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Tradução: Catarina Pinheiro Daniela Lobão Joana C. Silva Helena Barroso Inês Bártolo Patrícia Carvalho Paula Matoso Sheila Rocha Victor Bezerra Aviso Legal |
Quando alterar a HAART?
A HAART pode ser alterada por três razões principais:
As alterações na terapêutica anti-retroviral são muito frequentes, especialmente durante o primeiro ou segundo ano. A alteração do tratamento é necessária em aproximadamente 50% dos doentes durante o primeiro ano. Numa série inglesa, 44% dos doentes teve o seu regime modificado durante os primeiros 14 meses (Mocroft 2001); num estudo alemão, 53% dos doentes tinha mudado de fármacos após um ano (Fätkenheuer 2001).
As razões para a alteração foram principalmente devido a efeitos secundários dos fármacos. Se não ocorrerem efeitos secundários, a taxa de troca de fármacos é significativamente inferior. Numa série italiana, foi menos de 10% durante o primeiro ano (d’Arminio Monforte 2000).
Alteração por efeitos secundários agudos
Nem todos os efeitos secundários agudos requerem uma alteração imediata da HAART. Algumas náuseas ou diarreia no início podem e devem ser toleradas. Devemos ter sempre em conta que o número de fármacos disponíveis é limitado.
Os efeitos gastrointestinais que ocorrem durante as primeiras semanas não são perigosos e muitas vezes melhoram espontaneamente ou podem ser tratados sintomaticamente. O mesmo se pode dizer de algumas reacções alérgicas e alterações relativamente ligeiras do SNC com o efavirenze (alergias ligeiras). No entanto, certos efeitos secundários quase sempre requerem a descontinuação ou alteração da HAART.
Estes incluem:
Alteração devido a toxicidade a longo prazo
Nos últimos anos, muitos clínicos começaram a alterar combinações virologicamente bem sucedidas preocupados pelas toxicidades cumulativas a longo prazo (especialmente a lipodistrofia e a dislipidémia). Em especial as combinações contendo d4T e IP’s são por vezes substituídas por NNRTI’s e outros análogos dos nucleósidos. Sobre este tópico têm aparecido, nos últimos anos, um grande número de estudos de alteração. Os estudos mais importantes são discutidos em seguida.
Substituição de IP’s
Pode ser tirada uma conclusão principal dos estudos sobre alteração de IP’s: trocar para regimes com NNRTI’s por razões de toxicidade a longo prazo, existente ou possível, é virológicamente seguro, se houver boa supressão da carga viral (ver Tabela 7.1). No entanto, uma meta-análise mostrou que alterar para um NNRTI pode ter algumas desvantagens imunológicas uma vez que as células T CD4+ possivelmente aumentam ligeiramente menos em regimes sem IP’s (Owen 2004). Após troca para o abacavir é mais provável a melhoria dos níveis de lípidos que com o efavirenze. Se a lipodistrofia realmente melhora após suspender um IP ainda não está esclarecido. Parece haver melhorias subjectivas, mas estas são difíceis de quantificar. Alterar de um PI para o abacavir traz um risco aumentado de falência virológica, em particular se anteriormente já houve um tratamento com análogos dos nucleósidos e mutações associadas a resistência. Potenciais efeitos secundários também precisam de ser tidos em conta em cada alteração: pode aparecer erupção ou hepatotoxicidade com a nevirapina e o efavirenze pode estar associado com efeitos adversos no SNC. Há risco de reacção de hipersensibilidade ao abacavir que atingiu a frequência considerável de 10% no estudo TRIZAL (Katlama 2003). A qualidade de vida melhorou consideravelmente nos grupos com substituição da maior parte dos estudos, provavelmente devido à redução do número de comprimidos.
