperança a estes doentes. Embora alguns estudos tenham mostrado que doentes com vírus MDR têm um prognóstico pior do que os doentes sem resistências (Hogg 2005, Zaccarelli 2005), os dados não são inequívocos. No Estudo GART, o risco de progressão para doença de doentes com mais de seis resistências não se revelou maior do que o de doentes com menos de duas resistências, num período de comparação de 15 meses (Lucas 2004). Com boas contagens de células T CD4+ e mesmo com vírus MDR, o risco de progressão para SIDA é relativamente reduzido (Ledergerber 2004). Os vírus MDR têm uma menor capacidade de replicação e são, provavelmente, menos agressivos (Prado 2005). Para além disso, o progresso continua. Chegarão novas classes de fármacos. Assim, para os MDR, simplesmente – sejam pacientes! São geralmente necessários anos para haver progressão da falência do tratamento virológico para a do imunológico e, por fim, para a falência clínica (ver também “Princípios da Terapêutica”). Felizmente, estes doentes, acostumados a todos as consultas ou serviços especializados – tendo a maioria sido tratada durante dez ou quinze anos e tendo passado por muito e sofrido bastante – são de um modo geral muito mais calmos do que o (frequentemente) jovem médico do VIH: já aprenderam que há (quase) sempre algo mais para vir...

É, no entanto, importante que os doentes com vírus MDR sejam cuidadosamente observados e que sejam regularmente (mensalmente) examinados na globalidade – algo que é frequentemente negligenciado hoje em dia nas longas discussões acerca dos valores no sangue e dos testes de resistências de muitos doentes infectados com o VIH. A perda de peso, os sintomas B, a candidose oral, a OHL e a deterioração cognitiva são sinais precoces de progressão da doença que não deveriam passar despercebidos.

Segue-se uma discussão acerca de algumas estratégias terapêuticas de resgate que, usadas isoladamente ou em combinação, são promissoras.

A introdução de três IP’s potenciados – lopinavir/r (Kaletra™), tipranavir (Aptivus™) e darunavir (Prezista™, desde a Primavera de 2006 num programa de acesso alargado) melhorou significativamente a terapêutica de resgate. As barreiras à resistência impostas por estas drogas são elevadas, pelo que a resposta, mesmo na presença de múltiplas resistências aos IP’s é, frequentemente, ainda boa. Muito embora a ocorrência de dislipidémia seja, por vezes, perturbante, as três substâncias são valiosas na terapêutica de resgate e deveriam ser consideradas após a falência do primeiro IP.

Lopinavir/r: foi o primeiro fármaco de resgate importante. Quanto mais elevados os níveis de lopinavir no plasma, melhor (Boffito 2002). Assim, uma vez que a administração de apenas uma dose diária resulta em níveis mínimos demasiado baixos (la Porte 2005), o lopinavir/r deveria ser administrado duas vezes ao dia sempre que possível, pelo menos em doentes tratados anteriormente. São necessárias pelo menos 5-7, se não 8, mutações IP para que haja falência do lopinavir/r (Kempf 2001, Masquelier 2002). Em 70 doentes num regime com IP em falência, o decréscimo da carga vírica foi de uns impressionantes 1,4 logs duas semanas após a simples substituição do IP por lopinavir/r (Benson 2002). Contudo, dois grandes estudos aleatórios mostraram também que o efeito do lopinavir/r nos vírus resistentes aos IPs é apenas ligeiramente melhor do que o de IP’s potenciados como o atazanavir/r e o fosamprenavir/r – uma diferença em termos virológicos só podia ser, se existisse, observada em doentes com múltiplas resistências a IP’s (Elston 2004, Johnson 2006). Na Tabela 9.1 está um exemplo do efeito de resgate do lopinavir/r.

Este caso ilustra vários fenómenos: resposta insuficiente a novos regimes após falência ao primeiro IP; supressão viral insuficiente após dois anos com níveis de CD4 surpreendentemente estáveis; e finalmente resposta ao lopinavir/r – após mais de 4 anos de resultados sub-óptimos com IP! A hipersusceptibilidade aos NNRTI pode ser possível neste caso (ver abaixo). Ao mudar para lopinavir/r, o doente tinha resistência genotípica e fenotípica a vários NRTI´s (e IP’s).

