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Depois de se decidir que é necessário fazer HAART a próxima questão é: com que fármacos se deve iniciar? Existem mais de duas dúzias de fármacos disponíveis e o número de combinações possíveis é quase infinito. Claro que é preferível que cada doente não tratado participe num estudo clínico. Esta é a única maneira de se estabelecer, no futuro, diferenças entre as várias combinações de fármacos, o que pode, em última análise, melhorar ainda mais a qualidade do tratamento.

No últimos anos, várias combinações foram retiradas ou mostraram-se sub-óptimas, o que nunca teria sido verificado sem a realização de estudos controlados, como por exemplo ddi+tenofovir. No entanto, na prática, nem sempre é possível tratar os doentes em ensaios clínicos. Para informação acerca do tratamento destes doentes, estão disponíveis os seguintes sumários com os dados recolhidos até à data.

As combinações que recomendamos para terapêutica de primeira linha (Janeiro de 2006) são mostradas na tabela 6.1. De notar que não há ordem de preferência. Contudo, muitas outras combinações são possíveis. Estas combinações podem ser aceitáveis em casos individuais mas a sua recomendação generalizada pode não o ser. As combinações problemáticas que não são recomendadas são enumeradas no final.

As combinações de NRTI’s recomendadas para os regimes iniciais (coluna da esquerda em cima) podem também ser combinadas com alternativas NNRTI’s/IP’s (coluna direita em baixo) e vice versa.

* Dados convincentes só em combinação com efavirenze. ** Atenção à hepatotoxicidade quando os CD4+ são elevados (mulher >250, homem >400/µl)

*** Pode ser problemático com nevirapina devido a alergias, contudo usar só com IP’s se possível.

**** Nalgumas circunstâncias especiais, quando não são possíveis os NNRTI’s oo IP’s.

Os regimes iniciais mais comuns consistem em dois análogos dos nucleósidos, combinados ou com um IP (possivelmente potenciado), um NNRTI ou um terceiro análogo dos nucleósidos. Nenhuma simples associação mostrou ser superior a outras (Olsen 2005). Não há tratamento de eleição.

§ O primeiro tratamento dá ao doente a melhor hipótese. Os objectivos são diminuir em 3-6 meses a carga viral para valores indetectáveis!

§ Não se precipite – o doente deve ler sobre HAART, não encorajar o início! Se tiver dúvidas, espere e continue a monitorizar.

§ Se possível, não prescreva medicação na primeira consulta com um novo doente que ainda espera por resultados. Conhece o doente suficientemente? Está realmente motivado? Será que ele volta?

§ Para cada doente só prescreva a TARV que ele seja capaz de tomar! Não insista em combinações teóricas superiores.

§ Os prós e contras (efeitos secundários) de diferentes combinações devem ser discutidas – em geral é preciso tempo para isso.

§ O regime inicial deve ser tomado não mais que duas vezes ao dia. Deve ser considerado o tratamento uma vez ao dia se isso é importante para o doente.

§ Nunca esquecer o perfil de toxicidade e, se possível – nunca usar fármacos alergizantes em simultâneo.

§ Pergunte sobre outra medicação (ou consumos de drogas) – serão de esperar interacções?

§ Deve ser avaliadas doenças concomitantes – como está o fígado, e os rins?

§ Todos os fármacos devem ser começados ao mesmo tempo – não cair na mono ou dupla terapêutica!

§ Certifique-se se o seu doente pode ser elegível para um ensaio clínico! Todos os doentes, em especial os não tratados, devem ser encorajados a participar em ensaios clínicos!

Quando se escolhe um tratamento inicial, vários factores estão envolvidos, além da potência anti-viral e da tolerabilidade. Devem também ser incluidas as situações individuais, tais como a adesão, as doenças concomitantes e outras medicações e as necessidades do próprio doente. Devemos ter em conta que a terapêutica inicial é de extrema importância e necessita de ser bem preparada. É nesta fase que a hipótese de conseguir uma boa supressão viral.

O doente pode tomar vários fármacos várias vezes ao dia? Isto é realista no que diz respeito à situação individual, profissional ou social? Se há dúvida, um regime mais simples será preferível relativamente a um presumivelmente mais efectivo? Utilizadores de drogas intravenosas, por exemplo, podem ser incapazes de tomar um regime complicado ou com muitos comprimidos. Nesta situação, é preferível um regime de uma única toma por dia. (Staszewski 2001), que também foi descrito recentemente para DOT (Terapêutica Directamente Observada).

Para muitos doentes, o número de comprimidos ou a necessidade de toma de alimentos são importantes. A variação do número de regimes licenciados recomendados para iniciar a terapêutica varia de 2 a 13 comprimidos por dia. Alguns acham inaceitável a toma de comprimidos a determinadas horas do dia, de estômago vazio, ou com alimentos gordos. Os doentes hoje em dia também são mais exigentes do que há alguns anos atrás – o que é justificável! Há agora alternativas! No entanto o tamanho dos comprimidos pode ser um problema para alguns doentes. Esses problemas devem ser discutidos antes do início da terapêutica.

Todos os doentes devem ser questionados e examinados no intuito de se detectar possíveis doenças concomitantes antes de se iniciar o tratamento. Isto deve ser considerado antes de se escolher um regime (ver Tabela 6.2). Por exemplo um doente com diarreia não deve tomar nelfinavir ou lopinavir. O ddI está contra-indicado em doentes com pancreatite! Atenção ao tenofovir ou indinavir aos doentes com problemas renais! Do mesmo modo, devem evitar-se quaisquer fármacos (ddI, ddC, d4T) no caso de polineuropatia pré-existente; só devem ser usados como excepção na terapêutica inicial. Diabéticos não-insulino-dependentes podem tornar-se insulino-dependentes sob tratamento com IP’s.

Doença hepática ou hepatite crónica também devem ser tidas em conta, uma vez que o risco de desenvolvimento de hepatotoxicidade severa com a nevirapina ou ritonavir é elevado nestes doentes (Den Brinker 2000, Martinez 2001, Saves 1999, Sulkowski 2000+2002). Atenção também aos IP’s potenciados. No entanto, um estudo recentemente publicado realizado em 1.000 doentes com hepatite C não registou diferenças entre o lopinavir/ritonavir e o nelfinavir (Sulkowski 2004). A boa eficácia do 3TC ou do FTC (não em conjunto!) e preferencialmente o tenofovir devem ser incorporados no primeiro regime em doentes com hepatite B. Outras doenças como a doença renal também devem ser consideradas (ver Tabela 6.2).