Substituição do d4T
O análogo da timidina d4T, que tem um papel importante na toxicidade mitocondrial (ver o capítulo correspondente), também é frequentemente substituído por outros análogos dos nucleósideos. No entanto, os estudos sobre esta alteração têm sido pequenos e muitas vezes inconsistentes – algumas vezes os IP’s foram substituídos ao mesmo tempo (ver tabela 7.2). Apesar da sua heterogeneidade, a maioria dos estudos demonstra que a lipodistrofia melhora se o d4T for substituído pelo abacavir, por exemplo. Especificamente, a gordura subcutânea dos membros aumenta, apesar de no início as melhoras serem clinicamente irreconhecíveis e só podem ser detectadas por scans DEXA (Martin 2004). As investigações histológicas têm demonstrado que a elevada taxa de apoptose nos adipócitos normaliza quando há substituição do d4T (Cherry 2005, McComsey 2005). Baseado dos dados disponíveis, parece ser aconselhável a substituição do d4T por outro análogo dos nucleósideos. Com o abacavir, no entanto, as reacções de hipersensibilidade permanecem um problema, ocorrendo em 10% dos doentes no estudo Mitox (Carr 2002). Algo que também deve ser referido é que nunca se tem a certeza se a supressão viral será suficiente sob um novo regime. Têm pois que ser tomados cuidados especiais quando já houve um pré-tratamento a longo prazo. Um exemplo do que pode acontecer quando um fármaco é alterado por razões estratégicas é demonstrado na Tabela 7.3.
Em todos os estudos (excepto Martinez 2003), a randomização era contra a continuação de IP’s. Todos tinham um desejo aberto e todos os doentes estavam a fazer IP’s há vários meses na altura da alteração com carga viral indetectável VL = carga viral no braço alterado versus a do braço não alterado. Wk = semanas, LD = lipodistrofia, L = lípidos, n.a. = não disponível, n.s. = não significativo. *Neste caso só 62 % dos doentes estavam a tomar IP’s, os restantes estavam com NNRTI’s ou terapêutica com três nucleosídeos.
Nenhum estudo mostrou diferença em relação à falência virológica. Wk = semanas, LA = lipoatrofia, NS = sem nucleósidos. Em McComsey 2004 e Moyle 2005: só foram avaliados doentes com LA. * O ensaio não foi randomizado.
Tabela 7.3: Exemplo do que pode acontecer quando se altera a medicação. (n.k. = desconhecido)
Notas: Considerando possíveis alergias quer ao ABC e NVP, a HAART foi alterada em Fevereiro de 2003 em duas fases. Rash com envolvimento hepático ocorreu com a NVP, pelo que em Julho de 2003, a NVP foi substituída pelo 3TC – terapêutica com três nucleósidos! As resistências que foram detectadas estavam certamente presentes com tratamento precoce com AZT+ddC, mas insuficientemente suprimidos com a terapêutica com IP. Este caso mostra o cuidado que se deve ter na alteração de fármacos se houver uma história passada de inadequada (terapêutica dupla). O gelo é fraco!
