HIV Medicine | Indice

Nesta altura, a erradicação do VIH em termos de cura é ainda pouco realista. Em 1997 muitos sonhavam ainda com a erradicação mas, agora, muitos investigadores que lideram equipas estão inclinados para o pessimismo. O maior problema reside na reserva de células latentes infectadas por VIH, que provavelmente são um reservatório para toda a vida (revisão: Saksena 2003).

Mesmos após anos de supressão viral suficiente abaixo de 20-50 cópias/ml, a transcrição celular viral continua a ocorrer (Dornadula 1999, Furtado 1999, Zhang 1999, Sharkey 2000). Isto é particularmente verdade para as células sanguíneas, mas também se aplica aos nódulos linfáticos e esperma (Lafeuillade 2001, Nunnari 2002).

Foram utilizados diferentes métodos, nos últimos anos, para tentar eliminar estes reservatórios latentes (IL-2, hidroxiureia, OKT) mas todos falharam (Kulkosky 2002, Pomerantz 2002).

Num estudo mais recente, foi calculada em 62 doentes, cuja carga viral tinha sido suprimida com sucesso através da HAART durante 7 anos, uma semi-vida de 44,2 meses para a latência de reservatórios infectados (Siciliano 2003). O tempo calculado para a erradicação destes reservatórios era de 73,4 anos. Mesmo num grupo muito seleccionado de doentes, sem qualquer detecção de carga viral no mínimo durante 3 anos em HAART estável, com uma tendência geral para um decréscimo ligeiramente mais rápido das células infectadas, o tempo de erradicação era de 51,2 anos.

Novos estudos demonstraram que os reservatórios infectados latentes consistem em populações celulares muito heterogéneas, e a sua estabilidade é provavelmente independente da replicação viral residual. Por isso, mesmo a completa inibição da replicação viral será insuficiente para erradicar o VIH (Strain 2004).

Vários métodos diferentes têm sido usados nos últimos anos para tentar esterilizar estes reservatórios (IL-2, hidroxiurea, OKT), mas todos falharam (Kulkosky 2002, Pomerantz 2002). No verão de 2005, uma equipa de investigação de Dallas (Lehrman 2005, Routy 2005) causou um distúrbio com uma nova aproximação usando uma medicação antiga: descobriram que o valproato, um tratamento anti-epiléptico usado em todo o mundo, é um inibidor da histona deacetilase-1 (HDAC1). Este enzima remodela a cromatina, a inibição da expressão viral do gene e a produção dos viriões. Através de trabalhos de investigação veio a saber-se que a inibição da HDAC1 resulta na expulsão do HIV das células T adormecidas. Este pequeno estudo piloto investigou quatro doentes infectados pelo HIV, onde o vírus foi suprimido usando a HAART durante pelo menos dois anos. Os doentes receberam o valproato durante três meses, em doses relativamente baixas comparativamente ao tratamento anti-epiléptico padrão. A fim de intensificar a HAART e capturar o vírus ajustado pelo valproato, o uso inicial do inibidor T-20 foi adicionado ao regime de tratamento por três semanas, antes e durante da administração do valproato. O número de células T CD4+ latentes infectadas foi medido antes e durante o tratamento usando um método muito complicado. Resultado: embora o nível permanecesse constante sob a HAART convencional, com o valproato diminuiu significativamente em três dos quatro doentes, numa proporção de 68%, de 72% e de mais de 84%. Além disso, o tempo médio de vida das células latentes infectadas diminuiu para 2-3 meses, comparativamente a outros estudos, que relataram 44,2 meses sob HAART clássica (Siciliano 2004) e 10 meses sob HAART intensiva (Ramratnam 2004).

Sendo assim, o que é que estes resultados nos dizem? Em primeiro lugar, a euforia tem que ser contida. Como acontece frequentemente, mais novas questões são colocadas do que respondidas. As questões mais importantes são: Será que o efeito virológico é realmente devido ao valproato? Este efeito, em apenas três doentes, é realmente reprodutível? Isto aplica-se também a outras células sem serem sanguíneas? Porque é que o efeito é somente observável em três dos quatro doentes? Todos estes pontos podem ser somente especulados de momento.