As interacções são importantes na escolha das combinações de regimes. Apesar das interacções entre os fármacos anti-retrovirais serem bem conhecidas, as interacções com outros medicamentos concomitantes estão frequentemente mal caracterizadas. A necessidade urgente de mais investigação foi recentemente demonstrada num estudo de investigação das interacções entre a HAART e as estatinas. Em voluntários saudáveis, a medição dos níveis plasmáticos mostrou que os níveis de simvastatina eram elevados em 3.059 % após toma concomitante de ritonavir ou saquinavir (Fichtenbaum 2002). Foi descrito um caso fatal de rabdomiólise por toma simultânea de simvastatina e nelfinavir (Hare 2002).

Muitos fármacos devem ser evitados em combinação com anti-retrovirais particulares, pois pode ocorrer um número incalculável de interacções. Isto inclui certos contraceptivos. Mesmo fármacos que parecem ser não problemáticos à primeira vista podem ter efeitos desfavoráveis: um estudo que obteve muita atenção mostrou que os níveis plasmáticos do saquinavir eram reduzidos para metade devido à administração simultânea de pílulas de alho (Piscitelli 2002). Mesmo uma substância aparentemente inofensiva como a vitamina C pode influenciar os níveis plasmáticos. Um pequeno estudo em voluntários saudáveis mostrou que uma grama de vitamina C pode diminuir significativamente os níveis de indinavir não potenciado (14%) (Slain 2005).

Anticoagulantes derivados da cumarina como a varfarina podem também ser problemáticos – o ritonavir pode diminuir os níveis plasmáticos (Llibre 2002). Outros "fármacos problema" incluem medicamentos para cefaleias, fármacos procinéticos e sedativos. Um caso fatal foi descrito com ergotamina e ritonavir (Pardo 2003). O uso simultâneo de HAART e inibidores da PDE-5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil) pode ser problemático, ver secção „Disfunção Sexual“.

As drogas ou o álcool também podem interagir com a HAART. Para os que estão em programas de substituição, a necessidade de metadona pode ser aumentada significativamente por certos fármacos anti-retrovirais como a nevirapina e o efavirenze (Clarke S 2001). Com uma menor intensidade, isto também se aplica ao ritonavir e nelfinavir. Há dados inconsistentes relativos ao lopinavir, mas poderão requerer ajustes de dosagem (McCance-Katz 2003, Stevens 2003). O tenofovir não parece ter uma interacção significativa com a metadona (Smith 2004).

Outras combinações poderão levar a efeitos menos perigosos. Foram reportadas várias mortes devido a toma simultânea de ritonavir e anfetaminas ou ecstasy, ou o popular narcótico ácido gama hidroxibutírico (GHB, Samsonit^®ou "ecstasy líquido"; Hales 2000, Harrington 1999). O ritonavir em particular pode inibir o metabolismo de várias drogas com as anfetaminas, quetaminas ou LSD (excelente revisão em: Antoniou 2002). Clínicos e doentes estão avisados para conversarem abertamente acerca do uso de drogas antes do início da terapêutica. A marijuana e o THC parecem ter um baixo potencial para interacções (Kosel 2002). As anfetaminas parecem ser particularmente perigosas e neurotóxicas em doentes com VIH (Langford 2003).

Nem todas as substâncias podem ser discutidas neste capítulo. Muitas são descritas no capítulo dos fármacos e no das interacções. É sempre recomendada a leitura da bula. A iniciação da HAART é uma óptima oportunidade para reavaliar medicações previamente prescritas.

Na escolha da terapêutica, devem ser consideradas potenciais toxicidades cumulativas.

Se for necessário outro fármaco mielotóxico (valganciclovir!) é necessário cuidado com o AZT. O mesmo se passa com a hidroxiureia ou a dapsona. Quando tratar a hepatite C com interferon e ribavirina o AZT deve ser evitado. A ribavirina nunca deve ser usada com o ddI

Os doentes a tomar aciclovir têm problemas renais mais frequentemente com o indinavir (Herman 2001). O tenofovir também deve ser evitado com problemas renais ou com fármacos potencialmente nefrotóxicos.

Por último, não é correcto na terapêutica inicial começar com fármacos com potencial alérgico se for necessário usar medicamentos profilácticos como o co-trimoxazole ou outras sulfamidas. Neste grupo incluem-se a nevirapina, o efavirenze e o abacavir (possivelmentte o fosamprenavir). No sentido de não perturbar a profilaxia é melhor evitar estes fármacos. Por outro lado pode ser difícil distinguir qual o agente causador do exantema.

Todas as combinações actualmente utilizadas nos regimes iniciais consistem em dois análogos dos nucleósidos mais um IP, um INNTR ou um terceiro análogo dos nucleósidos. Estas estratégias reduzem os riscos de SIDA de modo sensivelmente igual (Olsen 2005). Outras combinações são experimentais ou dificilmente justificáveis para uso fora do contexto de estudos clínicos. Vantagens e problemas destas três estratégias estão descritas na tabela Table 6.3.

No estudo Atlantic, 298 doentes foram escolhidos aleatoriamente para receber d4T+ddI+3TC vs d4T+ddI+nevirapina vs d4T+ddI+indinavir (Van Leeuwen 2003). Após 48 semanas, 49%, 49% e 40% dos doentes, respectivamente, tinham uma carga viral inferior a 50 cópias/ml na análise intenção-de-tratar (IDT). Estas diferenças não eram significativas. No entanto, várias sub-análises (96 semanas, doentes com carga viral elevada) mostraram diferenças: o indinavir e a nevirapina eram ambos comparáveis e eram bastante melhores que o 3TC. Este estudo forneceu os primeiros argumentos contra a terapêutica tripla de nucleósidos. No entanto, as combinações testadas no estudo Atlantic estão ultrapassadas.

No ensaio CLASS, as três seguintes classes foram testadas com uma base de ABC+3TC: amprenavir/ritonavir potenciado com IP, efavirenze como opção de INNTR e d4T como um terceiro análogo dos nucleósidos (Bartlett 2004). Tal como no estudo Atlantic, as diferenças às 48 semanas nos diferentes braços do estudo não eram significativas, baseadas nos testes usuais de carga viral com um limite de detecção de 400 cópias/ml. As diferenças apenas se tornaram aparentes com testes ultra-sensíveis, onde apenas o braço dos INNTR tinha vantagem até agora. Isto também se passava para um subgrupo de doentes com carga viral abaixo de 100.000 cópias/ml. Curiosamente, não havia diferenças entre os outros dois braços (regimes de IP potenciados vs nucleósidos triplos!), apesar de que a taxa de falência virológica no braço dos nucleósidos triplos era relativamente elevada. Portanto, alguns regimes do CLASS não são agora usados.