Alterar para tenofovir
Estudos em doentes não tratados mostraram que a toxicidade a curto prazo do tenofovir é inferior à do d4T ou do AZT. No estudo 903 o tenofovir foi significativamente melhor tolerado que o d4T (Gallant 2004) – no 934 foi tolerado melhor que o AZT (Gallant 2006). Pode a alteração para o tenofovir ajudar a reduzir os efeitos secundários? As primeiras tentativas de demonstrar isto foram relativamente positivas (Haberl 2003, Domingo 2004). No estudo 903, os lípidos melhoraram nos doentes que trocaram o d4T pelo tenofovir (Suleiman 2004). Num estudo retrospectivo, a substituição do d4T pelo tenofovir melhorou quer os lípidos quer os enzimas hepáticos (Schewe 2006). Até o DNA mitocondrial que estava reduzir-se pelo d4T pareceu melhorar (Ribera 2003). No entanto, até agora, apenas uns poucos estudos randomizados foram feitos sobre a substituição de análogos da timidina pelo tenofovir. Num desses estudos, em 105 doentes com lipodistrofia, o análogo da timidina foi substituído pelo tenofovir ou pelo abacavir e demonstrou-se que a lipodistrofia melhorava do mesmo modo com o tenofovir que com o abacavir. Após 48 semanas, as alterações clínicas em ambos os grupos eram semelhantes mas as alterações lipídicas eram significativamente melhores com o tenofovir. No entanto, tendo em conta os dados problemáticos sobre a terapêutica tripla com NRTI’s contendo tenofovir (ver secção correspondente), deve ser-se cauteloso ao fazer esta substituição. A fraca eficácia das terapêuticas triplas com NRTI’s contendo tenofovir, são não só notórias na terapêutica inicial, mas também em doentes que simplificam a sua terapêutica (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005). Um exemplo do que pode correr mal é mostrado na tabela 7.3. Na prática, são muitas vezes feitas alterações que vão para além das preocupações com a toxicidade a longo prazo dos IP’s e do d4T/AZT. Estas alterações (p.ex. abacavir ou tenofovir em vez de ddI) são baseadas em estudos laboratoriais que demonstram uma certa hierarquia em relação à toxicidade mitocondrial (Kakuda 2000, ver também o capítulo sobre toxicidade mitocondrial). Adicionalmente, há um número crescente de registos sobre simplificação terapêutica, em que estratégias de monoterapia com NRTI’s ou sem NRTI’s estão a ser usadas (ver em baixo). Até este momento, não há uma clara evidência científica que demonstre que esta alteração traz algum benefício para o doente. Por isso, os doentes estão a ser sujeitos, numa base puramente teórica, a riscos desnecessários de aumentar a sua carga viral e a possíveis resistências. Por isso, é aconselhável esperar pelos resultados dos estudos clínicos correspondentes.
Falência virológica da terapêutica
Cada alteração da terapêutica devido a falência virológica requer experiência e um certo grau de subtileza. Mas também determinação! Há muitas possibilidades de erros neste campo. É importante explicar ao, frequentemente céptico, doente (“Não devia guardar outros medicamentos para mais tarde?”) quando e porque é que as alterações têm de ser feitas. A HAART deve ser alterada rapidamente em caso de supressão viral insuficiente e/ou após um aumento da virémia plasmática, dado que uma terapêutica sub-óptima traz sempre o risco de novas mutações de resistência, que podem eliminar opções futuras de tratamento por causa da resistência cruzada. A terapêutica de primeira linha com AZT+3TC+indinavir é um bom exemplo. Se este regime falhar, mas continuar a ser tomado, o vírus pode gerar mutações típicas como 41L, 67N, 210W, 215F, 184V, 82T, 84V, 46L, 90M – e isto elimina todos os fármacos actuais com a excepção dos NNRTI’s e do ddI (e do T-20). Se for adicionada um NNRTI, facilmente se fica sem nenhuma opção. Até mutações individuais podem criar problemas significativos: a K65R, que ocorre frequentemente em terapêuticas triplas de NRTI’s com tenofovir, conduz a uma considerável perda de eficácia para o ABC, 3TC, FTC e provavelmente para o ddI.