Noutras palavras: baseado na actual medicação disponível, a erradicação ainda não é possível. As células latentes infectadas diferem das células não infectadas através de um detalhe minucioso, que mal pode ser detectado ao usar-se os métodos modernos que são também inespecíficos. Lavar os reservatórios ou simplesmente eliminar todas as células de memória infectadas é também um mau procedimento, demasiado tóxico ou demasiado perigoso. Permanece ser necessário ver se o valproato ou outras terapêuticas imunes dadas juntamente com a HAART, continuarão a ser uma perspectiva. Devido à complexidade do sistema imune, que somente agora é que está a começar a ser gradualmente compreendido, uma solução parece ser um longo caminho a percorrer.

Para além dos objectivos descritos acima – sucesso no tratamento clínico, imunológico e virológico – têm de ser considerados outros aspectos. Continuam a ser um desafio constante para todos os clínicos especialistas em VIH a redução de custos, a prevenção e a melhoria da adesão.

As terapêuticas anti-retrovirais são caras. É importante para os clínicos serem informados do preço dos fármacos que vão prescrever, de modo a racionalizar o custo benefício para o doente e para os serviços de saúde. Por exemplo na Alemanha os fármacos individuais custam entre 270€ (Epivir™) e 2.000€ (Fuzeon™) por mês. Mesmo dentro das classes de fármacos existem diferenças assustadoras. Nalguns países, o Crixivan^® é relativamente barato a 325€ por mês enquanto o Aptivus™ que fica por 1.100€ por mês é o IP mais caro. Um regime combinado de Trizivir^®e Kaletra^® custa mais de 1.700€ por mês. Como prestador de cuidados de saúde, é importante ter uma ideia dos custos. Por outro lado não se pode estar sob pressão das seguradoras. O ideal seria considerar os ARV como genéricos e modernizar os esquemas de segurança social.

O preço estabelecido pela indústria farmacêutica é, porém, muitas vezes questionável. Por exemplo, nalguns países o Combivir™ custa ligeiramente menos que o AZT e o 3TC individualmente mas o Trizivir™ custa significativamente mais que o AZT e o 3TC ou Combivir™mais abacavir. A razão pela qual diferentes preparações (nevirapina e efavirenze ou 3TC e FTC) custam exatamente o mesmo enquanto que outras substâncias de fármacos idênticos custam 300 % mais, não podem ser explicadas só pelos custos de desenvolvimento.

Apesar de todas as críticas, o efeito positivo da HAART continua inquestionável e não deve ser esquecido apesar das discussões dos seus custos. Estimativas fiáveis assumem o aumento de custos entre 13.000 e 23.000 dólares por QUAAV (qualidade-ajustada a cada ano de vida (Freedberg 2001) adicional – relativamente barata em comparação com muitas outras terapêuticas. A HAART reduz os custos dos tratamentos extremamente caros às infecções oportunistas e cuidados em internamento e ambulatório do doente. Num estudo Alemão, entre 1997 e 2001, os custos totais por doente diminuíram de 35.865€ para 24.482€ (Stoll 2002). Muitos doentes são capazes de voltar a trabalhar de novo, resultando num ganho económico global para a sociedade (Sendi 1999).

Não obstante, o facto de que a HAART é dispendiosa mantém-se nos países Ocidentais. É assim razoável esperar que os doentes utilizem as restantes reservas e caixas de medicamentação se a razão para a sua alteração é reduzir o número de comprimidos tomados ou dúvidas acerca da toxicidade a longo prazo. Os doentes também devem ser informados acerca do custo da medicação – não para os fazer sentir culpados ou para culpar o sistema de saúde pela inacessibilidade a estes, mas para dar conhecimento do valor da terapêutica.

