HIV Medicine | Indice

A indicação para terapêutica anti-retroviral é baseada nos dados clínicos, na contagem de células CD4 e na carga viral. Estes três factores importantes determinam se a terapêutica deve ser iniciada ou se pode continuar a ser adiada. Numa primeira análise, parece óbvio: quanto mais baixa a contagem de células CD4 e mais alta a carga viral, maior o risco de SIDA (Mellors 1997, Lyles 2000) e mais urgente é a indicação para o início da terapia.

Mas quão elevado é, na realidade, o risco individual? A tabela seguinte enumera os riscos (seleccionados) para desenvolvimento de SIDA em seis meses e foram identificados em 3.326 doentes da era pré-HAART (Phillips 2004). O índice de risco individual de progressão varia largamente – de 0 a quase 50%.

Para um doente de 55 anos com contagem de células CD4 de 50/µl e uma carga viral de 300.000 cópias/ml, o risco de progressão para SIDA em seis meses era de 44,8%.

Num doente com 25 anos com 500 células CD4/µl e uma carga viral de 3.000 cópias/ml, o risco era apenas 0,3%. Isto demonstra a importância destes parâmetros para estimar o risco individual e a indicação de tratamento (na Tabela 5.1 encontram-se outros exemplos de possíveis conjugações e respectivos riscos). Surpreendentemente, a idade dos doentes, a qual de acordo com os dados disponíveis aumenta o risco de progressão, não está incluida em nenhuma orientação.

CV = Carga Viral. (De: Phillips A, CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4+ T-cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. AIDS 2004, 18:51-8. http://amedeo.com/lit.php?id=15090829)

Ainda assim, a melhor altura para iniciar a terapêutica permanece sujeita a debates controversos. Deve pesar-se o risco de SIDA contra o risco de toxicidade a longo termo e resistência viral. Estes riscos e a realidade de que a erradicação não pode ser alcançada, num futuro próximo, levou a directrizes menos rígidas em muitos países nos últimos anos.

A maioria dos prestadores de cuidados de saúde distanciaram-se do "atingir com força e cedo" dogma inicial de 1996, que recomendava a terapêutica desde as fases iniciais da infecção.

Paralelamente, hoje em dia, não é prática comum tratar todos os doentes com carga viral acima das 10.000 cópias/ml, independentemente da contagem de células CD4, como era geralmente recomendado nas directrizes de 1997 dos EU (Carpenter 1997).

VL = viral load. *Os factores individuais incluem sintomas, vontade do doente, expectativa de adesão, toxicidade potencial, declíneo dos CD4+, carga viral e idade **Não é feita distinção entre 350-500 e >500 CD4+

DHHS: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents, Department of Health and Human Services (DHHS), 06 October 2005.

GA: German-Austrian Guidelines on Antiretroviral Therapy of HIV Infection (May 2004). http://www.rki.de/INFEKT/AIDS_STD/BR_LINIE/BR_LINIE.HTM

A questão crítica actualmente é como aplicar na prática o novo e mais apelativo mote "atingir com força mas apenas quando necessário" (Harrington 2000). Pelo menos todas as directrizes internacionais concordam que todos os doentes sintomáticos, bem como os doentes com menos de 200 células CD4/µl, devem ser tratados. No entanto, para doentes com mais de 200 células CD4/µl, a situação torna-se mais confusa. A falta de estudo aleatório força todas as directrizes a basearem-se em estudos piloto, meta-análises e avaliação de bases de dados alargadas. No entanto, tais dados são problemáticos, uma vez que não contemplam aspectos importantes como a adesão ou regimes de tratamento prévios. Como resultado, é possível uma vasta gama de interpretações, o que explica parcialmente as diferenças significativas observadas, como mostra a Tabela 5.2. Isto sumariza as directrizes actuais dos EUA, Europa, Grã-Bretanha e Alemanha/Áustria sobre quando iniciar a terapia.