Tipranavir/r: Nos dois estudos da Fase III RESIST-1 (EUA) e -2 (Europa), 1.483 doentes previamente tratados intensamente com uma OBT receberam ou tipranavir/r ou um IP potenciado equiparável, na maior parte dos casos lopinavir/r (Lazzarin 2005). Os doentes apresentavam uma carga vírica de pelo menos 1.000 cópias/ml e pelo menos uma mutação para um IP primário (embora não mais do que duas mutações nos codões 30, 82, 84 e 90). Após 24 semanas, 24% dos tratados com tipranavir/r ficaram com menos de 50 cópias/ml versus apenas 9% dos tratados com o IP. A diferença manteve-se significativa quando foram analisados apenas os doentes tratados com lopinavir/r (Cooper 2005). Contudo, esta diferença obviamente só ocorreu porque alguns dos doentes escolhidos aleatoriamente já haviam sido tratados com lopinavir/r. Nos doentes näive para o lopinavir/r não existia diferença significativa entre tipranavir/r e lopinavir/r. Por outras palavras, se o lopinavir/r ainda for eficaz, o tipranavir/r não será muito melhor, mas quando a carta do lopinavir/r já tiver sido jogada, o tipranavir/r poderá ainda ser eficiente.

Darunavir/r: De modo semelhante aos estudos RESIST, dois outros estudos de resgate deram resultados encorajadores em 2005: POWER-1 (Europa) e -2 (EUA). Usando 600 doentes anteriormente tratados (três classes e uma média de 11 fármacos), foram testadas diversas doses de darunavir contra um IP potenciado equiparável (Katlama 2005). Apesar das resistências consideráveis na linha basal, a carga vírica decresceu abruptamente após 24 semanas para menos de 50 cópias/ml em 47% dos doentes no grupo dos 600 mg – um resultado significativamente melhor do que o obtido com o IP-controlo (14%) e um sucesso extraordinário para um tal grupo de doentes. O efeito do darunavir não é ilimitado, claro. Já foram descritas as primeiras resistências situadas em V32I, I47V e I54M (De Meyer 2006). A partir da Primavera de 2006 estará disponível uma EAP em muitos países.

Tornou-se evidente para os três IP’s que o sucesso da terapêutica é maior quanto maior for o número de substâncias activas disponíveis adicionalmente. Em particular, a administração de T-20 pode melhorar significativamente o efeito. Nos Estudos TORO, doentes tratados com T-20 lucraram grandemente com o lopinavir/r (Lalezari 2003, Lazzarin 2003); nos Estudos RESIST, a proporção de doentes a tomar tipranavir que se encontrava abaixo do nível de detecção de 50 cópias/ml após 24 semanas, aumentou para 32% quando lhes foi administrado T-20 (Lazzarin 2005). Nos Estudos POWER, a proporção também aumentou significativamente para 63%. Portanto, se o tipranavir ou o darunavir estiverem a ser considerados, o T-20 deverá também ser ponderado.

Não só o lopinavir, mas também outros IP’s podem ser potenciados com doses baixas de ritonavir (como contém o Kaletra™). A introdução do tipranavir e do darunavir significou que esta estratégia de dois IP’s perdeu alguma da sua relevância no resgate. Permanece, contudo, importante em casos em que estejam a ser evitados os NRTIs (ver também “Administração cuidadosa de Nukes”) para evitar a toxicidade mitocondrial.

Lopinavir/r + saquinavir/r: dados provenientes de estudos in vitro indicam a existência de uma sinergia entre estes fármacos (Molla 2002). A dose de ritonavir no Kaletra™ equipara-se a um mínimo de 1000 mg de saquinavir (Stephan 2004). Não parecem existir interacções desfavoráveis entre o saquinavir e o lopinavir/r (Ribera 2004).