As diferentes estratégias são discutidas agora em maior detalhe. Vão também ser consideradas as opções que poderão ter um papel importante no futuro, como poupadores de NRTI’s, combinações tomadas uma vez por dia e as chamadas terapêuticas de indução. Estas são efectivas e promissoras de acordo com dados preliminares, mas não podem ainda ser recomendadas para a generalidade dos doentes. As combinações que são problemáticas e que devem ser evitadas também serão mencionadas.

A seguir são discutidas várias estratégias para a terapêutica inicial. São:

A combinação de dois nucleósidos mais um inibidor da protease é o único regime HAART até à data suportado por dados de eficácia de estudos aleatórios em fases terminais (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). O mais importante é que os dados disponíveis são de períodos mais longos do que noutras combinações. Muitos estudos estiveram a decorrer durante 5 ou 6 anos (Gulick 2003, Hicks 2003). Muitos peritos continuam hoje em dia a gostar de utilizar estas combinações, particularmente em doentes com SIDA ou carga viral elevada, sendo outra vantagem a relativa robustez em relação à resistência viral. Estes regimes, no entanto, envolvem toma de muitos comprimidos e efeitos secundários relativamente frequentes, o que torna a adesão difícil. De seguida descrevem-se as combinações mais frequentes:

Estas combinações estão referidas em várias orientações no sentido de serem usadas preferencialmente a outros tratamentos. A eficácia a longo prazo parece ser boa (Hicks 2003). Não foi até à data descrita resistência para este tipo de terapêutica. A combinação de d4T+3TC+lopinavir/r parece ser mais eficaz do que d4T+3TC+nelfinavir no único estudo comparativo realizado até hoje. Na semana 48ª, 67% dos doentes vs 52 % tinham carga viral abaixo de 50 cópias/ml (Walmsley 2002). Realmente se este fármaco é mais efectivo para a terapêutica inicial do que outros IP’s potenciados continua incerto até ao momento. Muitos estudos estão a decorrer para comparar outros IP’s potenciados com lopinavir (saquinavir, atazanavir, TMC-114). Também não é claro qual o tratamento eficaz no caso do lopinavir/r falhar. O nucleósido de base mais utilizado é o d4T+3TC. Há também dados positivos relativos ao TDF+FTC (Molina 2004).

A combinação de AZT+ddC+saquinavir-HGC foi o primeiro regime combinado com um IP para o qual se mostrou haver benefícios na sobrevivência num estudo aleatório; de facto foi o maior estudo aleatório em VIH que alguma vez se fez (Stellbrink 2000). No entanto, hoje em dia, o saquinavir é normalmente administrado na sua forma potenciada (saquinavir/r) e com outros INTR’s. O número de comprimidos seria tão elevado sem a adição do ritonavir, bem como a sua biodisponibilidade seria demasiado baixa. A tolerabilidade é provavelmente melhor com o indinavir/r, que já não é recomendado para terapêutica de primeira linha (Dragstedt 2003). A combinação potenciada de 1.000mg de saquinavir com 100mg de ritonavir, ambos duas vezes ao dia, foi licenciada. Há mais dados nas associações com AZT do que com tenofovir.

Com o términus da patente do AZT, a GSK começou uma série de estudos para testar dois outros NRTI’s tendo como base o ABC+3TC. A combinação fixa de comprimidos Kivexa^® (US: Epzicom™) está disponível desde 2005 é uma opção de toma uma vez ao dia. Nos estudos NEAT e SOLO, a combinação ABC+3TC com fosamprenavir mostrou-se muito eficaz (Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Há poucos dados de outras combinações de IP’s. Recomendamos por isso o fosamprenavir como melhor opção para combinação com a base ABC+3TC. Apesar de haver bons dados sobre o efavirenze (DeJesus 2004), não recomendamos a combinação de ABC+3TC mais um INNTR como terapêutica de primeira linha, devido a ocorrência potencialmente problemática de alergia (abacavir? INNTR?), o que pode por em risco futuras opções de tratamento.

As combinações de nelfinavir foram durante muito tempo dos regimes de TARV mais utilizados. Os estudos de licenciamento testaram o nelfinavir principalmente com AZT+3TC (Saag 2001, Gartland 2001). No estudo Combine, o nelfinavir parecia ligeiramente mais fraco que a nevirapina (Podczamzer 2002). No INITIO era significativamente mais fraco que o efavirenze (Cooper 2005). No entanto, o nelfinavir é menos potente quando comparado directamente com outros IP’s como o fosamprenavir (potenciado ou não) ou lopinavir/r (Walmsley 2002, Gathe 2004, Rodriguez-French 2004). Combinações contendo nelfinavir têm um elevado número de comprimidos e estão associadas com diarreias, pelo que no geral já não as recomendamos como terapêutica de primeira linha. Infelizmente a Roche não conseguiu ultrapassar os problemas da nova formulação (625mg, menos comprimidos, melhor tolerabilidade) para o mercado Europeu. Isto contrasta com a Pfizer que distribui o nelfinavir a nível internacional.

Os INNTR’s têm um efeito igual, se não presumivelmente até superior, às combinações de IP’s sobre os marcadores indirectos. Os INNTR’s têm-se saído bem em vários estudos com escolha aleatória: regimes baseados no efavirenze em estudos como o 006, ACTG 384, ACTG 5095 ou CLASS foram superiores ao indinavir, nelfinavir, amprenavir/r ou terapêutica tripla (triple nuckes) (Staszewski 1999, Robbins 2003, Gulick 2004, Bartlett 2004). Os regimes contendo nevirapina no Combine ou Atlantic foram pelo menos equivalentes ao nelfinavir e indinavir e melhor que os regimes com três nucleósidos (Podzamczer 2002, van Leeuwen 2003). Uma comparação directa no estudo 2NN mostrou que não existem grandes diferenças entre efavirenze e nevirapina (van Leth 2004).

As vantagens dos regimes com INNTR’s incluem o baixo número de comprimidos e a boa tolerabilidade. Contrariamente aos IP’s, contudo, não estão disponíveis dados com pontos finais clínicos. Nem existe nenhum dado de longo prazo ou estudos em doentes gravemente imunocomprometidos. Uma desvantagem das combinações de INNTR’s é o rápido desenvolvimento de resistência cruzada. Isto pode ser teoricamente um problema especialmente em doentes com virémias elevadas se bem que isso não tenha sido ainda confirmado em nenhum estudo.