As directrizes apenas providenciam pontos de referência e não são imutáveis. As decisões devem ter por base a análise caso a caso, mesmo que algumas seguradoras tendam a ignorá-lo e a usar estas directrizes em seu benefício. Nalgumas situações, a terapêutica pode ser começada antes do que é recomendado nas directrizes; noutros casos, a terapêutica pode (e até deve) ser atrasada. O capítulo seguinte discute estudos relevantes sobre o início da terapêutica na infecção HIV crónica (o caso especial da infecção HIV aguda é discutida num capítulo à parte).

Mesmo que a indicação para HAART pareça óbvia, uma conversa com o doente deve clarificar se ele ou ela está efectivamente preparado para iniciar o tratamento. O problema não é iniciar a HAART, mas a continuação, dia após dia, mês após mês. A decisão para iniciar o tratamento é muitas vezes tomada prematuramente. É frequente prescrever TARV na primeira consulta de um doente. Deve, numa primeira abordagem, obter dados gerais do doente, conhecer o seu estilo de vida e hábitos – porque é que foi ao médico e qual a sua expectativa no tratamento. Nalguns casos, os doentes colocam-se desnecessariamente sobre pressão ou deixam que outros o façam. Uma única contagem baixa de células CD4, um caso prolongado de gripe que parece indicar o enfraquecimento do sistema imunitário („nunca tive nada semelhante antes“), letargia na primavera, resultados de novos estudos, um novo fármaco promissor nos jornais („ouvi falar muito do T-20“), um parceiro que iniciou o terapêutica – nenhum destes factores são indicações para iniciar o tratamento. É muito difícil informar pessoas com culturas diferentes de que nem todas as pessoas com infecção pelo VIH necessitam de TARV imediatamente.

Como regra, deve levar-se o tempo que for necessário para tomar a decisão de iniciar a terapêutica. Tal é habitualmente possível. Um doente bem informado adere melhor ao tratamento! Recomendamos que os doentes compareçam a várias consultas para se prepararem para o tratamento. Existem duas excepções: doentes com infecção VIH aguda e os que têm imunodeficiência severa ou SIDA. No entanto, mesmo na presença da maioria das condições que definem SIDA, a doença aguda deve ser tratada antes de iniciar a terapêutica anti-retroviral, uma vez que as potenciais complicações das terapêutica de PPC, toxoplasmose ou CMV põem em risco as opções de tratamento desnecessariamente. Até à data nenhum estudo mostrou os benefícios de iniciar a HAART simultaneamente com a terapêutica para outras infecções.

Se estão planeadas férias prolongadas, é preferível adiar a terapêutica para que a resposta ao tratamento possa ser monitorizada adequadamente. Por outro lado, os doentes às vezes descobrem razões atrás de razões (stress no trabalho, exames, mudança de emprego, etc.) para adiar o início do tratamento. Muitos doentes têm medo da SIDA, mas muitas vezes igualmente receosos da HAART ("os comprimidos são o princípio do fim!"). Podem ter expectativas irracionais ou falsas sobre a HAART e as suas consequências – iniciar a terapêutica não significa que vão ser sujeitos a infusões diárias e não vão poder trabalhar!

A terapêutica deve ser explicada a todos os doentes desde o início. Também é útil definir, desde cedo, com os doentes, os limites individuais para o início da terapêutica, para que esta seja iniciada apenas quando se atingirem estes níveis. Na nossa experiência, os doentes são mais motivados por esta abordagem.

Temos também tendência para iniciar a HAART mais cedo em doentes mais velhos (acima dos 50 anos). A capacidade regenerativa do sistema imunitário nos doentes mais velhos está significativamente reduzida (Ledermann 2002, Grabar 2004). Mais importante ainda, o risco de desenvolvimento de infecções oportunistas não depende apenas da carga viral e da contagem de células CD4, mas também da idade (Phillips 2004). Outro exemplo do estudo CASCADE citado em cima (Tabela 5.1) é o seguinte: um doente com 25 anos, com 100 células CD4/µl e carga viral de 100.000 cópias/ml tem um risco de aproximadamente 10% de desenvolver SIDA em seis meses – para um doente com 55 anos, este nível de risco é atingido com 150 células CD4/µl e carga viral de 30.000 cópias/ml!