A eficácia da combinação lopinavir/r + saquinavir foi examinada mais de perto no Estudo LopSaq (Staszewski 2004). O maior dentro do seu género, este estudo englobou 163 doentes sujeitos a um tratamento extremamente intenso por diferentes razões (resistências, toxicidade) que foram tratados com uma combinação livre de análogos de nucleósidos (“nukes”) consistindo em lopinavir/r (num mínimo de 400/100 mg) e saquinavir (num mínimo de 1.000 mg). 88 doentes interromperam a terapêutica antes de iniciarem este regime. No último seguimento, foram avaliados 115 doentes à 48ª semana. Destes, 77 doentes (61%), uma proporção considerável, revelou uma boa resposta virológica, e 50 doentes atingiram mesmo uma carga vírica inferior a 50 cópias/ml. Contudo, a resposta de doentes com numerosas mutações de resistência a IP’s e valores de células T CD4+ baixos foi fraca (Staszewski 2004). Num pequeno estudo, 14/16 doentes alcançaram uma carga vírica abaixo do limite de detecção após 48 semanas (Hellinger 2005).

Atazanavir/r + saquinavir/r: o saquinavir não parece influenciar os níveis de atazanavir e os níveis de ambos os IP’s podem ser melhorados mediante a adição de ritonavir. Numa combinação de toma única diária de 300 mg de atazanavir, 100 mg de ritonavir e 1600 mg de saquinavir, os parâmetros farmacocinéticos (PK) para o saquinavir foram significativamente melhorados pelo atazanavir, e os níveis mínimos do saquinavir aumentaram mais de 110 % (Boffito 2004). A razão para esta interacção entre o saquinavir e o atazanavir ainda não é clara, mas poderá estar relacionada com mecanismos de transporte gastrointestinal. É interessante notar que os níveis intracelulares de saquinavir são também significativamente elevados (Ford 2004). O regime foi bem tolerado, muito embora tenha ocorrido frequentemente hiper-bilirrubinemia. A bilirrubina aumentou, em média, 5 vezes.

No Estudo ATSAQ (Rottmann 2004), 40 pacientes sujeitos a um tratamento extremamente intenso foram tratados com uma combinação livre de NRTI’s constituída por 300 mg de atazanavir, 100 mg de ritonavir e 2 x 1000 mg de saquinavir. Após uma mediana de 32 semanas, 85 % dos doentes tinha alcançado uma carga vírica inferior a 400 cópias/ml.

Três estudos adicionais estão presentemente em desenvolvimento para testar diferentes doses desta combinação, Apesar de os níveis de saquinavir serem elevados pelo atazanavir, esta combinação é provavelmente inútil sem ritonavir. No Estudo BMS A1424-045, o saquinavir e o atazanavir mostraram resultados piores do que o atazanavir ou o lopinavir potenciados (Johnson 2006). No Estudo AI424-009, a combinação não potenciada mostrou-se também relativamente fraca (Haas 2003). Como tal, não deveria ser usada.

Saquinavir/r + fosamprenavir: a combinação de saquinavir com amprenavir foi testada muito cedo (Eron 2001). Estudos mais recentes têm focado mais a combinação de saquinavir com fosamprenavir. Tal como com o amprenavir, os níveis de saquinavir baixaram significativamente em 18 doentes tratados com uma combinação de 1000 mg de saquinavir, 100 mg de ritonavir e 700 mg de fosamprenavir (todas doses mínimas). Contudo, esta interacção negativa pode ser compensada por um aumento da dose de ritonavir para um mínimo de 200 mg (Boffito 2004). Uma vez que os perfis de resistência destes dois fármacos só se sobrepõem parcialmente, o uso desta combinação é interessante, particularmente agora que os novos comprimidos de 500 mg de saquinavir estão no mercado, permitindo a futura redução da carga de comprimidos.

