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Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Voltar a TARV 2006

Como alterar a HAART

por Christian Hoffmann e Fiona Mulcahy

A abordagem de alterar um regime bem sucedido mas intolerável devido aos efeitos adversos é geralmente inequívoca. O fármaco suspeito é substituído por outro da mesma classe. Podem surgir dificuldades se os fármacos alternativos forem contra-indicados devido à potencial toxicidade ou se houverem suspeitas de mutações de resistência a esses fármacos. Nesses casos, as alterações devem ser personalizadas de acordo com a situação do doente.

Este capítulo trata outras duas razões importantes para a alteração, nas quais se devem aplicar certos princípios: alterações de vidas a falência virológica e alterar a HAART para simplificar o regime terapêutico. A alteração por preocupação face à lipodistrofia foi abordada em capítulos anteriores.

Alteração devida a falência virológica

Aplicam-se os mesmo princípios que no início da terapêutica: adesão, questões de dosagem, doenças presentes, fármacos concomitantes e interacções medicamentosas. É também essencial considerar o historial de tratamento e a possibilidade de existirem mutações de resistência. Embora desejáveis antes de qualquer alteração no regime terapêutico, os testes de resistência nem sempre são práticos. Por isso é útil familiarizar-se com as mutações de resistência mais importantes, particularmente para os análogos dos nucleósidos (ver Tabela 8.1). Nos casos de falência virológica aplicam-se os princípios básicos para a alteração da terapêutica: quanto mais rápida a alteração, melhor; deve dar-se ao vírus o menor tempo possível para desenvolver mais mutações de resistência. Além disso: quantos mais fármacos forem alterados, maior a probabilidade de sucesso do novo regime terapêutico.

A situação com INNTR é mais inequívoca: geralmente há resistência cruzada completa. A continuação na presença destas mutações de resistência não tem utilidade, uma vez que não têm impacto na capacidade replicativa do vírus.

Existem também mutações de resistência cruzada nos IP’s. Consequentemente recomendam-se os testes de resistência nestes casos. Em muitas situações pode ser possível tratar com lopinavir/r após falência do primeiro IP. Esta é actualmente a área de salvação, abordada em mais pormenor no próximo capítulo.

A Tabela 8.2 fornece um guia simplificado sobre como proceder sem conhecimento de mutações de resistência.

* Nota: há dados insuficientes de todas estas alterações. Em casos individuais outras alterações ou simplesmente esperar pode ser aconselhável. Salvo o nelfinavir, todos os IP´s devem ser potenciados.

Se o aumento da carga viral for mínimo, o sucesso do tratamento pode ser alcançado com pequenas alterações – se a actuação for rápida. No caso de dois NRTI’s mais um INNTR, por exemplo, o tratamento pode possivelmente ser intensificado simplesmente por adição de abacavir (Degen 2000, Katlama 2001 Rozenbaum 2001). No estudo controlado com placebo, 41% dos doentes com TARV estável com carga viral entre 400 e 5.000 cópias/ml atingiu carga viral abaixo das 400 cópias/ml nas 48 semanas após a adição de abacavir (Katlama 2001). Estes resultados poderão ser ainda melhores com níveis de entrada “mais rigorosos” (por exemplo, não esperar que se atinjam as 5.000 cópias/ml para alterar a terapêutica, mas actuar atempadamente nas 500 cópias/ml).

A adição de tenofovir – uma drageia extra por dia – parece ser também possível em certos casos (Khanlou 2005). O tenofovir reduziu a carga viral durante a HAART estável em 0,62 log (Schooley 2002). A nossa experiência com esta abordagem tem sido boa nos casos com aumentos mínimos da carga viral (até cerca de 500 cópias/ml) e na ausência de mutações dos análogos das timidinas.

Em doentes tratados exclusivamente (e durante um longo período) com NRTI’s, esta estratégia não é promissora. Habitualmente existem extensas mutações de resistência, de tal modo que é necessário alterar por completo a HAART. Pelo menos dois estudos ao acaso (alguns cegos) demonstraram que se alcançam melhores resultados quando se altera para um INNTR com um IP mais pelo menos um análogo dos nucleósidos. Isto foi demonstrado para o nelfinavir com efavirenze e indinavir com efavirenze (Albrecht 2001, Haas 2001). Em doentes tratados previamente com INTR ou INNTR, deve ser usada potenciação com IP.

Alterar para simplificar – as “terapêuticas de manutenção” funcionam?

Poderá a infecção por VIH ser tratada de forma similar a algumas doenças hematológicas ou à tuberculose, com uma sequência de fármacos de indução intensos seguido de uma terapêutica de manutenção menos tóxica (e menos dispendiosa)? A ideia é apelativa e circula quase desde o aparecimento da HAART. Entre 1998 e 2003, a resposta era claramente que as terapêuticas de manutenção não funcionavam. Em 1998, três estudos ao acaso (Trilège, ADAM, ACTG 343) tinham já destruído qualquer esperança de que a HAART pudesse ser reduzida para dois ou mesmo um fármaco.

No estudo francês Trilège, 279 doentes tratados adequadamente com HAART foram distribuídos ao acaso em três ramos de diferentes intensidades (Pialoux 1998, Flander 2002). Aos 18 meses, a carga viral tinha aumentado acima das 500 cópias/ml em 83 doentes – 10 em AZT+3TC+indinavir, mas 46 em AZT+3TC e 27 em AZT+indinavir. No entanto, a terapêutica dupla temporária não tinha qualquer efeito negativo e não se desenvolveram resistências (Descamps 2000). No estudo ADAM (Reijers 1998), doentes que tinham sido tratados com d4T+3TC mais saquinavir+nelfinavir durante vários meses ou pararam ou continuaram com os seus análogos dos nucleósidos. O estudo já estava condenado na análise interina: em 9/14 (64%) doentes, a simplificação da terapêutica já apresentava carga viral detectável às 12 semanas, versus 1/11 (9%) dos que continuaram o regime terapêutico anterior. O terceiro estudo, que finalmente levou ao fim da noção de terapêutica de manutenção, foi o ACTG 343. 316 doentes, com carga viral abaixo das 200 cópias/ml há pelo menos dois anos ou continuaram a tomar AZT+3TC+indinavir ou um regime simplificado com AZT+3TC ou indinavir. O índice de falência do tratamento (carga viral acima das 200 cópias/ml) foi 23 % nos dois ramos da terapêutica de manutenção e apenas 4% nos doentes que continuaram a terapêutica (Havlir 1998).

Nos últimos anos licenciaram-se novos e melhores fármacos. Em particular, o lopinavir com a sua eficácia antiviral e actual barreira de resistências elevada, lança uma nova luz na imagem negativa das terapêutica de manutenção.

Em vários estudos piloto, doentes com boa supressão da carga viral foram capazes de simplificar a terapêutica com sucesso através da “monoterapia com lopinavir” (ver Tabela 8.3).

Tabela 8.3: Novos estudos de terapêuticas de manutenção (sem mono ou NRTI)

Todos os doentes têm menos de 50 cópias/ml durante pelo menos seis meses (Ruane: 75). SAE = Efeitos secundários graves.

A falência virológica com resistência documentada não foi ainda observada. No entanto, o número de doentes era baixo e os períodos de observação foram curtos. Tendo em conta estes estudos, parece estar na altura de desenhar estudos ao acaso mais alargados.

Existem também dados sobre o saquinavir/r: no estudo Prometheus, doentes nunca tratados com IP e d4T (incluindo alguns não tratados foram distribuídos ao acaso num regime com saquinavir/r com ou sem d4T. Após 48 semanas, 88 versus 91% dos doentes na análise em tratamento estavam abaixo das 400 cópias/ml. No entanto, doentes particulares com cargas virais elevadas não estavam estáveis com estes tratamentos (Gisolf 2000).

Outro fármaco que pode ser adequado para as monoterapias de manutenção é o fosamprenavir/r, o que, como o lopinavir/r, parece também ter uma barreira genética relativamente elevada. No estudo SOLO, não se observaram resistências no fosamprenavir potenciado após 48 semanas (MacManus 2004). No entanto, ainda não existem dados disponíveis sobre a terapêutica de manutenção com fosamprenavir.

Também é interessante uma abordagem usada no estudo francês COOL. 140 doentes foram distribuídos ao acaso por TDF+3TC+efavirenze ou TDF+efavirenze durante 48 semanas. O critério de inclusão foi HAART com carga viral abaixo das 50 cópias/ml durante pelo menos três meses; foram excluídos os doentes com anterior falência terapêutica. Não existiam restrições quanto ao número de células T CD4+. Foi apresentada no World AIDS Conference em Bangkok uma análise interina de 45 doentes que foram seguidos durante 24 semanas: o risco de falência virológica parecia ser baixo (Girard 2004).

Conversão com o intuito de simplificar – revisão da terapêutica com três NRTI’s

A terapêutica com três NRTI’s, actualmente obsoleta como terapia de primeira linha (ver o capítulo “Com que HAART começar”), parece ser também justificável como terapêutica de manutenção. Pelo menos três estudos ao acaso não foram capazes de detectar qualquer desvantagem virológica (Katlama 2003, Bonjoch 2005, Markowitz 2005).

No estudo ESS40013, uma total de 448 doentes foram tratados com AZT+3TC+ABC mais efavirenze. Após 36 ou 44 semanas, 282 doentes com carga viral indetectável na altura foram distribuídos ao acaso para continuarem com a mesma terapêutica ou pararem o efavirenze. Após 96 semanas, 79 versus 77% dos doentes permaneceram abaixo das 50 cópias/ml, provando que a terapêutica com três NNTI’s não era inferior (Markowitz 2005).

Num estudo espanhol, 134 doentes com carga viral indetectável há pelo menos 24 semanas foram distribuídos ao acaso para receberem ou Trizivir™ ou Combivir™ mais nevirapina (Bonjoch 2005). Às 48 semanas, a percentagem de doentes com carga viral indetectável era comparável entre os dois ramos (71 versus 73% na análise ITT). Resultados semelhantes foram também observados no estudo TRIZAL, no qual 209 doentes foram distribuídos ao acaso (Katlama 2003).

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