A replicação viral na presença de níveis plasmáticos insuficientes é ideal para o desenvolvimento de mutações de resistência. No caso de uma óbvia falência virológica, devem ser tomadas medidas sem demora – quanto mais se espera, mais difíceis se tornam as coisas! Uma supressão viral insuficiente significa uma carga viral acima do nível de detecção de 50 cópias/ml. Alguns clínicos, no entanto, toleram valores até 500 ou mesmo 1.000 cópias/ml. Em doentes com boas condições para regimes subsequentes e boa aderência, consideramos este atraso pouco sensato (com algumas excepções descritas em seguida). O argumento do doente “Mas eu estou óptimo!” não faz nenhuma diferença aqui! Quando as primeiras resistências importantes aparecem, a situação parece subitamente diferente. Actualmente vários ensaios estão a decorrer para investigar duas estratégias randomizadas em doentes nos quais várias combinações de HAART falharam: ou mudar imediatamente ou quando a carga viral chega a um certo limite (alteração precoce vs deferida). Os resultados preliminares indicam que, mesmo nestes casos, só se pode esperar um curto período de tempo (Nasta 2006, Riddler 2006). Em casos de falência do tratamento clínico (progressão da doença) ou falência imunológica (estagnação ou diminuição do nível de células T CD4+) e em que a carga viral é inferior a 50 cópias/ml, a vantagem de uma alteração na terapêutica é incerta. Algumas combinações como o TDF+ddI, no entanto, são bastante desfavoráveis para a reconstituição imunológica (Negredo 2004); estas combinações devem ser alteradas. É importante que, quando a falência virológica ocorre, a situação individual do doente seja cuidadosamente analisada. Em particular, algumas questões precisam de ser mencionadas:
Quais as razões para uma carga viral detectável?
Uma carga viral superior a 50 cópias/ml não quer dizer, necessariamente, que se desenvolveram mutações de resistência. Também pode indicar níveis do fármaco no plasma insuficientes (medir esses níveis, se possível!). Isto pode ser devido a: má absorção do fármaco, interacções entre medicamentos ou simplesmente uma dosagem insuficiente (p.e. em doentes muito grandes ou pesados). A aderência também é crítica. Quaisquer possíveis dificuldades associadas com o regime devem ser confrontadas: é o número de comprimidos? As restrições alimentares causam problemas? Um tratamento único diário seria melhor? Há outras razões, como a depressão? Os riscos de se desenvolver resistência como resultado de uma má aderência devem ser reiterados. Se os níveis plasmáticos são suficientes e a carga viral permanece detectável (monitorizar os picos em intervalos curtos - durante umas semanas!), então o tratamento deve ser definitivamente alterado, o mais depressa possível.
Qual a vulnerabilidade da actual combinação?
Os regimes com NNRTI’s são extremamente sensíveis, uma vez que as resistências cruzadas se desenvolvem particularmente rápido em toda a classe. Assim, uma alteração da terapêutica, atempadamente, ainda é mais vital do que para outras classes de fármacos. Adiar, mesmo por uns dias ou semanas, pode ser demasiado! Um rápido desenvolvimento de resistência também pode ser esperado com o 3TC (e provavelmente com o FTC). Um regime contendo IP’s sem um NNRTI pode dar um pouco mais de tempo mas a regra continua a impor-se: quanto mais elevada for a carga viral no momento da alteração, mais baixas são as hipóteses de sucesso. Não se deve esperar demasiado.
Que opções tem o paciente e quais são as consequências da alteração na terapêutica?
Quantas mais opções estiverem disponíveis, mais cedo devem ser utilizadas. A terapêutica pode ser intensificada facilmente (p.ex. adicionando abacavir mais um NNRTI). Nestes casos, a decisão de alterar ou intensificar um regime é menos difícil. Por outro lado, pode ser aconselhável, em algumas circunstâncias, continuar a terapêutica num doente mesmo que a virémia plasmática não esteja completamente suprimida. Muitas vezes, a carga viral não sobe acima dos valores basais e as células T CD4+ permanecem estáveis ou até aumentam. Alguns peritos defendem aguardar, nestes casos. As resistências aos análogos dos nucleósidos são de esperar e, por isso, NNRTI’s e IP’s podem ser salvos desde o início. Mesmo quando já estão presentes resistências múltiplas é provável que se possa aguardar, inicialmente (ver acima). A intensificação da terapêutica pode não ser possível em todos os casos. Um doente com uma terapêutica com 3 classes e uma história de tratamento extenso pode ter poucas opções. Estas são ainda mais reduzidas pelos efeitos secundários. Nestes casos, o objectivo de alcançar uma carga viral abaixo dos limites de detecção, pode ter que ser abandonado (ver também o capítulo “Terapia de Resgate”). Bibliografia Ver o final do próximo capítulo
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