Lopinavir/r + indinavir: o lopinavir e o indinavir actuam de modo sinergístico in vitro. Esta combinação foi já testada com diferentes doses de indinavir. No Estudo Crix-Lop de Frankfurt foram englobados 28 doentes sujeitos a tratamento extremamente intenso (Staszewski 2003), 17 dos quais permaneceram em tratamento mesmo após 46 semanas (2 x 800 mg de indinavir/400 mg de lopinavir). Foi mais uma vez mostrado que a dose baixa de ritonavir é suficiente para potenciar ambos os IP’s (von Hentig 2003, Isaac 2004). Contudo, os dados não são completamente claros e o número de casos é relativamente reduzido. É possivelmente necessária uma dose adicional de ritonavir, sendo recomendada a monitorização dos fármacos (TDM). O indinavir e o lopinavir não parecem requerer, geralmente, o ajuste da dose.

Lopinavir/r + fosamprenavir: o perfil de resistência é muito promissor e a combinação do lopinavir com o (fos)amprenavir é provavelmente a estratégia com dois IP’s mais exaustivamente estudada. Infelizmente, os dados farmacocinéticos não favoráveis que estão a surgir evitarão provavelmente o uso alargado desta combinação. Já foi descrita uma interacção complexa entre o lopinavir e o amprenavir que faz com que os níveis de ambos os fármacos baixem significativamente (Khanlou 2002, Mauss 2002, Raguin 2004). O aumento da dose do potenciamento conferido pelo ritonavir não é benéfico (Mauss 2004, Taburet 2004). Parecem aplicar-se interacções desfavoráveis semelhantes no que respeita ao fosamprenavir (Kashuba 2005). A toma dos dois IP’s a diferentes intervalos não evita os baixos níveis de fosamprenavir (Corbett 2004).

Como resultado, esta combinação não pode ser recomendada até que sejam disponibilizados mais dados. Contudo, se ainda assim – e tendo em conta o perfil de resistências do indivíduo – for tentado o tratamento com lopinavir/r e fosamprenavir, será necessário um significativo ajuste de dose com base na TDM.

Outras combinações de dois IP’s: a combinação dupla de IP’s constituída por atazanavir e indinavir deveria ser evitada, já que ambos os fármacos causam hiper-bilirrubinemia. É também de esperar diarreia grave aquando da combinação de lopinavir/r com nelfinavir e um estudo-piloto descobriu níveis ainda mais baixos de lopinavir (Klein 2003). O indinavir e o nelfinavir apresentam uma actividade relativamente fraca quando em combinação (Schranz 2000, Riddler 2003).

O tipranavir parece ter interacções negativas com outros IP’s. Num estudo, os níveis de lopinavir, saquinavir e amprenavir baixaram todos significativamente, razão pela qual não é aconselhável actualmente um regime de dois IP’s com tipranavir (Walmsley 2004). Em contraste, as interacções entre o tipranavir e o indinavir podem não ser tão relevantes (Leen 2004).

Estudos-piloto iniciais mostraram parecer existir interacções favoráveis entre o atazanavir e o fosamprenavir (Khanlou 2004, Zilly 2005). Isto aplica-se igualmente ao lopinavir e ao atazanavir (Langman 2005). A combinação está correntemente sob investigação no Estudo alemão LORAN.

Deverá notar-se que as combinações de dois IP’s só deverão ser consideradas em doentes em resgate que evidenciam efeitos secundários devidos aos NRTI’s (toxicidade mitocondrial) e deverão ser administrados por clínicos experientes com acesso a monitorização de fármacos para que, caso seja necessário, seja possível o ajuste da dose.

As combinações para tratamento intenso com mais de três ou quarto fármacos – geralmente descritas como “mega”- ou “giga”-HAART – podem, de facto, ser eficazes. O sucesso dos estudos, na maior parte dos casos sem controlo, é questionável. Em regimes de cinco ou seis fármacos, a supressão suficiente da carga vírica só foi conseguida numa percentagem variável de doentes (22-52 %; Miller 2000, Montaner 2001, Piketty 2002). Só podem ser considerados para regimes mega-HAART doentes bem informados e muito motivados, abordagens que são frequentemente pouco realistas na prática clínica. É importante considerar que potenciais interacções de fármacos são difíceis de prever para tais combinações e, como tal, os níveis no plasma deverão ser medidos sempre que possível. No entanto, a maior parte dos IP’s pode ser combinada bastante bem sem causar interacções ou toxicidade significativas (van Heeswijk 2001, Eron 2001). Contudo, a mega-HAART tornar-se-á menos importante com a introdução de novos fármacos de resgate e novas classes de fármacos.

Então, será que a interrupção estruturada da terapêutica (STI) antes do início de regimes tão intensos confere benefícios adicionais? Possivelmente.

No Estudo GIGHAART (Katlama 2002 + 2004), doentes sujeitos a tratamento muito intenso num estado avançado da infecção pelo VIH (menos de 200 células T CD4+/µl, carga vírica acima das 50.000 cópias/ml) foram aleatoriamente sujeitos – ou não – a oito semanas de interrupção da terapêutica. Todos os 68 doentes foram depois mudados para uma combinação de 7-8 fármacos: 3-4 NRTIs, hidroxiureia, 1 NNRTI e 3 IPs (geralmente amprenavir/r ou lopinavir/r com indinavir, saquinavir ou nelfinavir). A eficácia do tratamento após 24 semanas foi significativamente maior no grupo sujeito à interrupção da terapêutica e a carga vírica diminuiu cerca de 1,08 logs versus 0,29 logs. Houve também um aumento significativamente maior de 51 versus 7 células T CD4+/µl. Estes efeitos eram ainda visíveis após 48 semanas, embora menos pronunciados. Na análise multivariada foram associados à resposta virológica (decréscimo > 1 log) os seguintes factores: STI (proporção 3,2), STI com reversão para o tipo selvagem (12,4), níveis de depressão adequados no plasma (5,6) e uso de lopinavir (6,0). Tem sido especulado que o efeito ocorreu devido ao nível ocasionalmente muito elevado de IP’s (Delaugerre 2005).

Contudo, os resultados do Estudo GIGHAART não permaneceram incontestados. No Estudo CPRC064, em que os doentes interromperam a terapêutica durante quarto meses antes do regime de resgate, não foram encontradas diferenças entre os doentes com STI e os sem STI (Lawrence 2003). No entanto, foi desconcertante observar que os doentes que haviam interrompido o tratamento não só apresentavam piores valores de células T CD4+, como também uma frequência significativamente mais elevada de episódios clínicos graves durante o período de seguimento (22/138 versus 12/132). Como resultado, o estudo foi mesmo parado prematuramente. Dois outros estudos aleatórios (CCTG 578 e Retrogene) não encontraram quaisquer benefícios virológicos na interrupção da terapêutica antes do início de um regime de resgate intenso (Haubrich 2003, Ruiz 2003).

Apesar de todas as discussões acerca da mega – ou giga – HAART, o objectivo primário do tratamento de alcançar uma “carga vírica indetectável” deve ser abandonado em alguns doentes. Isto é particularmente verdade se, apesar da maior condescendência, os efeitos secundários significativos forem o único resultado do tratamento devido à toxicidade e às interacções dos fármacos. Neste caso, mais não é, claramente, sempre melhor. É importante manter em mente a qualidade de vida. Nestes casos, poderá ser mais acertado baixar a fasquia e esperar por novas opções (ver abaixo). Tais doentes deveriam ser monitorizados em centros maiores onde sejam disponibilizadas mais cedo novas opções e onde os clínicos tenham experiência com regimes intensos. Usar um fármaco novo até à exaustão deverá ser evitado; se possível, deverão ser usadas duas ou mais drogas eficazes!