Estes regimes estão entre os mais utilizados nos últimos anos (006, Combine, ACTG 384, 5095, 934). Os efeitos secundários ocorrem nas primeiras semanas. No estudo 934 os problemas de anemia e gastro-intestinais ocorrem com alguma frequência e comprometem de modo significativo a eficácia do AZT+3TC em comparação com o TDF+FTC (Gallant 2006). As alergias aos NNRTI’s não são raras. O escalonamento da dose de nevirapina após 2 semanas é essencial devido à auto-indução do seu próprio metabolismo, assim como é necessário monitorizar os níveis de efavirenze para prevenir os possíveis efeitos secundários no SNC. Uma vez passadas as primeiras semanas sem complicações, uma combinação como o AZT+3TC com nevirapina ou efavirenze pode muitas vezes ser continuada durante muitos anos sem problemas de maior.

Alguns clínicos ainda utilizam ddI em vez de 3TC. Não o recomendamos, uma vez que o ddI necessita ser tomado com o estômago vazio e o AZT é melhor tolerado quando tomado com uma refeição. Contudo: AZT+ddI+nevirapina é provavelmente a combinação de HAART mais antiga e deve por isso ser pelo menos mencionada. Foi já testada entre 1993 e 1996, no estudo ACTG 193A. Aqui mostrou ser superior às terapêuticas duplas em doentes imunologicamente graves no que respeita a ambas sobrevivência e progressão da doença, embora não significativamente para a última (Henry 1998). AZT+ddI+nevirapina foi também estudada no Ensaio INCAS e ACTG 241 (Raboud 1999, D'Aquila 1996).

Na nossa opinião esta parace ser uma das melhores combinações no presente. No estudo duplamente cego 903 da Gilead, a eficácia virológica foi equivalente ao d4T+3TC (com efavirenze), e a tolerabilidade foi significativamente melhor (Gallant 2004). A toxicidade foi reduzida e a polineuropatia, a lipodistrofia e mesmo as alterações dos níveis de lípidos foram significativamente menos frequentes no grupo do tenofovir.

No estudo 934 da Gilead, o TDF+FTC com efevirenze foram mais eficazes que o AZT+3TC após 48 semanas, devido à tolerabilidade (Gazzard 2006). Não existem ainda dados credíveis sobre a nevirapina em combinação com TDF+3TC/FTC. Contudo, não se espera que sejam significativamente diferentes. Para todas as combinações que tenha TNF deve haver cuidado e monitorizar a função renal todos os meses.

Desde o estudo 903 e o ABCDE (Podzamczer 2004) que o uso do d4T+3TC ficou limitado. O d4T+3TC é útil quando existem problemas com a hematopoiese (anemia ou trombocitopénia) no início do tratamento. Isto aplica-se a doentes que recebem quimioterapia ou ganciclovir. As vantagens em relação ao TNF+3TC resultam da quantidade de dados existentes e da boa tolerabilidade do d4T inicialmente. As combinações d4T+3TC com INNRTI’s foram bastante estudadas. No estudo 2NN, o d4T+3TC+efavirenze e o d4T+3TC+nevirapina foram quase comparáveis (Van Leth 2004); no estudo australiano OzCombo2, o d4T+3TC em combinação com nevirapina foi tão eficaz como o d4T+ddI ou AZT+3TC (French 2002).

A terapêutica tripla com três análogos dos nucleós(t)idos, apresenta várias vantagens: poucos comprimidos, poucas interacções, nenhum efeito secundário típico dos IP’s e INNTR’s, e o facto de que duas classes inteiras de fármacos podem ser guardadas para mais tarde. Uma grande desvantagem destas terapêuticas triplas é que parecem ser menos potentes que as outras combinações.

A combinação de AZT+3TC+ABC num único comprimido (Trizivir^®) é o clássico regime de terapêutica tripla e é um regime HAART muito simples. Apenas dois comprimidos por dia compõem uma combinação tripla. Contudo, uma desvantagem do Trizivir^® é o facto de ter que ser tomado duas vezes por dia. E o Trizivir^® não parece ser tão potente como as terapêuticas semelhantes com outras classes de fármacos. Inicialmente a combinação de dois NRTI’s com nelfinavir (Matheron 2003, Kumar 2006) ou indinavir (Staszewski 2001, Vibhagool 2004) foi aceite mas desde o estudo ACTG 5095 que o Trizivir™ deixou de ser uma terapêutica de primeira linha em vários países.

O estudo ACTG 5095 a associação AZT+3TC+ABC contra regimes con tendo INNRTI’s pela primeira vez (Gulick 2004). Neste ensaio duplamente cego e aleatório 1.147 doentes não tratados receberam ou AZT+3TC+ABC, AZT+3TC mais efavirenze ou AZT+3TC+ABC mais efavirenze. O resultado final foi definido como falência virológica superior a 200 cópias/ml às 16 semanas ou mais. Após cerca de 32 semanas, 21 % dos doentes a fazer Trizivir™ tinham carga viral acima das 200 cópias/ml – sendo no braço do efavirenze esta proporção de só 11 %. Esta diferença era significativa e por isso o braço do AZT+3TC+ABC foi suspenso. Contudo, o estudo ACTG 5095 não conseguiu responder à questão: se cerca de 10-15 % de falência terapêutica é um risco no primeiro ano de uma terapêutica tripla isso não será compensado pelas melhores opções num futuro? Um doente que desenvolve resistência numa terapêutica tripla com nucleósidos desenvolve, em geral, resistência na mutação M184V e, se for mais prolongada, nos TAMS. Mas uma rápida alteração terapêutica pode manter um controle da carga viral, muitas vezes com recurso aos IP’s. Em contraste um doente que falhe um regime com INNRTI’s em geral perde os benefícios de toda a classe – e além disso e muitas vezes com outras resistências aos nucleósidos. Os IP’s são essenciais para estes doentes.

Contudo: hoje, só os doentes que tomem outras medicações com potenciais interacções (terapêutica para a tuberculose e MAC, warfarina) e uma carga viral baixa têm indicação para o Trizivir™. A combinação é bem tolerada se bem que seja necessário um cuidado especial para a reacção de hipersensibilidade ao abacavir. No que diz respeito à dose de AZT aplica-se ao Trizivir™ o mesmo que se disse para o Combivir™: parece ser muito elevada para alguns doentes.