É também importante considerar que não é só o valor absoluto dos CD4+ o importante mas a sua percentagem. Em particular, quando os CD4+ estão altos e o estado imunitário parece bom a percentagem de CD4+ é o parâmetro mais importante para predizer a probabilidade de evolução para SIDA. Num estudo o risco de progressão em doentes com mais que 350 CD4+ aumentou aproximadamente quatro vezes se a percentagem de CD4+ estava abaixo dos 17 % (Hulgan 2005).

Finalmente, não devemos esquecer de que o ponto de discussão se baseia em números dos quais os CD4+ são os “principais” marcadores. Como “principal” eles estão concebidos para substituir a avaliação clínica. Contudo, eles são somente uma expressão grosseira da realidade clínica. Portanto, se eles são importantes e mesmos os principais marcadores nesta medicina, isso nem sempre é assim. O doente tem que ser também examinado!

Actualmente é um consenso que todos os doentes sintomáticos devem receber terapêutica anti-retroviral. Isto é obviamente verdade, principalmente para os doentes em Fase C da OMS (com SIDA), mas também para todos os doentes em Fase B. Embora tal seja correcto na maioria dos casos, pode ser necessário considerar a situação em casos particulares. A fim de evitar mal-entendidos: todas as infecções oportunistas indicativas de imunodeficiência severa, como CMV, CMA, toxoplasmose ou PPC, e também as doenças malignas da SIDA (incluindo a doença de Hodgkin que não define SIDA), devem implicar o início rápido da terapêutica, especialmente se não existir tratamento específico disponível, como no caso de LMP. Nestes casos, a iniciação rápida de terapêutica HAART altamente supressora é a única opção disponível.

No entanto: Herpes zoster (Fase B) pode ocorrer mesmo com uma ligeira imunodeficiência e não indica necessariamente deterioração imunológica. Trombocitopénia ou sintomas constitucionais podem igualmente ter outras causas. Outro exemplo: a tuberculose, que é uma doença que define SIDA e que, por isso, implica a indicação "urgente" para terapêutica, é uma infecção oportunista facultativa. Pode ocorrer com ou sem imunodeficiência moderada. Na nossa experiência, justifica-se adiar a terapêutica HAART num doente com tuberculose com boa contagem de células CD4 (ver Tabela 5.3). As directrizes Britânicas (http://www.bhiva.org) mencionam especificamente a tuberculose pulmonar como sendo uma possível excepção na qual o tratamento pode ser adiado.

Por outro lado, doenças típicas que podem ser, em comparação, relativamente inofensivas, como candidíase oral ou a leucoplasia pilosa, são também indicações inequívocas de alteração do sistema imunitário. Podem muitas vezes preceder doenças bem mais sérias. Nestes casos, aconselha-se a terapêutica, mesmo que a contagem de células T CD4 seja relativamente estável. O mesmo se aplica a perturbações cognitivas ou constitucionais. Um doente que apresenta deficits de concentração num curto espaço de tempo ou que se queixa de esquecimentos frequentes pode – se outras causas foram afastadas – estar a desenvolver a primeira deficiência cognitiva associada ao VIH. As alterações neuro-psicológicas observam-se precocemente no decurso da infecção e por vezes são observadas em doentes assintomáticos (Revisão: McArthur 2005) – o início de tratamento deve ser considerado nestas situações.

Por outro lado, se após um conversa cuidada, um doente espera medicação, mesmo que os resultados justifiquem esperar, a HAART não deve ser recusada. Para muitos doentes o tratamento também é um suporte psicológico. Ninguém deve dormir sossegado a pensar que milhões de novos vírus estão a ser produzidos cada dia e um número incalculável de células estão a ser destruídas.