Os doentes não tratados para os NNRTI’s (sem terapêutica anterior com nevirapina ou efavirenz) geralmente ainda respondem surpreendentemente bem a regimes de resgate contendo NNRTIs. Num pequeno estudo aleatório de 56 doentes não tratados para os NNRTI’s, a proporção de doentes com menos de 200 cópias/ml após 36 semanas aumentou de 22 para 52% se fosse administrada nevirapina em conjunto com dois análogos de nucleósidos e nelfinavir (Jensen-Fangel 2001). No estudo ACTG 359, a adição de delavirdina a um novo regime de IP’s aumentou a taxa de resposta virológica de 18 para 40% (Gulick 2002). O fenómeno de “hiper-susceptibilidade aos NNRTI’s” pode ter sido o responsável por esta ocorrência. As estirpes virais são consideradas “hiper-susceptíveis” a certos fármacos se o valor IC50 (50 % de concentração inibitória mínima) para a droga for mais baixo do que o do tipo selvagem nos testes fenotípicos de resistência. Este fenómeno, para o qual a co-relação bioquímica está ainda sob debate (Delgrado 2005), ocorre geralmente muito raramente com análogos de nucleósidos, mas muito frequentemente com NNRTI’s e, principalmente, em vírus que desenvolveram mutações de resistência a análogos de nucleósidos.

A “hiper-susceptibilidade” a NNRTI’s foi descrita pela primeira vez em Janeiro de 2000 (Whitcomb 2000). Desde então, diversos estudos prospectivos têm descrito este fenómeno com mais pormenor (Albrecht 2001, Haubrich 2002, Katzenstein 2002, Mellors 2002). Numa análise de mais de 17.000 amostras de sangue, a prevalência de hiper-susceptibilidade em doentes não tratados para os NRTI’s à delavirdina, ao efavirenze e à nevirapina foi de 5 %, 9 % e 11 %, respectivamente. Em doentes com contacto prévio com NRTI’s, era de 29 %, 26 % e 21 % (Whitcomb 2002). Parece haver algumas evidências de que doentes com hiper-susceptibilidade aos NNRTI’s têm melhores respostas virológicas. De 177 doentes sujeitos a tratamento muito intenso (mas não tratados relativamente aos NNRTI’s), 29% exibiram um IC50 mais baixo para um ou vários NNRTI’s (Haubrich 2002). Dos 109 doentes que receberam um novo regime contendo NNRTI’s, aqueles com hiper-susceptibilidade aos NNRTI’s obtiveram melhores resultados. A carga vírica era significativamente mais baixa, mesmo após 12 meses (-1,2 versus -0,8 logs), e os valores de células T CD4+ era também mais alto.

Estudos recentes demonstraram que as mutações NRTI, predominantemente nos codões 215, 208 e 118, estão independentemente associadas à hiper-susceptibilidade a NNRTI’s (Shulman 2004). A fitness replicativa não parece ser importante aqui (Schulman 2006). Noutro estudo, as mutações eram maioritariamente a nível dos codões 41, 184, 210, 215. Mesmo que o significado real e a co-relaçao molecular para a hiper-susceptibilidade a NNRTI permaneçam incertos, a consequência é clara: doentes com mutações NRTI e sem resistências a NNRTIs deveriam, se possível, receber sempre um NNRTI no seu novo regime.

Ocasionalmente, podem também ser usadas drogas que já tenham sido usadas anteriormente como, por exemplo, no Estudo Jaguar (Molina 2003). 168 doentes com mais de 1.000 cópias/ml e uma mediana de 4 mutações NRTI a cumprir HAART estável receberam adicionalmente ou ddI ou placebo. A carga vírica foi reduzida 0,60 logs após 4 semanas. 68% dos doentes tinham recebido ddI anteriormente e, mesmo neles, a carga vírica foi ainda reduzida 0,48 logs.