Vários estudos mostraram que a combinação do tenofovir mais dois análogos dos nucleósidos é desfavorável. Após um estudo piloto inicial em 19 pacientes que mostraram fracas respostas ao ABC+3TC+tenofovir (Farthing 2003), o estudo ESS3009 ditou finalmente o fim das terapêuticas triplas NRTI-TDF (Gallant 2005). No estudo investigou-se uma combinação fixa diária de ABC+3TC com tenofovir contra ABC+3TC com efavirenze. Após avaliação dos primeiros 194 de um total de 345 doentes sem experiência de tratamento, o estudo foi descontinuado – 49% dos doentes no grupo do tenofovir apresentaram falência virológica da terapêutica, comparando com apenas 5% no grupo do efavirenze. As primeiras análises genotípicas de resistência identificaram a mutação M184V num grande número de doentes com falência terapêutica no grupo do tenofovir, combinada com a mutação K65R de resistência ao TDF na maioria dos casos. A baixa barreira de resistência genética é provavelmente a razão para este pobre resultado (Landman 2005), que foi também observado em doentes com experiência de tratamento que quiseram simplificar a HAART (Hoogewerf 2003, Perez-Elias 2005).

A combinação de ddI+3TC+tenofovir também parece ser fraca (Jemsek 2004). Contudo, temos tido claramente uma boa experiência com AZT+3TC+tenofovir num estudo multicêntrico. O análogo da timidina parece proteger contra mutações associadas ao tenofovir (Mauss 2005). Pelo menos dois estudos prospectivos relataram boas respostas da terapêutica quádrupla NNTI com AZT+3TC+abacavir com tenofovir (DeJesus 2004, Moyle 2005). A toxicidade a longo prazo e a eficácia destas combinações ainda não é conhecida. Muitos especialistas aceitam em geral, na base da fraca experiência com as combinações com tenofovir, de que não devem ser usadas combinações com análogos da timidina (sem AZT) na terapêutica tripla NRTI.

Para além dos estudos que envolvem o Trizivir^® e o tenofovir, um número de outros estudos tem investigado terapêuticas triplas NRTI’s. No estudo CLASS, aberto e com escolha aleatória, o d4T+3TC+ABC foi tão eficaz como o ABC+3TC com reforço de amprenavir/r, mas menos eficaz que o ABC+3TC com efavirenze (Bartlett 2004). Resultados mais fracos vieram da Dinamarca em 2003 sobre a combinação d4T+ddI+ABC (Gerstoft 2003). Neste estudo aberto com escolha aleatória, apenas 43% dos doentes tinham uma carga viral abaixo de 20 cópias/ml após 48 semanas. Este resultado foi significativamente pior que o dos outros dois grupos (69% para o AZT+3TC com nelfinavir+nevirapina, 62% para o AZT+3TC com saquinavir+ritonavir) (Van Leeuwen 2003). No estudo Atlantic, d4T+ddI+3TC foram significativamente mais fracos virologicamente que d4T+ddI com indinavir ou nevirapina (Van Leeuwen 2003).

É difícil continuar a promover as terapêuticas triplas NRTI, pelo menos como regime inicial. Mesmo quando não se consideram os resultados desanimadores das terapêuticas contendo tenofovir, esta estratégia é um pouco mais fraca comparando com regimes divergentes. Por outro lado, seria errado desistir completamente da terapêutica tripla NRTI, porque a estratégia tem algumas vantagens, particularmente para doentes com problemas de aderência assim como os que têm numerosas outras medicações com potencial para interacções. Pode-se igualmente pensar se as terapêuticas triplas NRTI não são tão boas como as combinações divergentes a longo termo apesar da elevada taxa anual de falência terapêutica, desde que regimes subsequentes possam trabalhar melhor. A terapêutica tripla NRTI também permanece sob consideração para terapêutica de manutenção (ver capítulo seguinte).

Nos últimos anos vários fármacos foram aprovados para administração uma vez ao dia. Por isso múltiplas opções para a TARV inicial apareceram sem grandes estudos para os mesmos com excepção do TDF(ddI)+FTC(3TC)+EFV (Saag 2004, Gallant 2006), ABC+3TC+EFV (Moyle 2005), e TDF+FTC+LPV/r (Molina 2004).

Eis a razão pela qual alguns especialistas consideram que a dose única diária é desfavorável em relação ao aparecimento de resistências. Se houver o esquecimento de uma dose perde-se um dia de tratamento. Estes regimes podem contudo levar a um menor “esquecimento” em especial se houver problemas de adesão (e é em especial neste grupo de doentes que estas terapêuticas são usadas). Os elevados picos de concentração podem também reduzir a tolerabilidade como se verificou em vários estudos. No estudo 418, por exemplo, uma dose diária de lopinavir leva a um aumento mais significativo da diarreia do que duas vezes ao dia (Molina 2004). Mas os regimes uma vez ao dia não afectam só os picos terapêuticos – o intervalo entre as doses leva a picos negativos em especial com os regimes potenciados de IP’s (Gibbons 2005). No estudo CONTEXT isto mostrou-se relevante com baixas de níveis de fosamprenavir em doentes tratados muito baixos (Elston 2004). Por este motivo o fosamprenavir não está recomendado em doentes tratados, uma vez por dia. Os níveis baixos de lopinavir uma vez ao dia são por vezes muito baixos e não aumentam por vezes suficientemente com uma dosagem adicional (la Porte 2005). Não está provado que os regimes de uma vez ao dia melhorem a adesão. Na nossa experiência há um salto maior de três para duas doses do que de duas para uma. Uma meta-análise mostrou que a adesão é melhor uma vez por dia e melhor que três ou quatro vezes ao dia. Contudo a diferença para duas vezes ao dia não é significativa (Claxton 2001). Um outro estudo mostrou que uma vez ao dia e duas vezes ao dia não têm diferença se os regimes de duas vezes ao dia são simples e bem tolerado (Stone 2004). Os doentes muitas vezes pedem a toma única diária mas só se não houver restrições com as refeições e se o número de comprimidos for baixo (Moyle 2003). O elevado número de comprimidos com as associações de IP’s tais como saquinavir/r, indinavir/r e lopinavir/r limitam a sua popularidade apesar dos bons resultados obtidos (Hugen 2000, Eron 2004, Molina 2004, Ananworanich 2005).

Tabela 6.4: Fármacos anti-retrovirais e o seu uso em regimes de toma única diária (OD)

É importante discutir com o doente os prós e os contra da dose única diária. Não é certo que todos os doentes sejam tratados com este regime, mesmo que as companhias assim o proclamem. Por outro lado, o desejo do doente também deve ser ponderado. Em particular pode ser difícil para empregados por turnos ou com estilos de vida irregulares de tomar a medicação duas vezes ao dia. Contudo, mesmo para estes doentes é importante frizar que mesmo nos regimes de toma única diária é importante tomar a medicação a horas certas.