É consenso geral que os dados disponíveis mostram evidências claras para a iniciação da terapêutica nestes doentes. 200 células CD4/µl é o limite e não se deve esperar que os valores desçam mais que este limite, uma vez que o risco de complicações severas aumenta significativamente com o aumento da duração da imunossupressão (Mellors 1997, Egger 2002). Para os doentes com contagem de células CD4 de 200/µl e elevada carga viral, o risco de desenvolver SIDA em seis meses é por vezes superior a 10% (Phillips 2004). É, por isso, aconselhável evitar que tal aconteça, pois a primeira manifestação de SIDA pode incluir outras infecções, como LMP, CMV e toxoplasmose, que muitas vezes estão associadas a sequelas permanentes.

No entanto, estas considerações são redundantes para muitos doentes que se apresentam pela primeira vez em clínicas privadas e de ambulatório nos dias de hoje. Pelo menos um terço destes doentes tem contagem de células CD4 abaixo das 200 células/µl. Ainda assim, nestes casos o objectivo não é iniciar a terapêutica no espaço de poucos dias, mas sim preparar os doentes para o início da HAART. Actualmente instituímos a prática de iniciar profilaxia para PPC nestes doentes. As primeiras duas semanas são usadas para procedimentos de diagnóstico (fundoscopia! Rx de tórax, eco) para providenciar informações conciliadoras e identificar doentes com problemas psicossociais. É necessário considerar a carga de comprimidos, as dosagens e os horários. A HAART só é iniciada quando estes assuntos estiverem esclarecidos.

O risco de SIDA permanece elevado nestes doentes mesmo após o início da HAART. Isto é lógico – imunodeficiência severa leva mais tempo a reconstituir e, por isso, os doentes permanecem em risco durante os primeiros meses de tratamento. Um sistema imune completamente destruído não pode recuperar rapidamente. No entanto, este risco é relativamente baixo: numa análise de doentes não tratados com menos de 200 células CD4/µl no início do tratamento, observaram-se 8,3 novas doenças que definem SIDA por cada 100 doentes anuais – em doentes com pelo menos 350 células CD4/µl este valor era de 1,8/100 doentes anuais. Comparativamente, a mortalidade era ligeiramente mais elevada com 2,9 versus 0,7/100 doentes anuais (Phillips 2001).

Mesmos nestes doentes, a maioria das directrizes recomendam o início do tratamento com mais ou menos urgência, apesar de o risco imediato de desenvolver SIDA ser ainda baixo. No estudo MACS, foram analisadas amostras de sangue congeladas obtidas entre os anos de 1985 e 1988 e correlacionadas com a progressão clínica da doença nestes doentes (Phair 2002). Os resultados mostraram que nenhum doente com mais de 200 células CD4/µl e carga viral abaixo das 20.000 cópias/ml desenvolveu SIDA no ano seguinte. Os autores concluíram que é possível esperar no caso destes doentes com baixa carga viral. Ainda assim é aconselhável considerar os factores individuais nesta categoria de contagem de células CD4. Será que o doente tem vontade e é capaz de fazer a terapêutica? Se existirem dúvidas, é melhor esperar. Quão rápido é o declínio das células CD4? Se não existirem dados apropriados, pode também ser preferível esperar. Ver em baixo os resultados dos estudos.

O valor limite de 350 células CD4/µl é importante em muitas directrizes. Acima das 350 células CD4/µl, habitualmente recomenda-se adiar a terapêutica. No ensaio MACS, nenhum doente com mais de 350 células CD4/µl e carga viral abaixo das 60.000 cópias/ml desenvolveu qualquer doença de SIDA num ano (Phair 2002).

Para doentes com mais de 350 células CD4/µl, as recomendações de 2004 dos EU e da Alemanha foram ligeiramente revistas. Com uma carga viral abaixo das 50.000 cópias/ml, ambas as directrizes recomendam adiar o tratamento – mas deve ser considerado com elevada carga viral, embora já não seja fortemente recomendado. Apenas as directrizes Britânicas são mais conservadoras e recomendam geralmente adiar o tratamento.