Por vezes, mesmo o protocolo de resgate mais intenso não é eficaz. Não se consegue suprimir a carga vírica para níveis indetectáveis, apesar do uso de T-20 e darunavir e outras drogas anti-retrovíricas. O que deverá ser feito com tais doentes? A resposta é: continuar enquanto o doente tolerar a terapêutica! Os vírus multi-resistentes são, tipicamente, menos agressivos do que os do tipo selvagem, pelo menos durante um certo período de tempo. Um fármaco como o 3TC tem também um efeito positivo na carga vírica, mesmo na presença de uma resistência M184V confirmada. Num pequeno estudo em que 6 doentes com vírus MDR pararam apenas o 3TC, a carga vírica aumentou 0,6 logs (Campbell 2005). Como tal, se possível, a HAART não deveria ser completamente parada em doentes muito imunocomprometidos em risco de desenvolverem infecções oportunistas. De facto, deveriam ser feitos todos os esforços, particularmente em tais casos, para controlar o vírus, pelo menos parcialmente. “Esperar apenas”, mesmo num regime sub-óptimo é, portanto, uma estratégia que pode ser usada para ganhar tempo precioso até ficarem disponíveis novos fármacos. Nestes casos, a HAART não está a ser cumprida em vão: uma HAART sub-óptima é melhor do que nenhuma e alguma supressão da carga vírica é melhor do que nenhuma. Os doentes beneficiam mesmo com apenas uma redução ligeira da carga vírica (Deeks 2000). Num grande estudo de séries, as contagens de células T CD4+ não diminuíram desde que a carga vírica permanecesse abaixo das 10.000 cópias/ml ou, pelo menos, 1,5 logs abaixo da média individual (Lederberger 2004).

Uma questão importante diz respeito a quão intensamente deve ser continuado o tratamento: certos fármacos podem, certamente, ser interrompidos. NNRTI’s como a nevirapina ou o efavirenze podem ser interrompidos se tiverem sido encontradas mutações de resistência, uma vez que a fitness replicativa não é influenciada pelas mutações NNRTI (Piketty 2004).

E relativamente aos IP’s? Dados iniciais de um pequeno estudo-piloto captaram alguma atenção em Fevereiro de 2003 e foram publicados recentemente (Deeks 2005). Embora nem sempre previsíveis a partir do esboço do estudo e da sua análise, os resultados foram interessantes: 18 doentes, nos quais a carga vírica permaneceu elevada apesar de mais de 6 meses de HAART (boa condescendência, eficácia apropriada), ficaram sem IP’s na sua HAART, ao passo que os NRTI’s foram continuados. Nas duas primeiras semanas, nenhum dos doentes teve um aumento de mais de 0,5 logs e, mesmo após 16 semanas, não foi observado aumento na maior parte dos doentes (só houve aumento entre 0,5 e 1,0 logs em apenas 5/18 dos doentes; nos restantes, não houve aumento nem decréscimo). Foi também observado um efeito imunológico negativo em alguns dos doentes, mas apenas moderado. Repetidos testes de resistências mostraram que todas as mutações IP persistiram em todos os doentes nas primeiras 12 semanas, muito embora os IP’s não estivessem a ser tomados. Um estudo retrospectivo acerca de crianças infectadas com o VIH, em que os IP’s haviam sido interrompidos, baseou-se nas mesmas ideias do Estudo Deeks. Aqui, foi também observado que, sob terapêutica NRTI contínua, havia um aumento da carga vírica ao longo de um período de tempo (LeGrand 2005).

Os resultados de um dos nossos doentes (temos agora vários) onde esta abordagem tem tido sucesso já há quase três anos estão apresentados na Tabela 9.3. Testes de resistência após dois anos mostraram que não houve alteração nos vírus MDR.

A abordagem de “observar e esperar” num regime de nucleósidos simples parece, então, executável em doentes durante um certo período de tempo. Contudo, não são ainda conhecidas as razões deste fenómeno, mas é possível que os vírus multi-resistentes não consigam reverter facilmente as mutações. Isto não parece ser eficaz com a terapêutica de apenas inibidores da protease – em 5/5 doentes em que apenas o análogo de nucleósido foi parado, a carga vírica rapidamente aumentou significativamente (Deeks 2005).