Combinações futuras necessitam ser mais eficazes, simples e toleráveis. Contudo, nem sempre há tempo para esperar que novos fármacos sejam desenvolvidos! Como resultado, existem 2 abordagens a serem investigadas em conjunto com os fármacos actualmente disponíveis: combinações sem nenhum análogo dos nucleósidos (desistência dos NRTI) e as chamadas terapêuticas de indução, constituídas por combinações intensivas utilizando mais do que três fármacos activos ou fármacos de três diferentes classes.

Todos os regimes clássicos de HAART têm incluído até à data uma “base” que consiste em dois análogos dos nucleósidos ou nucleótidos. Isto tem principalmente razões históricas: os análogos dos nucleósidos foram os primeiros fármacos disponíveis contra o VIH, e na altura em que os NNRTI’s e os IP’s estavam em desenvolvimento, a terapêutica com dois análogos dos nucleósidos era padrão. Com o aumento do conhecimento da toxicidade mitocondrial dos análogos dos nucleósidos, os peritos questionam cada vez mais este conceito. A desistência dos NRTI, isto é a completa omissão dos análogos dos nucleósidos, é um slogan que cada vez é mais discutido (ver Tabela 6.5).. Combinações apenas com IP’s já são hoje utilizadas frequentemente na terapêutica de resgate (ver capítulo correspondente). Mas para terapêutica inicial? Uma vez que a combinação de indinavir+efavirenze saíu bastante mal no estudo 006 (Staszewski 1999), a desistência dos NRTI’s pareceu inicialmente ser uma coisa do passado. Mas os análogos dos nucleósidos estão cada vez mais sob fogo. Observações de longo prazo de um estudo inicial de longo termo, no qual 65 doentes sem experiência de tratamento intensificaram a sua combinação saquinavir/r com análogos dos nucleósidos ou não, foram conhecidas (Cohen 2002). A lipoatrofia foi significativamente menos frequente, após cinco anos, nesses 28 pacientes que não tinha recebido adicionalmente análogos dos nucleósidos. No estudo Prometheus os doentes (todos tratados com ritonavir mais saquinavir) tinham mais lipodistrofia com d4T do que sem (Gisolf 2000).

*Todos os doentes não tratados com IP’s. **22/42 com menos de 50 cópias/ml na altura da alteração. Número de doentes não tratados entre parêntises. na = não disponível.

Existe apenas um único estudo com escolha aleatória até à data. No estudo EASIER os doentes receberam indinavir/r e efavirenze com ou sem adição do d4T. A análise de 48 semanas mostrou efeitos comparáveis no que respeita aos marcadores indirectos – e o d4T não teve nenhum efeito adicional. Contudo, este estudo foi comprometido pela relativamente alta taxa de desistência, reflectida nos fracos resultados da análise ITT (Stek 2003). É também pouco claro se a toxicidade mitocondrial e os efeitos secundários melhoram com a desistência dos NRTI’s(Harris 2005, Cameron 2005). Num sub-estudo do HIVNAT009 verificou-se que a lipoatrofia regredia e que a gordura visceral e a gordura subcutânea dos membros aumentava (Boyd 2003b). No CTN 177, a retirada do NRTI tinha um efeito favorável no lactato (Harris 2005).

Apesar deste resultado, parece prematuro ser capaz de recomendar realmente a desistência dos NRTI’s como uma alternativa equivalente no seu próprio direito. Conceitos de estudo inovadores como o LORAN devem provar-se interessantes, testando atazanavir+lopinavir/r contra AZT+3TC+lopinavir/r num projecto com escolha aleatória. Nos Estados Unidos da América, o ACTG 5142 é um estudo idêntico, no qual o grupo de desistência dos NRTI’s utiliza efavirenze-lopinavir/r. São esperados resultados em 2006.

Outras estratégias experimentais: monoterapia de IP’s, alternar a terapêutica

Vários estudos introduziram um conceito muito avançado no Verão de 2003: monoterapia com reforço de IP’s. Embora a experiência negativa com monoterapias ou terapias duplas durante os primeiros anos da terapêutica anti-retroviral parecesse proibir tais abordagens, a elevada barreira às resistências e o bom perfil de eficácia do lopinavir/r incitou alguns clínicos a ousar explorar o príncipio da prova. Os dados são espantosos: num estudo no Texas com 30 pacientes sem experiência de tratamento, o lopinavir/r em monoterapia mostrou uma boa e apoiada eficácia a durar mais de 48 semanas – 18 de 20 pacientes tinham uma carga viral abaixo de 50 cópias/ml nesta altura (Gathe 2004). As monoterapias estão hoje em dia também a ser testadas nas chamadas terapêuticas de manutenção (ver capítulo 8, “Como alterar a HAART?”).

Outra nova abordagem é alternar a terapêutica, o que envolve mudar a terapêutica de poucas em poucas semanas. No estudo SWATCH (Martinez-Picado 2003), um total de 161 doentes foram escolhidos aleatoriamente para um regime de d4T+ddI+efavirenze ou AZT+3TC+nelfinavir. Um terceiro grupo mudou entre os dois regimes todos os três meses, assim que a carga viral estava abaixo do nível de detecção. Após 48 semanas, a falência virológica no grupo que alternava as terapêuticas foi significativamente reduzida. Não houve nenhuma diferença para todos os outros parâmetros (células CD4, efeitos secundários, aderência, qualidade de vida). É interessante verificar se esta abordagem experimental se manterá para investigações futuras.

Existe um consenso generalizado para a utilização de combinações triplas na terapêutica de primeira linha. Uma meta-análise (Jordan 2002) de 58 estudos clínicos com escolha aleatória demonstrou que o risco relativo de progressão de doença com terapêutica tripla era aproximadamente 0,6 comparando com terapêutica dupla.

Contudo, um número cada vez maior de clínicos especula se abordagens mais intensivas são necessárias em alguns pacientes. Um rápido desenvolvimento de resistência, que é teoricamente mais provável em doentes com uma elevada carga viral, é uma preocupação cada vez maior. Um número de clínicos já começaram a dar terapêutica inicial com quatro ou mesmo cinco medicamentos e então, para simplificar o regime, passam para uma combinação tripla após vários meses, assim que a carga viral tenha descido abaixo do nível de detecção.

Este conceito meramente teórico ainda não foi validado e é apenas baseado em hipóteses teóricas ou estudos mais pequenos de prova de conceito (Louie 2003, Ramratnam 2004), no qual se provou que a carga viral baixa mais rapidamente com combinações intensivas do que com as terapêuticas padrão com três fármacos. O início com vários fármacos individuais (em geral NRTI’s) têm que ser distinguidos dos que usam três de duas classes de fármacos.