É importante que inicialmente apenas seja prescrita uma caixa, mesmo que a dose standard de Retrovir^TM 250 mg seja apenas suficiente para 20 dias – quase 20 anos após a sua introdução! Desta forma evita-se a situação de gastos e aquisição de diversos medicamentos se se desenvolver intolerância a estes. A prescrição de mais que três meses de medicamentos também deve ser evitada. Desde a reforma do sistema de saúde em 2004 e a subsequente obrigação de pagamento, muitos doentes recusam de qualquer forma este tipo de receitas.

Em qualquer caso, é importante informar acerca dos custos da HAART. Não é só a patente do AZT que vai ser levantada, as patentes dos ddI (patente dos EUA até Outubro de 2006), 3TC, d4T e abacavir também serão retiradas durante a próxima década. Irá ser interessante ver como é que as políticas das companhias se irão desenvolver. Contudo, irá levar um pouco mais de tempo até ao final da patente do primeiro IP: o saquinavir será liberalizado em 2010.

Quanto mais baixa é a carga viral, menos infeccioso é o doente. Um estudo prospectivo de 415 casais VIH-discordantes no Uganda mostrou que de 90 novas infecções num período superior a 30 meses, nenhuma ocorreu de um parceiro infectado com carga viral abaixo 1.500 cópias/ml. O risco de uma infecção aumenta com cada log de carga viral por um factor de 2,45 (Quinn 2000). Num estudo na Tailândia com 493 doentes, este factor era de 1,81 – e aqui não foi registado nenhum caso de infecção com carga viral abaixo das 1.094 cópias/ml (Tovanabutra 2002). Numa série de São Francisco, a infecciosidade durante a era da HAART caiu em 60%, baseado na probabilidade de transmissão entre casais (Porco 2004). A HAART é assim uma componente importante da prevenção (Hosseinipur 2002).

Muitos doentes estão interessados em saber: "Ainda preciso de usar preservativo?" A resposta é: "SIM!" Os estudos mostraram que o decréscimo da carga viral no plasma e no fluído seminal é um paralelismo e que o decréscimo de vários logs no plasma após várias semanas também pode ser visto no sémen (Liuzzi 1999). Apesar do mesmo ser verdade para as mucosas vaginal e ano-rectal, o risco individual continua difícil de estimar (Cu-Uvin 2000). Além disso, os níveis de carga viral no sangue e noutros fluídos corporais nem sempre estão relacionados uns com os outros. Mais ainda, os doentes VIH não estão protegidos da super-infecção com novas estirpes virais. Infecções com vários subtipos estão muitas vezes associadas à progressão acelerada para a doença (Gottlieb 2004). A transmissão de estirpes resistentes também é possível (Yang 2005).

Também houve preocupação de que os efeitos preventivos da HAART levassem a um aumento dos comportamentos de risco. Os cálculos mostraram que um aumento de apenas 10% nos comportamentos de risco anularia os efeitos da HAART (Blower 2001, Law 2001). No entanto, uma meta-análise recentemente publicada concluiu que a HAART não aumenta os comportamentos de risco dos doentes, mesmo quando a carga viral é indetectável (Crepaz 2004).

O cenário bastante divulgado da irresponsabilidade do doente VIH positivo, o qual teria uma perca da auto-estima na era HAART, e que coloca gente inocente em risco, não é senão um rumor.

Por outro lado, com o redução de interesse dos media e dos políticos pela SIDA observou-se uma redução da consciência dos riscos. Isto também se infere pelas notícias de que a venda de preservativos na Alemanha em 2001 caiu pela primeira vez desde 1998 em cerca de 4,4 %.

No estudo Francês PRIMO, os chamados contactos de risco dos doentes aumentaram de 5% para 21% entre 1998 e 2001 (Desquilbet 2002). Pequenas endemias de sífilis nos doentes infectados por VIH estão a ser registadas em todas as grandes cidades dos EUA e Europa. De igual preocupação é o aumento dos dados relativos à transmissão de vírus multi-resistentes. Um caso como o do doente de Nova York que ficou infectado com um vírus multi-resistente e que progrediu rapidamente em poucos meses (Markowitz 2005), pela sua controvérsia, pelo menos mostrou a importância da protecção. Na Alemanha, a taxa de novas infecções no homem homosexual aumentou 20% em 2005 – permanecendo sempre elevada.

A adesão é o calcanhar de Aquiles da terapêutica anti-retroviral. A não-adesão é o principal, se não o mais importante, factor na falência terapêutica (revisão: Turner 2002). Níveis insuficientes de fármaco no plasma e supressão parcial da carga viral são condições sob as quais a resistência se pode desenvolver. Não há dúvida de que a HAART tem de ser tomada regularmente. Tudo ou nada: um estudo recente provou que, no que diz respeito à resistência, continua a ser melhor não tomar qualquer fármaco. Tomar mais de 90% ou menos de 69% dos fármacos estavam ambos associados com baixo risco de resistência (Sethi 2003). Concordância define-se como o consentimento e a aceitação de um regime terapêutico pelo doente. Em meados dos anos 90, foi adoptado novo termo politicamente correcto - "adesão". Este termo descreve o trabalho conjunto do clínico e do doente para se atingir um conceito de tratamento aceitável para ambos, e enfatiza, muito correctamente, que o doente não é o único responsável pela falência terapêutica. A adesão inclui todos os factores que influenciam a permanência do regime, em termos de "aceitação". Independentemente do termo usado, dois factos permanecem:

· Se 5 % dos comprimidos não forem tomados, o sucesso do tratamento torna-se precário.

"Doentes de risco" para a não-adesão incluem indivíduos que abusam do álcool ou de drogas ou que sofrem de efeitos secundários da medicação. Muitos estudos têm, no entanto, considerado que doentes com depressão e de idade muito jovem também estão em risco (Murri 2001, Frank 2002, Glass 2006). Factores positivos incluem a experiência do médico, confiança do doente nos efeitos positivos da HAART e apoio social. Raça, sexo ou estádio da doença não parecem ser relevantes. A visão individual da doença e da saúde, a aceitação da medicina moderna e o medo dos efeitos secundários são pontos a considerar. No entanto, muitos destes factores variam grandemente, e no final, a adesão é difícil de prever em casos individuais (Lerner 1998).

A importância de tomar os fármacos regularmente foi demonstrada em numerosos estudos nos últimos anos. Num estudo de 99 doentes, no qual foi avaliada a adesão através de um sistema de monitorização electrónico, a taxa de falência terapêutica era apenas de 22% em doentes com um nível de adesão de pelo menos 95% (95% das doses tomadas). As taxas de falência em doentes com adesão de 80-94% ou <80 % eram de 61 % e 80 %, respectivamente (Paterson 2000). No entanto, deve ser tomado em consideração que este estudo muito citado é relativamente antigo. Novos fármacos com tempos de semi-vida mais longos, maiores barreiras à resistência e uma farmacocinética global melhor podem estar a perdoar a não-adesão. No estudo mencionado anteriormente, 41% dos doentes foram mal avaliados pelos seus médicos no que diz respeito à adesão. As enfermeiras parecem compreender melhor os seus doentes, julgando incorrectamente apenas 30% dos casos (Paterson 2000). A importância da adesão é também demonstrada pelo sucesso reportado em doentes que fazem terapêutica directamente observada (DOT). Um estudo DOT realizado num estabelecimento prisional da Flórida mostrou que 100% dos doentes tinham carga viral abaixo de 400 cópias/ml às 48 semanas, comparados com 81% num grupo controlo não monitorizado na população geral (Fischl 2001).

A adesão baixa não leva apenas à falência virológica. Tem também consequências imunológicas. Numa análise de dois estudos prospectivos, os doentes com uma adesão de 100%, 80-99% e 0-79 % tiveram reduções na carga viral de 2,77, 2,33 e 0,67 logs após um ano. Ao mesmo tempo, a contagem de células CD4 era de 179, 159 e 53 células/µl, respectivamente (Mannheimer 2002).

Além disso, a não adesão tem também efeitos clínicos para além destes marcadores. Num estudo espanhol, os doentes que não tomavam mais de 10% dos seus fármacos tiveram uma aumento de quatro vezes no risco de mortalidade (Garcia 2002). Estes dados foram confirmados noutros estudos (Maher 1999, Hogg 2000, Wood 2004). As estadias no hospital são também menos frequentes em doentes com elevada adesão (Paterson 2000). Além disso, deve ser considerado que doentes não aderentes aumentam o risco de transmissão de vírus resistentes.

Os mecanismos básicos para o desenvolvimento da resistência devem ser explicados ao doente. Deve enfatizar-se que, em contraste com outras doenças crónicas, as mutações de resistência não desaparecem quando desenvolvidas. A diabetes e a hipertensão são exemplos efectivos: enquanto estas doenças podem "tolerar" o esquecimento ocasional de medicação (insulina ou níveis de pressão sanguínea podem ser facilmente diminuídos no dia seguinte), o VIH é diferente – aqui mesmo lapsos pequenos podem ter consequências irreversíveis. E cada nova ocorrência de resistência torna a terapêutica mais complicada e difícil. Os doentes devem estar alertados para esta característica pouco usual da doença VIH. Estas conversas devem ser repetidas de tempos a tempos e devem tornar-se um modelo componente dos cuidados de rotina. Participações em grupos especiais de discussão de tratamento oferecidos por várias organizações de apoio podem ser úteis. A tabela abaixo fornece sugestões adicionais. Por outro lado, foram usadas várias estratégias no sentido de melhorar a adesão. Desde o uso de pessoal de enfermagem suplementar até à lembrança telefónica regular. Um grande ensaio recente ACTG mostrou que pelo menos as lembranças telefónicas regulares não tiveram influência na adesão (Collier 2005).

1. Todos os doentes devem receber um plano de tratamento escrito (legível!), que deve ser revisto no final da consulta. Deve incluir um nº de telefone no caso do doente ter problemas ou dúvidas.

2. O doente e o médico devem concordar com o plano de tratamento. Devem ser discutidas as preocupações do doente ou questões críticas.

3. O doente tem de ficar com a impressão de que o regime de tratamento não foi escolhido aleatoriamente, mas que é o adequado às suas necessidades.

4. A explicação de um plano de tratamento novo ou modificado leva tempo e não deve ser apressado – todas as questões devem ser respondidas.

5. Devem ser explicadas as razões pelas quais a adesão é tão importante. Faz sentido repetir essas explicações – não devem ocorrer apenas no início ou na modificação do tratamento, mas ser uma parte dos cuidados de rotina.

6. Os possíveis efeitos secundários devem ser explicados bem como o que pode ser feito para os aliviar.

7. Devem ser utilizados e oferecidos grupos de apoio e outro tipo de assistência.

8. É importante dizer ao doente para voltar se tiver qualquer problema com a HAART – é melhor resolver os problemas em conjunto do que ter o doente em casa a tentar lidar com eles sozinho.

9. O doente deve saber que o regime de tratamento tem de ser tomado na íntegra ("no mês passado não tomei os comprimidos grandes").

10. As prescrições devem estar documentadas, para se ter uma ideia da adesão. As irregularidades devem ser faladas abertamente.

11. Durante as primeiras fases do tratamento, o doente deve ser informado do sucesso do tratamento através da redução da carga viral e do aumento da contagem de células CD4.

12. Assegurar a vigilância clínica para detectar sinais precoces de depressão e tratá-los apropriadamente.

Apesar de todos os esforços, alguns doentes não conseguem aumentar a adesão. Os médicos e outros prestadores de cuidados de saúde estão alertados para não tornar esta situação pessoal ou não se sentirem ofendidos por um doente não querer participar nos avanços da medicina. Apesar de ser difícil de aceitar outras maneiras de ver a vida, a doença e o tratamento, a tolerância e a aceitação continuam a ser fundamentais para as interacções de todos os prestadores de cuidados de saúde com os seus doentes. Alguns prestadores, especialmente aqueles que tratam populações seleccionadas de doentes em ambientes universitários, por vezes esquecem-se da realidade da rotina da prática médica. Impor os princípios da medicina moderna normalmente não ajuda e colocar os doentes sobre pressão ainda ajuda menos. É importante expor e explicar claramente a posição de cada um.

A pergunta se os doentes não aderentes devem ou não continuar a ser tratados com terapêutica anti-retroviral nem sempre é fácil de responder. Por um lado, há doentes que têm benefícios mesmo com terapêuticas sub-óptimas; por outro lado, os fármacos são caros e não devem ser prescritos de ânimo leve. Quando os recursos são limitados, os fármacos disponíveis devem ser usados prudentemente. Se se suspeita de má adesão na consulta inicial, devem ser aplicadas restrições.

Também é necessário estar atento às intenções criminosas – tem havido repetidamente casos de doentes que têm feitos acordos com os farmacêuticos (existem em todo lado ovelhas negras) por outros medicamentos (metadona, etc) ou por dinheiro. Assim, as prescrições escritas devem ser endossadas, sempre que possível. No caso de dúvida acerca da adesão ou da honestidade do doentes, os níveis plasmáticos podem ser medidos (preferencialmente sem aviso prévio).

Os doentes que recusam o tratamento antiviral, por princípio, formam um caso especial. Estes doentes estão frequentemente sob tratamento prescrito por doutores (incrivelmente mal informados) que se auto-intitulam como “Duesbergianos” (segundo o virologista norte americano e discordante sobre a SIDA, Peter Duesberg, que negou haver qualquer associação entre a SIDA e doença).

Nestes casos, pode ser muito difícil que os doentes tomem consciência do seu destino. As consultas deverão ser tão detalhadas quanto possível e preferencialmente documentadas por escrito. Segue-se um exemplo real:

Um doente com cerca de 40 anos e uma longa história de infecção por VIH sem tratamento, 30 CD4+/µl e toxoplasmose cerebral e que melhorou significativamente após 4 semanas de tratamento intensivo (a última ressonância magnética mostrou lesões isoladas), apresentou-se na consulta externa para doentes VIH. Clinicamente encontrava-se relativamente bem, completamente orientado e pronto para ter alta nesse dia. Durante a consulta o doente recusou categoricamente começar a terapêutica anti-retroviral urgentemente recomendada (“uma pessoa pode morrer devido ao AZT e os outros medicamentos não são muito melhores”) bem como os antibióticos. Do mesmo modo ele também não poderia continuar a tomar a terapêutica de manutenção da toxoplasmose, que lhe causou, no primeiro dia de internamento, diarreia (3 dejecções em menos de 24 horas (provavelmente devido a criptosporidíose), problemas da pele (dermatite seborreica e candidíase) e uma perda extrema de peso (MAC?). Era mais importante, para o doente, fazer um intervalo de tudo.

Em casos como este, nós certificamo-nos que os doentes assinam as folhas de consentimento informado. Isso deve ser permitido a cada doente e ele deve decidir por si próprio (se completamente orientado) - mas ele tem de saber e ser completamente informado acerca do que está a fazer.

É importante dar ao doente o controlo: se ele mudar de ideias (e, claro, sendo sarcástico acerca do caso acima referido: se a sintomatologia para a toxoplasmose re-surgir) ele pode voltar! Discutir com os médicos Duesbergianos não leva a nenhum lado, pela nossa experiência.

A visão do mundo para este sector é estanque. Numa discussão apenas se repetem velhos argumentos e significa uma perca de tempo e energia.

Felizmente, estes casos têm-se tornado mais raros. O cepticismo global inicial acerca da HAART tem decrescido significativamente devido ao enorme sucesso visto nos últimos anos. E: os assuntos sobre os quais Peter Duesberg se debruçou também se tornaram (felizmente) passado, pelo menos relativamente às suas actividades sobre o VIH. A ideologia está em declínio.

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HIV Medicine 2006

Doze dicas para aumentar a adesão