Um estudo italiano aplicou uma abordagem inovadora envolvendo 50 doentes com uma carga vírica de, pelo menos, 1.000 cópias/ml, a cumprir um regime contendo 3TC, com evidência da mutação M184V e pelo menos 500 células T CD4+/µl (Castagna 2004). Os doentes foram seleccionados aleatoriamente para interromperem completamente o tratamento ou para continuarem com apenas 300 mg de 3TC. A fundamentação lógica: a mutação M184V reduz a fitness replicativa do VIH. E, de facto – doentes a cumprir 3TC apresentaram um aumento significativamente mais baixo da carga vírica (0,6 versus 1,2 logs) e perderam significativamente menos células T CD4+ (73 versus 153/µl). A mutação M184V foi mantida em todos os doentes com 3TC e não foram acumuladas outras mutações. Em contraste, foi observada uma alteração para a estirpe viral do tipo selvagem em todos os doentes sem 3TC.

*Os testes de resistências mostraram um total de 20 mutações com resistência genotípica para todos os fármacos testados. A adesão do doente era muito boa e os níveis plasmáticos adequados.

Uma vez que o número de doentes é ainda muito reduzido nos dados apresentados até agora, muitos observadores permanecem compreensivamente cépticos. A principal questão é durante quanto tempo e em que doentes conseguirão estas estratégias permanecer bem sucedidas. É, assim, aconselhável a monitorização das células T CD4+ a intervalos curtos. No entanto, se tais abordagens fossem confirmadas em estudos maiores, seriam muito atraentes.

Adicionalmente a uma melhor tolerância e a uma dosagem mais simples, a abordagem com a terapêutica dos análogos de nucleósidos teria a vantagem de não exercer pressão selectiva para gerar mais mutações IP ou NNRTI. Fármacos como o tipranavir ou o darunavir, que não apresentam uma eficácia ilimitada para o resgate, não seriam comprometidas. Do mesmo modo, é essencial interromper imediatamente os NNRTI’s, já que a fitness replicativa não é influenciada pelas mutações NNRTI. De outro modo, há o risco de eliminar futuras opções de NNRTI’s como a etravirina.

Inibidores da integrase, bem como antagonistas do CCR5 e inibidores de ligação ou de maturação são as novas classes de fármacos que já mostraram diminuir a carga vírica em doentes infectados com o VIH. O desenvolvimento destas classes vai continuar: ver também o capítulo intitulado “HAART 2006/2007”.

Adicionalmente, novos NRTIs e NNRTIs de segunda geração como o SPD-754, a etravirina ou a rilpivirina, estão já numa fase avançada de desenvolvimento.

Alguns destes fármacos ficarão disponíveis em programas de acesso amplo dentro dos próximos um a dois anos ou serão testados em ensaios de Fase III. Sempre que possível, deveriam ser incluídos nestes estudos doentes com vírus MDR.

1. Primeira questão: Quais foram os tratamentos efectuados anteriormente e qual e durante quanto tempo tiveram sucesso?

2. Executar estes de resistências (não durante a interrupção terapêutica!).

3. Após responder aos pontos 1+2, escolher quais os novos fármacos (activos) estão disponíveis para alterar a terapêutica, mas lembrar os efeitos secundários potenciais!

4. Não esperar demasiado tempo para alterar dado que isso dá oportunidade ao vírus de adquirir novas mutações – quanto mais elevada for a carga viral na altura da alteração piores as hipóteses de sucesso.

5. Usar lopinavir/r e em especial tipranavir ou darunavir! Pensar em adicionar simultaneamente T-20.

6. O doente nunca fez NNRTI’s? Se não, é altura! Se sim e se há resistências aos NNRTI’s: para NNRTI’s!

7. Só considerar interrupção terapêutica antes de começar a terapêutica de recurso se os Cd4 e a história clínica permitirem.

8. Não exija muito do doente! Nem todas as pessoas são capazes de cumprir uma mega-HAART.

9. Dê coragem ao doente! Há novos tratatementos em breve e nada pior que não ter novas opções terapêuticas. E “espere e observe” se possível.

10. Não explore imediatamente um novo fármaco – se as condições do doente e os seus Cd4 o permitem pelo menos aguarde um segundo novo fármaco.

11. Não permita uma reversão para wild-type vírus – mesmo um regime “em falência” deve ser continuado na ausência de outras opções.

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