Os dados actuais não suportam a abordagem de utilizar mais fármacos individuais. Dar dois em vez de um IP ou NNRTI em estudos como o SPICE, Danish PI ou 2NN dificilmente mostraram algum benefício e algumas vezes até produziram resultados negativos (Moyle 2000, Katzenstein 2000, van Leth 2004). Existe também pouca evidência de momento a favor de dar três em vez de dois análogos dos nucleósidos (Staszewski 2003, Orkin 2004).No estudo ACTG 5095 não há diferenças claras entre Combivir^®+efavirenze e Trizivir^®+efavirenze nem mesmo quando há cargas virais elevadas inicialmente ou pelas resistências (Gulick 2005). As análises dos sub-grupos não mostraram diferenças. Como resultado deste estudo o conceito de usar fármacos adicionais caiu por terra.

Os dados sobre se utilizar três ou duas classes de fármacos não são de todo consistentes.

ACTG 388: neste estudo aberto, 517 pacientes sem experiência de tratamento ou de IP’s com infecção por VIH relativamente avançada (menos de 200 células CD4/ml ou uma carga viral elevada acima de 80.000 cópias/ml) foram escolhidos aleatoriamente para três regimes diferentes (numa base normal NRTI AZT+3TC): indinavir versus indinavir+efavirenze versus a combinação dupla de IP indinavir+nelfinavir (Fischl 2003). Após um seguimento de dois anos, a falência virológica no grupo do indinavir+efavirenze foi significativamente mais baixa que nos outros dois grupos. Surpreendentemente, os resultados mais fracos foram do grupo de indinavir+nelfinavir, que também mostrou uma tendência para um desenvolvimento mais frequente de efeitos secundários graves. Assim, o ACTG 388 mostrou uma vantagem da terapêutica de três classes sobre os regimes convencionais; deve ter-se em conta, contudo, que alguns doentes deste estudo já tinham experiência de tratamento e cerca de 10% já tinham mutações de resistência à partida.

ACTG 384: Neste ensaio um total de 980 doentes foi escolhido aleatoriamente para seis grupos de tratamento (Robbins 2003, Shafer 2003): ou AZT+3TC ou d4T+ddI combinados com efavirenze, nelfinavir ou efavirenze+nelfinavir. O componente análogo do nucleósido não era conhecido; os outros fármacos eram dados abertamente. Dados preliminares após um seguimento médio de 28 meses (com um número relativamente elevado de desistências) são tão interessantes como confusos. O AZT+3TC foi mais eficaz que o d4T+ddI, mas apenas em combinação com efavirenze, não com nelfinavir. Por outro lado, o efavirenze foi superior ao nelfinavir, mas apenas com AZT+3TC como base. O regime quadruplo foi melhor que todos os regimes triplos combinados, mas não em comparação com o regime simples mais eficaz de AZT+3TC+efavirenze. O último, contudo, teve um número relativamente elevado de doentes que desistiram. A toxicidade do d4T+ddI foi maior que a do AZT+3TC.

O INITIO é um ensaio multinacional com aproximadamente 900 doentes que investiga várias abordagens num projecto aberto e com escolha aleatória de d4T+ddI com ou efavirenze, ou nelfinavir ou efavirenze+nelfinavir. Não se verificaram diferenças entre os braços com terapêutica tripla ou quádrupla (Cooper 2005). A principal desvantagem deste estudo de longa duração é que os regimes terapêuticos que estão a ser estudados tornaram-se algo desactualizados e as taxas de desistência podem ser altas como resultado.

ANRS 081 testou um regime de três classes consistido por d4T+ nevirapina+ indinavir comparado com um regime convencional de d4T+3TC+indinavir em 145 doentes sem experiência de tratamento ou com apenas pouca experiência anterior. Aqui o regime de três classes saiu-se significativamente pior: na semana 72, 52% do grupo da nevirapina versus 79% tinham uma carga viral abaixo de 20 cópias/ml. 43% dos doentes descontinuaram a sua terapêutica de nevirapina (Launay 2002).

O FORTE testou terapêutica de três classes com dois análogos dos nucleósidos, um IP e um NNRTI contra terapêutica padrão com dois análogos dos nucleósidos com um NNRTI. Diferentes fármacos individuais foram utilizados (Williams 2004). A terapêutica de três classes foi administrada durante 24-36 semanas e então alterada para um regime mais simples. Na análise ITT, mais doentes no grupo da terapêutica padrão tinham desenvolvido falência virológica após 32 semanas (43% versus 18%, p=0,002) e existia um decréscimo mais alto 0,86 logs na carga viral no grupo da classe tripla. Após 48 semanas, 81% versus 65% dos doentes tinham menos de 50 cópias/ml. Não se verificaram diferenças significativas na toxicidade.

Em resumo: estes estudos actualmente indicam que qualquer suposta melhoria da eficácia destes regimes é contrabalançada por mais efeitos secundários. De facto, existe o risco de os doentes se assustarem e desistirem devido ao elevado número de comprimidos e efeitos secundários. Ainda não há dados em doentes que iniciam a terapêutica em estadios avançados da infecção (apresentadores tardios). É ainda pouco claro se e em que doentes tal intensificação da terapêutica é útil e quais os fármacos a escolher.

Combinações normalmente consideradas como sub-óptimas incluem todas as formas de monoterapia e terapia dupla, especialmente dois análogos dos nucleósidos. Mesmo um análogo dos nucleósidos com um NNRTI não é bom, como demonstrado pelo ensaio INCAS (Montaner 1998). Quando se utilizam análogos dos nucleósidos, é importante garantir que eles não estão a competir para as mesmas bases. Portanto, a combinação de análogos da timidina (AZT e d4T) ou análogos da citidina (FTC, 3TC) não fazem sentido. Os análogos da timidina AZT e d4T são até antagonistas (Havlir 2000, Pollard 2002). De evitar também o ddC (HIVID™), saquinavir-SGC (Fortovase™) e amprenavir (Agenerase™) os quais foram retirados do mercado. O T-20 e o tipranavir tal como a delavirdine e o atazanavir (nalguns países) não estão aprovados para uso na terapêutica inicial. O Ritonavir como fármaco único foi regeitado com substância activa dada a sua baixa tolerabilidade. Este é também o caso da antigamente muito usada combinação d4T+ddI devido à toxicidade mitocondrial.

Os NRTI’s ddI+ddC e d4T+ddC não devem ser combinados devido ao aumento da taxa de efeitos secundários (polineuropatia). Isto deve-se a toxicidade mitocondrial, e agora também se aplica à combinação frequentemente utilizada d4T+ddI. Poderá possivelmente ainda existir um futuro para d4T+ddI quando a nova formulação de d4T (d4T-PRC) ficar disponível. Adicionalmente ao facto de ser menos tóxica, d4T-PRC+ddI pode adequar-se a combinações de uma toma diária.