Actualmente é melhor aceite que apenas dois estudos foram capazes de mostrar vantagens no início da HAART com estes níveis de células CD4; todos os outros não encontraram vantagens para o doente. Os que apoiam o início precoce da terapêutica muitas vezes citam uma análise comparativa da Suiça, que indicava um ligeiro, mas estatisticamente significativo, benefício clínico do início da HAART com níveis de células CD4 acima deste limite (Opravil 2002). Observaram-se 283 doentes, que iniciaram a HAART com contagem acima das 350 células CD4/µl, comparando a idade, o sexo, a contagem de células CD4, a carga viral e o grupo de risco para infecção por VIH, com doentes controlo que permaneciam sem tratamento há pelo menos 12 meses. No seguimento cerca de três anos depois, o risco de SIDA era mais do dobro no grupo não tratado. No entanto, para além dos consideráveis problemas metodológicos devidos ao desenho do estudo, permanece uma questão quando olhamos mais atentamente para as 52 doenças da categoria B do CDC (incluindo 10 casos de SIDA), que ocorrem adicionalmente no grupo não tratado: serão a LVO (8 casos), aftas na boca (10), herpes zoster (9), trombocitopénia (9), e alguns casos de tuberculose, pneumonia e esofagite por Cândida priores que os efeitos adversos da terapia anti-retroviral? Mais de um terço dos doentes (35%) interrompeu a terapêutica HAART, 51 devido a queixas gastrointestinais, 25 devido a problemas no SNC, renais ou lipodistrofia. Existem realmente benefícios clínicos em iniciar o tratamento precocemente? Se tivermos em conta a toxicidade dos fármacos e a redução da qualidade de vida associada, estes benefícios parecem ter um preço muito elevado.

Outra análise concluíu que há um benefício de sobrevivência se a terapêutica anti-retroviral se inicia quando os doentes têm mais de 350 células CD4/µl (Palella 2003). Nesta análise complicada baseada em dados do estudo Americano HOPS, os doentes foram divididos em grupos consoante a primeira contagem de células CD4 (linha de base). Compararam-se os doentes do mesmo grupo que iniciaram imediatamente a terapêutica anti-retroviral ou que esperaram até "descerem" para um grupo abaixo. Este tipo de desenho simples mas eficaz eliminou um problema encontrado na maioria dos estudos, nos quais o risco do doente só é determinado aquando do início da terapêutica. No estudo HOPS, a contagem começou teoricamente ao mesmo tempo para todos os doentes. No entanto, mesmo este estudo levanta novas questões quando analisado detalhadamente. Por exemplo, a análise global também incluíu doentes que tinham iniciado o tratamento com anti-retrovirais em mono ou dupla terapêutica. Os primeiros doentes incluídos na análise eram de 1994! Por isso é possível argumentar que não se observariam diferenças com as combinações altamente eficazes disponíveis actualmente. Nesta análise a adesão não foi considerada. Os doentes que iniciaram a terapêutica mais tarde eram mais frequentemente de raça negra, toxicodependentes e sem seguro de saúde. Ainda assim, no final o risco de mortalidade era baixo. No grupo de doentes que efectivamente iniciou a HAART com níveis acima das 350 células CD4/µl, o risco de mortalidade foi 6,9/1.000 doentes anuais, comparando com 10,0/1.000 doentes anuais nos doentes com 200-350 células CD4/µl no início do tratamento. Segundo o comentário de especialistas, estes dados não podem ser usados para fazer pender a balança a favor do início precoce do tratamento (Mocroft 2004).

Porque é que não se realizou um estudo aleatório para abordar esta questão? Um editorial sobre o estudo mencionado acima forneceu alguns cálculos (Lane 2003): com a finalidade de desenhar um estudo aleatório com a força de 80% no início do tratamento terem acima ou abaixo das 250 células CD4/µl, seriam necessários cerca de 650 eventos para detectar uma diferença de 20% na mortalidade. Com a probabilidade de progressão estimada em 1% por doente anual, teriam que ser seguidos cerca de 65.000 doentes durante um ano, ou 6.500 doentes durante 10 anos – uma tentativa impossível.

Em suma: uma vez que diferentes estudos não mostraram diferenças entre os grupos de doentes com 200-350 ou acima das 350 células CD4/µl (ver tabela 5.5), os dados disponíveis são inconclusivos.

Para além do risco de morte e de progressão da doença, a controvérsia sobre a altura ideal para iniciar a terapêutica levanta outras questões importantes. Com base em estudos alargados, houve tentativas repetidas para provar que a altura em que se inicia o tratamento influencia o sucesso do tratamento em termos virológicos e imunológicos. Os problemas destes argumentos serão discutidos em seguida.

A resposta virológica é menos duradoura com contagens baixas de células CD4 e elevadas cargas virais?

Numa primeira análise, muitos estudos demonstraram claramente que a resposta virológica é mais fraca se a contagem de células CD4 no início do tratamento for baixa e a carga viral alta (Casado 1998, Mocroft 1998 and 2000, Miller 1999, Wit 1999, Deeks 1999, Chaisson 2000, Grabar 2000, Le Moing 2002, Yamashita 2001, Palella 2003, Wood 2005). Numa meta-análise de 30 estudos prospectivos, a contagem de células CD4 no início do tratamento era importante para a diminuição da carga viral durante o tratamento (Skowron 2001). Pode parecer óbvio: quanto mais elevada a carga viral e mais baixa a contagem de células CD4, menor o sucesso virológico da HAART. Os defensores do início precoce da HAART muitas vezes citam estes dados. Esquecem-se de três pontos importantes:

Em primeiro lugar, tal não é verdade nos dois únicos estudos alargados em que se observaram apenas doentes ainda não tratados (Cozzi-Lepri 2001, Phillips 2001). Isto confirma as nossas observações de que mesmo um doente não tratado com elevada carga viral e baixa contagem de células CD4 tem boas hipóteses de supressão da carga viral suficiente e de longa duração. Nestas circunstâncias, os valores laboratoriais iniciais são menos importantes – se o doente aderir! Mesmo no estudo Francês APROCO, no qual existia maior diferença entre os doentes já tratados e os não tratados (Le Moing 2002), os doentes não tratados com elevada carga viral no início do tratamento mostraram apenas um desvio negativo não significativo. Que a carga viral e a contagem de células CD4 têm valores indicadores em todos os estudos, nos quais a maioria dos doentes incluídos (até 91%) era habitualmente tratada anteriormente com NRTI, indica uma coisa acima de tudo: o sucesso virológico da HAART pode ser comprometido em doentes com mono ou dupla terapêutica prolongada. A t terapêutica prévia com análogos dos nucleósidos tem sido um factor de risco para falência virológica do tratamento em muitos estudos (Casado 1998, Deeks 1999, Chaisson 2000, Grabar 2000, Le Moing 2002). No estudo HOPS, a ausência de terapêutica prévia era decisiva particularmente para o sucesso a longo prazo (Holmberg 2003). Uma vez que felizmente nos dias de hoje existem poucos doentes com mono ou dupla terapêutica que tenham que mudar para HAART, justifica-se que nos concentremos exclusivamente nos doentes não tratados.

Em segundo lugar, o risco relativo de falência virológica muitas vezes só aumentou em doentes com imunossupressão substancial (abaixo das 50-100 células CD4/µl) ou com carga viral muito elevada (acima das 100.000 cópias/ml). Com níveis acima das 200 células CD4/µl ou carga viral abaixo das 100.000 cópias/ml, geralmente não se detectavam diferenças (ver abaixo).

Em terceiro lugar, quase nenhum destes estudos considerou a adesão. Um doente que inicia a HAART em condições de emergência com 30 células CD4/µl (e que presumivelmente só consultou o médico pouco antes ou mesmo depois das manifestações clínicas de SIDA) pode ter uma visão diferente da doença e da saúde e pode aderir menos que uma pessoa que procura conselhos médicos com uma boa contagem de células CD4 e inicia a HAART após reflexão cuidada. Parece claro que os benefícios da HAART serão diferentes nestes doentes. A adesão foi um indicador importante e decisivo nos poucos estudos em que foi investigada (Le Moing 2002, Wood 2003+2004).

Se considerarmos estes aspectos, a questão de a resposta virológica ser realmente mais fraca com valores de base menos favoráveis torna-se menos clara. Mesmo um doente com elevada carga viral e contagem de células CD4 muito baixa pode potencialmente controlar a infecção com muito sucesso! O pré-requisito para isto acontecer é que os fármacos sejam tomados regularmente – e o regime administrado deve ser potente: dados de estudos prospectivos como o SOLO ou o M98-863, nos quais o nelfinavir (um IP relativamente fraco) foi testado contra o lopinavir ou o fosamprenavir, mostraram respostas mais fracas em doentes com elevada carga viral a tomarem nelfinavir.

A resposta imunológica é menos duradoura com contagens baixas de células CD4 e elevadas cargas virais?

Existem múltiplos factores que influenciam o aumento das células CD4: duração da imunossupressão, idade, tamanho ou extensão da degeneração do timo (ver o capítulo "Princípios e objectivos da terapêutica"). Estes factores incluem os valores de base no início da terapêutica? Surpreendentemente, vários estudos não encontraram qualquer associação. (Yamashita 2001, Pezzotto 2001, Cozzi-Lepri 2001). No entanto, todos estes estudos mostraram que o aumento das células CD4 é semelhante, embora os níveis se mantenham mais baixos se a contagem inicial de células CD4 for baixa. Além disso, a nossa experiência é que a reconstituição imune raramente é completa se os valores forem baixos no início; quanto mais danificado está o sistema imunitário, menos provável é a recuperação completa e duradoura (Garcia 2004). No estudo Suíço, ter uma baixa contagem de células CD4 no início era um factor de risco claro para não se atingirem as 500 células CD4/µl após quatro anos (Kaufmann 2002+2005). Também existem preocupações face aos 10-15% dos doentes com resposta discordante, em que a HAART é virologicamente bem sucedida, mas a contagem de células CD4 permanece baixa (Piketty 1998, Renaud 1999).

Outra consequência de iniciar a terapêutica tardiamente pode ser a reconstituição imune específica de antigénio permanecer deficiente, tanto contra o VIH como contra outros agentes patogénicos. Numerosos estudos sugerem que a reconstituição imune qualitativa no início não ocorre paralelamente à reconstituição quantitativa (Gochorov 1998, Tortatjada 2000, Lederman 2001, Lange 2002). Pode fazer-se a analogia com o deserto onde as sementes crescerão primeiro que as flores. Portanto, quais são as consequências clínicas destes dados laboratoriais? Porque é que o risco de SIDA diminui de forma tão impressionante e rápida com o aumento da contagem de células CD4? Porque é que mesmo os doentes com imunodeficiência severa podem descontinuar a terapêutica anti-infecciosa profilática com segurança, assim que a sua contagem de células CD4 aumenta acima de 200/µl? Estas observações clínicas – pelo menos a curto prazo – parecem contradizer o que conhecemos actualmente sobre a reconstituição imune que se observa.

Quase todos os estudos demonstram uma correlação clara entre a contagem de células CD4 no início da HAART e os índices tanto de SIDA como de morte (Hogg 2000, Grabar 2000, Cozzi-Lepri 2001, Kaplan 2001, Phillips 2001, Egger 2002, Kaplan 2003, Palella 2003, Sterling 2003). Doentes com contagem de células CD4 abaixo das 50/µl quando iniciam a terapêutica continuam a ter um risco particularmente elevado de desenvolverem SIDA (Hogg 2003). Noutros estudos, o risco permaneceu elevado mesmo com contagem de células CD4 abaixo das 200 células/µl (Phillips 2001, Sterling 2001, Kaplan 2003).

O maior estudo sobre este tópico até à data foi publicado em 2002 pela ART Cohort Collaboration (Egger 2002), no qual entraram cerca de 13.000 doentes a tomar HAART. Os dados parecem claros. A contagem de células CD4 no início da terapêutica correlaciona-se largamente com a probabilidade de SIDA ou morte (ver Tabela 5.4). Em comparação com os doentes que começaram a HAART com menos de 50 células o risco com níveis mais elevados eram significativamente menores.

Numa meta-análise dos três estudos alargados europeus citados acima a diferença era mínima (Egger 2002).

O índice de SIDA era 2,3 versus 1,8, o índice de mortalidade era 1,0 versus 0,7 por 100 doentes anuais. Isto implica um caso a mais de SIDA em 200 doentes anuais! Provavelmente seriam necessários estudos aleatórios alargados para detectar diferenças entre os dois grupos de doentes.

Outros estudos colocaram a questão de saber se havia diferença entre doentes que iniciaram com contagens de CD4+ entre 200-350 ou mais cedo. A maioria não permitiu detectar vantagens de início do tratamento precoce (Tabela 5.5). Contudo, os períodos de observação foram relativamente curtos. É possível que se encontrem diferenças a longo prazo.

Outro grande problema é que os estudos não consideram o sucesso da HAART a nível individual. Este problema foi recentemente abordado: numa análise complexa, na qual foram combinados os dados de quase 10.000 doentes não tratados de diferentes estudos, foram considerados a contagem de células CD4 e a carga viral após seis meses, além destes mesmos valores no início do tratamento (Chene 2003). Resultado: o sucesso da HAART é essencial para o risco futuro de desenvolver SIDA e/ou morrer. Os valores iniciais eram irrelevantes. Por outras palavras – se a HAART for bem sucedida, o estado inicial não interessa.

No total, os resultados disponíveis, apesar das suas limitações, apoiam a prática corrente de adiar o início da terapêutica com níveis acima das 200 células CD4/µl. A avaliação dos riscos irá alterar-se novamente assim que estiverem disponíveis melhores combinações com melhor tolerabilidade a longo prazo. Alguns especialistas defendem que isto é o que acontece actualmente e propõem o início precoce (Holmberg 2004, Schechter 2004). No entanto, melhores opções de tratamento podem também implicar que se possa iniciar a terapêutica mais tarde. A avaliação da indicação para início de tratamento deve ser continuamente reanalisada face aos novos desenvolvimentos.

Calcular a altura óptima para começar um tratamento é uma das mais difíceis decisões na TARV. Para concluir eis alguns argumentos típicos prós e contras o início do TARV.

§ Abaixo dos 200 CD4+ o tratamento deve ser inicado logo que possível.

§ “Logo que possível” não quer dizer “imediatamente”: deve aguardar-se o tempo necessário para dialogar com o doente, aconselhá-lo, iniciar terapêutica profiláctica e executar testes diagnósticos (fundoscopia!) – o que não é uma situação para resolver em poucos dias!

§ Acima de 200 CD4+há mesmo mais tempo – a evolução individual da contagem de CD4+ é importante. Atenção às percentagens!

§ Uma diminuição de mais que 80-100 CD4+ por ano é muito! Não esperar muito em tais doentes!

§ Dada a grande variabilidade da contagem de CD4+ (especialmente nos limites de 200-350/µl) devem ser repetidos antes de começar o tratamento.

§ Acima dos 350 CD4+: esperar, mas continuar a monitorizar pelo menos de três em três meses.

§ Quanto maior for a carga viral mais frequentes devem ser os pedidos de contagens dos CD4+: >100.000 cópias/ml o teste deve ser feito pelo menos cada dois meses.

§ O início do tratamento pode ser justificado para níveis de CD4+ acima dos 350 – se a carga viral for muito elevada, se os CD4+ baixam muito rapidamente (após um aconselhamento cuidadoso).

§ Faça exames posteriores se o doente tiver condições para entrar num ensaio clínico!

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HIV Medicine 2006

Dicas práticas para o início do TARV em doentes assintomáticos