A formulação não reforçada HGC de saquinavir (Invirase^®) é agora inadequada, porque os níveis plasmáticos alcançados são muito baixos. O estudo Euro-SIDA demonstrou que doentes a tomar saquinavir-HGC tinham um risco significativamente mais elevado de progressão para SIDA (RR 1,30) comparado com o indinavir (Kirk 2001). Igualmente, o estudo com escolha aleatória Master-1 mostrou que o saquinavir-HGC era significativamente mais fraco que o indinavir (Carosi 2001). Contudo, o estudo SV14604 com saquinavir-HGC é até à data o maior estudo de HAART em todo o mundo com pontos finais clínicos. Demonstrou uma redução de aproximadamente 50% dos casos de SIDA com AZT+ddC+SQV-HGC comparando com AZT+ddC (Stellbrink 2000). O ddC já não é normalmente recomendado devido à sua fraca eficácia.

O ritonavir é também inadequado como fármaco individual, pois é tão mal tolerado na sua dose completa. Cerca de 47% dos doentes no estudo CPCRA042 descontinuaram a sua terapêutica de ritonavir (Perez 2002). O mesmo é verdade para saquinavir-SGC, uma vez que a quantidade de comprimidos é muito elevada; não se pode esperar que um doente hoje em dia tome 3x6 cápsulas por dia.

O amprenavir deve ser substituído pelo fosamprenavir. O atazanavir, o T-20 e a delavirdina devem ser excluídos dos regimes de primeira linha, uma vez que não foram autorizados para este propósito.

Uma nova combinação contendo abacavir não deve incluir um novo INNTR. Ambos podem causar alergias, que são dificilmente distinguidas uma da outra. No caso do abacavir mesmo uma suspeita de alergia implica não haver nova exposição ao fármaco, e este importante medicamento pode ser “perdido” desnecessariamente para todas as combinações futuras. No estudo CNA30024, um notável valor de 9% dos pacientes desenvolveram uma reacção de hipersensibilidade com ABC+3TC+efavirenze (DeJesus 2004). Assim, se o abacavir e INNTR’s são para tomar juntos numa nova combinação, o início da terapêutica com cada um dos dois fármacos deve ser espaçada entre si pelo menos 4-6 semanas.

Os INNTR’s actuam de forma não competitiva no mesmo local, e para além disso todos podem causar uma erupção, tornando o diagnóstico diferencial difícil. Os níveis de efavirenze parecem ser diminuídos consideravelmente em combinação com nevirapina (Veldkamp 2001). Isto é provavelmente também verdade para a delavirdina (Harris 2000). No despertar do estudo 2NN, pareceu finalmente claro que a combinação de efavirenze e nevirapina deve ser evitada. O grupo de estudo com esta combinação saiu-se significativamente pior que os outros grupos, principalmente devido à toxicidade (Van Leth 2004).

O tenofovir não deve ser administrado como parte de um regime triplo de NRTI’s. Muitos estudos obtiveram fracas taxas de resposta, particularmente em combinação com abacavir+3TC (Hoogewerf 2003, Jemsek 2004, Khanlou 2005, Gallant 2005), ver capítulo “Três NRTI’s”. Outra combinação que não é aconselhável baseado em dados recentes é tenofovir e ddI com um INNTR ou IP, se bem que até 2004 foi considerada uma combinação ideal para regimes de toma única diária. É raro que uma combinação seja retirada tão depressa só após alguns meses depois de recolhidos dados: pelo menos cinco ensaios que avaliavam TDF+ddI mais NNRTI resultaram em falências terapêuticas elevadas e foram suspensas prematuramente (Leon 2005, Podzamczer 2005, Maitland 2005, van Lunzen 2005, Torti 2005). A Companhia BMS emitiu mesmo uma carta de aviso em relação ao TDF+ddI. Os Cd4 diminuiam com esta combinação mesmo havendo uma melhoria da resposta virológica (Kakuda 2004, Barrios 2005). As razões para isto acontecer continuam por esclarecer mas parece haver uma interacção desfavorável entre o TDF e o ddI. Os relatos de uma maior toxicidade em especial a pancreatite (Martinez 2004, Masia 2005), retiram por completo esta associação da TARV.

Todos os medicamentos devem ser iniciados em simultâneo. Um número de estudos tem investigado se o número de fármacos deverá ser lentamente aumentado. Pelo menos desde 1996 – o fim da era da monoterapia e terapia dupla – tais estratégias deverão ser obsoletas. No estudo Merck 035, diferenças fortemente significativas foram observadas entre doentes que receberam três fármacos imediatamente e aqueles que começaram com apenas dois fármacos (Gulick 1998). O estudo CNA 3003 (Ait-Khaled 2002) fornece mais um exemplo: 173 doentes sem experiência de tratamento foram escolhidos aleatoriamente para tomar, sem saber qual, uma combinação de AZT+3TC+ABC versus AZT+3TC. Na semana 16, os doentes do grupo da terapêutica dupla puderam mudar abertamente para AZT+3TC+ABC ou adicionar mais medicamentos anti-retrovirais se a carga viral estivesse acima de 400 cópias/ml. Na semana 16, a carga viral estava acima de 400 cópias/ml em 10% dos doentes no grupo da terapêutica tripla versus 62% no grupo da terapêutica dupla. Mais importante, 37 (versus 3) doentes no grupo da terapêutica dupla desenvolveram a mutação M184V. Embora o abacavir permanecesse eficaz na maioria dos casos onde foi adicionado e as TAMs (mutações dos análogos da timidina) eram a excepção, este exemplo mostra o quão depressa se pode desenvolver resistência. Isto é significativo a longo prazo: um grande estudo mostrou que o risco de falência virológica da terapêutica era duplicada mesmo depois de alguns anos se a terapêutica dupla tivesse sido dada nem que fosse durante poucas semanas (Phillips 2002).

Assim, iniciar a terapêutica tripla apenas gradualmente, como por vezes é praticado devido à preocupação com os muitos efeitos secundários, é errado e perigoso.

§ Mono ou dupla terapêutica (excepto em ensaios controlados), do mesmo modo que introdução “lenta” de tratamentos – começar sempre com um regime HAART completo!

§ Baixas doses iniciais (com excepção da nevirapina!)

§ T-20, delavirdina, tipranavir (não aprovados para terapêutica inicial)

§ ddC (HIVID™), SQV-SGC (Fortovase™), amprenavir (Agenerase™) – foi parcialmente suspensa a distribuição

HIV Medicine 2006

Dicas práticas para a TARV inicial: