Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Voltar a TARV 2006

Objectivos e princípios da terapêutica

Christian Hoffmann e Fiona Mulcahy

Conjuntamente com as avaliações mensais – incluindo número de CD4, carga viral, testes laboratoriais de rotina, testes de resistência genotípica e fenotípica, e níveis plasmáticos do fármaco – o objectivo principal da terapêutica anti-retroviral deve ser sempre lembrado:

Para Prolongar a vida do paciente,

mantendo a melhor qualidade de saúde e vida possível

Este paradigma sugere que é igualmente importante não só evitar as infecções oportunistas e as doenças malignas, mas também minimizar os efeitos secundários da terapêutica. Idealmente, o tratamento anti-retroviral deve ter pouca ou nenhuma influência na vida do dia a dia. Mesmo que um número elevado de CD4 e uma baixa carga viral sejam objectivos terapêuticos úteis, a condição do doente é pelo menos tão significativa como os resultados laboratoriais. Também os doentes muitas vezes perdem a noção do que é importante. A resposta à pergunta dos médicos: “Como está?” é frequentemente acompanhada de um olhar sobre o resultado da contagem dos CD4 no relatório da análise: “Isso é o que gostaria que me dissesse!”. Pode portanto ser útil reflectir sobre o que se pretende realisticamente alcançar. A terapêutica com o objectivo apenas de melhorar os valores laboratoriais não dando muito ênfase ao bem-estar físico e mental do doente não pode ter sucesso.

Sucesso e Falência Terapêutica

Tanto o sucesso como a falência terapêutica podem ser avaliados utilizando diferentes critérios – virológico, imunológico ou clínico. Destes, o indicador mais precoce é o sucesso ou falência virológica (diminuição ou aumento da carga viral). Este é seguido, muitas vezes um pouco mais tarde, pelo sucesso ou falência imunológica da terapêutica (subida ou descida do número de células CD4). A falência clínica da terapêutica normalmente apenas se torna aparente muito mais tarde – primeiro dá-se uma deterioração dos valores laboratoriais e só depois do doente! Por outro lado, o sucesso da terapêutica pode ser observado muito mais cedo; muitos doentes que sofrem de sintomas constitucionais melhoram rapidamente com a HAART. No grupo de estudo Suíço, a incidência de infecções oportunistas após apenas três meses em HAART foi reduzida de 15,1 para 7,7 por 100 pacientes/ano (Ledergerber 1999). Para o sucesso clínico da terapêutica, em particular para a prevenção de SIDA, o sucesso imunológico é provavelmente tão importante como o sucesso virológico (Grabar 2000, Piketty 2001).

Sucesso e falência virológica da terapêutica

O sucesso virológico da terapêutica é normalmente considerado como a diminuição da carga viral abaixo do nível de detecção de 50 cópias/ml. Isto baseia-se na compreensão de que, quanto mais rápido e completo for o decréscimo da carga viral, mais durará o efeito terapêutico (Kempf 1998, Powderly 1999, Raboud 1998).

No ensaio INCAS, o risco relativo de falência terapêutica (definida aqui como um aumento para mais de 5.000 cópias/ml) em doentes que tinham alcançado uma carga viral inferior a 20 cópias/ml foi 20 vezes mais baixo do que naqueles que nunca alcançaram um valor abaixo das 400 cópias/ml (Raboud 1998).

Em HAART, a carga viral diminui em duas fases (ver também o capítulo “Monitorização”); existe um decréscimo inicial muito rápido nas primeiras semanas, seguido de uma fase mais calma, na qual a virémia plasmática diminui apenas lentamente. Um decréscimo para valores inferiores ao nível de detecção pode levar até 3-4 meses; em casos de cargas virais basais muito elevadas pode levar 4 ou 5 meses. Contudo, uma carga viral acima do nível de detecção após 6 meses de tratamento é quase sempre vista como uma falência terapêutica. O mesmo é verdade se um aumento brusco da carga viral for confirmado por uma segunda determinação efectuada num pequeno intervalo de tempo. Em tais casos, devem ser consideradas, rapidamente, melhorias na terapêutica (por ex. aderência, alteração do regime).

A falência virológica da terapêutica pode ser reconhecida bem cedo – logo, a monitorização precoce mesmo após apenas quatro semanas é útil não apenas para o doentes por razões psicológicas (“menos vírus, mais células helper”). Mas é também uma importante indicação para o clínico do futuro sucesso da terapêutica. Se a carga viral não se encontra abaixo de 5.000 cópias após quatro semanas de HAART, é provável que ocorra uma falência terapêutica mais tarde (Maggiolo 2000).

O limite inferior (cut-off point) de 50 cópias/ml é arbitrário. Baseia-se nos ensaios actualmente disponíveis para medir a carga viral. Ainda não foi provado se 60 cópias/ml é mesmo pior que 30 cópias/ml e indica um menor sucesso da terapêutica. Nestes níveis baixos, também se deve ter em conta a falta de exactidão metodológica. Uma única alteração rápida da carga viral (“pico”) para níveis baixos (até 1.000 cópias/ml) é muitas vezes irrelevante (ver em baixo).

Uma carga viral “inferior ao nível de detecção” de 50 cópias/ml significa apenas isso – não mais, nem menos. Numerosos estudos indicam que a replicação e portanto o desenvolvimento de resistências pode continuar mesmo com uma carga viral não detectável. 50 cópias do vírus/ml indica que 5 litros de sangue contêm 250.000 vírus; adicionalmente estão presentes nos órgãos linfáticos vírus em replicação ainda mais activa. Assim, teoricamente, a virémia mensurável, mesmo em níveis muito baixos, pode possivelmente traduzir-se num maior risco de resistência a longo prazo. Talvez exista realmente uma diferença relevante entre 100 e 10 cópias/ml no que respeita ao risco de desenvolver resistências. Mas não se sabe ainda.

A boa notícia é que a morbilidade e a mortalidade podem ser diminuídas significativamente mesmo se a carga viral não decrescer abaixo do nível de detecção (Mezzaroma 1999, Deeks 2000, Grabar 2000). Isto deve estar sempre presente quando se tratam doentes que têm apenas um número limitado de opções de tratamento. Em tais casos, pode ser mais sensato deixar de considerar a carga viral como medida de sucesso (ver capítulo “Terapêutica de resgate”). Em doentes com vírus multiresistentes, o sucesso virológico no sentido estrito pode não ser possível; neste caso, a estabilização do número de CD4 deve ser a principal prioridade.

Os doentes muitas vezes permanecem imunologicamente estáveis durante períodos relativamente longos, mesmo com supressão viral insuficiente.

Um grande estudo mostrou que as células T CD4 não baixam enquanto a carga viral permanecer inferior a 10.000 cópias/ml ou pelo menos 1,5 logs abaixo do valor médio individual (Lederberger 2004). Os mais importantes factores de risco para a falência virológica da terapêutica são um extenso pré-tratamento com medicamentos anti-retrovirais (mutações de resistência pré-existentes) e a não aderência (revisão: Deeks 2000). Ainda não foi provado de forma conclusiva se a carga viral e o número de CD4 existentes no início da terapêutica têm realmente influência; em vários estudos não foi detectada nenhuma influência (Cozzi-Lepri 2001, Phillips 2001, Le Moing 2002; ver também discussão no capítulo “Quando iniciar HAART”).

Quanto tempo dura o sucesso virológico da terapêutica?

Pouco se sabe sobre durante quanto tempo a terapêutica se mantém eficaz. O rumor de que o sucesso da terapêutica é limitado a apenas alguns anos é ainda comum. Teve origem nos primeiros anos da HAART. Contudo, muitos doentes na altura eram ainda inadequadamente tratados ou tinham sido tratados anteriormente com monoterapia ou terapêutica dupla e tinham por isso desenvolvido extensa resistência. Em tais doentes, o efeito da terapêutica pode ser mais curto, pois apenas uma simples mutação é muitas vezes suficiente para estragar todo um regime. Hoje, especialmente em doentes não tratados sem mutações, o risco de falência terapêutica é muito menor.

Após os oito a nove anos durante os quais a HAART tem sido utilizada, um número surpreendentemente elevado de doentes ainda têm cargas virais inferiores ao nível de detecção, mesmo após este período de tempo considerável. Isto é particularmente verdade para doentes que foram adequadamente tratados desde o início, considerando os padrões actuais (inicio com terapêutica tripla e/ou troca rápida de vários medicamentos). Num dos poucos ensaios com um período de seguimento mais longo foram analisados 336 doentes sem experiência anterior de anti-retrovirais que tinham alcançado uma carga viral inferior a 50 cópias/ml em 24 semanas (Phillips 2001). Após 3,3 anos, o risco de retorno da carga viral parecia à primeira vista ser relativamente elevado a 25,3%. Uma análise mais detalhada mostrou que uma grande proporção dos doentes que tiveram um retorno da carga viral tinha na verdade interrompido a HAART. Um verdadeiro fracasso virológico foi apenas observado em 14 doentes, o que corresponde a um risco de 5,2% após 3,3 anos. Mais importante, o risco de fracasso virológico diminui significativamente com o tempo.

No Estudo de Fase II M97-720, no qual 100 doentes foram originalmente tratados com d4T+3TC+lopinavir/r, 62 % ainda tinha menos de 50 cópias/ml após seis anos na análise ITT (intenção-para-tratar) (Gulick 2004). Uma verdadeira falência virológica era muito rara. Na sub-análise Merck 035, os doentes a tomar AZT+3TC+indinavir foram também seguidos durante seis anos. Na última análise ITT, 58% estavam ainda abaixo do nível de detecção, apesar do facto destes doentes terem sido pré-tratados com análogos dos nucleósidos (Gulick 2003).

Estes estudos mostram claramente que, garantindo que a terapêutica não é interrompida, a carga viral pode permanecer inferior ao nível de detecção durante muitos anos, talvez até décadas.

Picos – Significam falência virológica?

Os picos são pequenos aumentos transitórios de tal modo que a carga viral antes e após o pico está inferior às 50 cópias/ml. São necessárias pelo menos três medições para identificar um pico. Os picos são fenómenos que ocorrem em 20-40% dos doentes (Sungkanuparph 2005).

Os picos preocupam muitas vezes tanto os doentes como os clínicos.

As causas para uma subida isolada da carga viral acima das 50 cópias/ml não tem sido investigada aprofundadamente, embora alguns estudos indiquem que este não é o caso a termo médio da medicamentação (Havlir 2001, Moore 2002, Sklar 2002, Mira 2003, Sungkanuparph 2005). Não tem havido uma associação com o cumprimento da terapêutica como inicialmente se suponha. É possível que estes picos da carga viral sejam resultado da acção dos mecanismos imunológicos. Quanto mais precocemente forem tratados os doentes no decurso da infecção, isto é, quanto maior a contagem das células T CD4+ no início da terapêutica, mais raramente parecem ocorrer estes picos (Di Mascio 2003, Miller 2004). Não parece haver uma qualquer associação com uma combinação particular de anti-retrovirais – num estudo conjunto de grandes dimensões (Sungkanuparph 2005), a frequência destes picos num regime com NNRTI’s foi de 34 contra 33% para o regime com IP’s e até mesmo a grandeza dos aumentos foi equivalente (respectivamente média de 140 e 144 cópias por ml). Em ambos os grupos o risco de falência virológica aos 2 anos foi aproximadamente 8%. Uma observação importante resultante deste ensaio é que os picos não aumentavam o risco de falência terapêutica, mesmo com NNRTI’s, o que inicialmente se temeu devido ao rápido desenvolvimento de resistências com os NNRTI’s. Outro grupo confirmou igualmente estes resultados (Martinez 2005).

Mas o que significam realmente estes picos na carga viral? No início de 2005 o grupo de trabalho orientado por Bob Siciliano debruçou-se sobre este tema. Num estudo, com um intensivo trabalho laboratorial, foram colhidas amostras de sangue cada 2 a 3 dias (!) durante um período de 3 a 4 meses a partir de 10 doentes fiáveis, que tiveram uma carga viral inferior a 50 cópias/ml durante um mínimo de seis meses. O resultado foi óbvio: quanto mais se procura mais se irá encontrar. Durante o tempo de observação, em nove dos dez doentes, pelo menos um pico foi mensurável acima das 50 cópias/ml. Cada pico era moderado, com um valor médio de 79 cópias/ml, variando entre 51 a 201 cópias/ml. Estes aumentos pontuais na carga viral não puderam ser associados com nenhum dado clínico específico, baixos níveis no plasma ou resistências. Estas observações levaram os autores a acreditar que estes aumentos (com valores baixos e mensuráveis) representavam principalmente excepções biológicas ou estatísticas e não estão envolvidos com falência terapêutica. Num nível estacionário da carga viral estimado à volta de 20 cópias/ml, os valores distribuem-se ao acaso. Contudo, 96% das medições distribuídas ao acaso foram menores que 200 cópias/ml.

Deve salientar-se que outros factores também poderão ser responsáveis por uma virémia intermitente. Numa análise retrospectiva a grande escala, 26% eram causadas por infecções simultâneas (Easterbrook 2002). Por exemplo, a sífilis pode causar um aumento significativo na carga viral e uma redução nas células T CD4+ (Buchacz 2004). A carga viral pode também aumentar temporariamente após imunizações (Kolber 2002).

Resumindo: Com base nos dados disponíveis, os picos não devem levar a uma alteração imediata na HAART. Não obstante, deverá ser tomada atenção a aumentos elevados (>200-500 cópias por ml). Deve ser realçado que os picos, que são, pois, aumentos pontuais na carga viral, têm de ser distinguidos de virémias plasmáticas baixas, mensuráveis e repetitivas para as quais o risco de resistência se tem mostrado muito maior (Gunthard 1998, Nettlers 2004). Embora pareça não haver uma relação com a adesão à terapêutica ou aos níveis dos anti-retrovirais, estes picos deverão pelo menos levar à oportunidade para falar com o doente acerca do assunto da adesão. Este assunto nunca será discutido um número suficiente de vezes. Será que o doente toma os seus medicamentos regularmente ou haverá doses que ocasionalmente se omitem? Será a altura da toma (com o estômago vazio ou após uma refeição) seguida correctamente?

Todos estes pontos devem ser considerados antes de alterar prematuramente a terapêutica instituída. Cada nova terapêutica pode causar novos problemas. Assim, cada suspeita de aumento na carga viral deverá ser controlada durante um curto intervalo de tempo, antes do tratamento ser alterado.

Sucesso e falência imunológica da terapêutica

O sucesso imunológico da terapêutica é normalmente definido como um aumento no número de células CD4. Uma definição mais precisa para sucesso imunológico da terapêutica actualmente não existe. Dependendo do estudo, aumentos de 50, 100 ou 200 células T CD4/µl ou aumentos acima de 200 ou 500 células T CD4/µl são considerados como sucesso. A falência é normalmente descrita como a ausência de um aumento ou como o decréscimo no número de células T CD4 em doentes que recebem HAART.

É difícil prever o aumento do número de células CD4 em doentes em HAART, uma vez que existe uma variação individual significativa. Assim como o decréscimo na carga viral, o aumento no número de células CD4 ocorre em duas fases. Após um primeiro, normalmente rápido, aumento nos primeiros três quatro meses, aumentos seguintes são consideravelmente menos pronunciados. Num estudo prospectivo envolvendo cerca de 1.000 doentes, o número de CD4 aumentou durante os primeiros três meses numa média de 21,2 células T CD4/µl por mês; nos meses seguintes o aumento foi de apenas 5,5 células T CD4/µl (Le Moing 2002). Está ainda em debate se o sistema imunitário é restaurado continuamente após um longo período de supressão da carga viral ou se um determinado nível é alcançado após três ou quatro anos, após o que não existe mais nenhuma melhoria (Smith 2004, Viard 2004).

Quanto mais baixo o número de CD4 de base, menos provável é que normalize completamente (Valdez 2002, Kaufmann 2003+2005). O sistema imunitário muitas vezes não recupera completamente. No estudo suíço, apenas 39% de 2.235 doentes que tinham iniciado HAART em 1996-97 conseguiram ter um número de CD4 acima de 500/µl (Kaufmann 2003) – ver o capítulo seguinte „Quando começar a TARV“. Contudo, parece que a introdução da terapêutica nos primeiros 3-6 meses fornece algumas explicações do modo como o sistema imune é restaurado (Kaufmann 2005).

O sucesso imunológico da terapêutica não está necessariamente relacionado com máxima supressão viral; mesmo uma supressão parcial pode resultar num aumento do número de células T CD4 (Kaufmann 1998, Mezzaroma 1999, Ledergerber 2004). O nível inicial de carga viral também não é significativo; o que parece ser decisivo é que a carga viral permanece mais baixa do que antes do tratamento (Deeks 2002, Ledergerber 2004). Tendo em vista os numerosos factores que ocorrem independentemente da HAART, aquilo que será capaz de influenciar o sucesso de um tratamento, tal como a capacidade específica individual de regeneração (ver abaixo), não faz sentido que seja o critério da contagem de Cd4+ a decidir o sucesso da HAART. O sucesso virológico é mais apropriado para avaliar a eficácia de um determinado tratamento.

Há alguma evidência que alguns regimes anti-retrovirais podem ter efeitos desfavoráveis na reconstituição imunitária. Descidas significativas no número de CD4 foram observadas em doentes com uma virémia suprimida que mudaram para um regime simplificado de ddI e tenofovir mais nevirapina (Negredo 2004). A razão para isto não é ainda compreendida, mas parece estar relacionada com interacções negativas entre ddI e tenofovir. Devem ser consideradas alternativas em doentes com falência imunológica com este regime. Num outro estudo, o aumento de CD4 com abacavir+3TC foi significativamente maior do que com AZT+3TC (ambos combinados com efavirenze), apesar de um sucesso virológico idêntico. Isto pode estar relacionado com a mielotoxicidade do AZT (DeJesus 2004).

Uma vez as células CD4 normalizadas e que a virémia plasmática permaneça indetectável, é pouco provável que eles diminuam significativamente (Phillips 2002). Em tais casos, o sucesso imunológico do tratamento não necessita de monitorização contínua. Muitos especialistas passaram a avaliar os CD4+ mais raramente.

Resposta discordante

A incapacidade de alcançar cada um dos objectivos terapêuticos – clínico, imunológico e virológico – é considerado como uma resposta discordante.

Alguns doentes podem ter sucesso virológico da terapêutica sem melhoria imunológica, continuando a ter um número de células T CD4 muito baixo apesar de uma carga viral indetectável (Piketty 1998, Renaud 1999, Gabrar 2000, Piketty 2001). Adicionalmente à idade, os factores de risco para uma falta de resposta imunológica à terapêutica, apesar de uma boa supressão viral, incluem número de CD4 inicial baixo, assim como ter uma carga viral baixa no início da terapêutica (Florence 2003). Em doentes mais velhos, a resposta imunológica é muitas vezes apenas moderada em comparação com a resposta virológica.

Vários estudos têm demonstrado que a probabilidade de não conseguir um aumento no número de CD4 aumenta com a idade do doente e com a diminuição progressiva do tamanho do timo como detectado por CT (Goetz 2001, Marimoutou 2001, Piketty 2001, Teixera 2001, Viard 2001). Os doentes que utilizam drogas intravenosas também têm aumentos relativamente baixos das células CD4 comparando com outros doentes (Dragstedt 2004).

Outras causas possíveis para a falta de resposta imunológica, apesar de boa supressão viral, podem ser terapêuticas imuno ou mielosupressoras concomitantes.

Por outro lado, a HAART pode ser extremamente eficaz imunologicamente e induzir aumentos significativos no número de CD4, enquanto a carga viral permanece detectável. Isto pode ser observado por vezes em crianças e adolescentes (ver capítulo “Pediatria”). As frequências de tais respostas discordantes em adultos são indicadas na tabela em baixo.

*Resposta imunológica: subida dos CD4+ > 100/µl após 30 meses (Piketty 2001) ou > 50/µl após 6 meses (Grabar 2000). Resposta virológica: continuamenteaté pelo menos 1 log abaixo do valor basal ou < 500 cópias/ml (Piketty 2001) ou < 1.000 copies/ml (Grabar 2000).

Considerações práticas para lidar com carga viral e número de CD4

A carga viral é o parâmetro mais importante na monitorização da terapêutica.

·         Se possível, utilizar apenas um tipo de ensaio (no mesmo laboratório) – tendo em conta que existe uma considerável variabilidade de metodologias (até meio log)!

·         sucesso virológico deve ser monitorizado um mês após o início ou alteração da HAART.

·         A carga viral deve ser inferior a 50 cópias/ml após 3-4 meses (com carga viral inicial elevada, o mais tardar após 6 meses) – se não, procurar uma causa!

·         Quanto maior o decréscimo da carga viral, mais duradoura é a resposta à terapêutica.

·         Aumentos baixos e transitórios da carga viral (picos) são normalmente insignificantes – mas a CV deve ser monitorizada em intervalos pequenos (por ex. 2-4 semanas após tais picos).

·         Quanto mais velho o doente, mais provável é uma resposta discordante (baixa carga viral sem aumento significativo no número de CD4).

·         Ao contrário da carga viral, o aumento das células T CD4, isto é o sucesso imunológico, é difícil de influenciar. As células T CD4 são provavelmente mais indicadoras do risco individual para SIDA.

·         Uma vez o número de CD4 bom, a monitorização necessária é menos frequente. Lembrar que com elevado número de CD4, os valores podem variar consideravelmente de uma medição para a seguinte (o que pode induzir erradamente o doente a uma falsa sensação de euforia ou a uma desnecessária preocupação).

Sucesso e falência clínica da terapêutica

O sucesso clínico da terapêutica depende do sucesso virológico e imunológico dessa terapêutica (see Table 4.2). Em determinados doentes, a resposta clínica nem sempre é fácil de determinar. Ou seja, não existe nenhuma forma de mostrar o que poderia ter ocorrido se a terapêutica não tivesse sido iniciada. Como um doente assintomático não pode sentir melhoras, pode ser difícil encontrar bons argumentos para continuar a terapêutica na presença de efeitos secundários, que, pelo menos temporariamente, podem afectar a qualidade de vida.

O sucesso clínico é quase sempre avaliado através de pontos finais clínicos (doença definidora de SIDA, morte), embora a melhoria com HAART num doente com sintomas constitucionais consideráveis também deva ser vista como sucesso clínico. No que respeita ao risco da progressão da doença, a resposta imunológica é pelo menos tão importante como a resposta virológica (Tabela 4.2).

Contudo, a extensão do sucesso virológico é de grande significado: num estudo Suíço, a proporção de doentes que desenvolveu SIDA ou morreu foi 6,6%, após 30 meses, naqueles com uma carga viral constantemente não detectável. Em contraste, esta proporção foi 9,0% em doentes com rápido aumento da carga viral e mesmo 20,1% se a carga viral nunca diminuiu para níveis indetectáveis (Ledergerber 1999). A importância do sucesso virológico completo e sustentado da terapêutica para benefício clínico tem sido também descrito para outros grupos (Salzberger 1999, Thiebaud 2000).

A falência clínica é normalmente definida como o desenvolvimento de uma condição associada a SIDA ou mesmo morte. Contudo, doença nem sempre é indicador de fracasso clínico da terapêutica. Isto é particularmente verdade para a síndrome da reconstituição imunitária, onde uma infecção subclínica pré-existente se torna aparente durante as primeiras semanas após o início da terapêutica anti-retroviral (ver capítulo “SIDA”). Por outro lado, se um doente desenvolve efeitos secundários sérios ou mesmo morre, isto deve claramente ser considerado como fracasso da terapêutica. Felizmente, isto é raro. Deve ter-se em atenção que podem também existir outras causas. Muitos eventos graves, ameaçadores da vida, que afectam os doentes VIH em HAART hoje em dia não estão associados nem com a HAART nem com SIDA (Reisler 2003).

O que pode ser alcançado actualmente?

Todos os clínicos observam os notáveis avanços que foram possíveis devido à HAART reflectidos nos seus próprios doentes (ver exemplo em baixo). Em muitas zonas, a incidência de SIDA tem sido reduzida a menos de um décimo (Mocroft 2000).

Algumas doenças que ocorrem apenas com imunodeficiências graves raramente se observam hoje em dia. A retinite por CMV ou a MAC (Mycobacterium avium complex) tornaram-se pouco usuais. Casos de SIDA ocorrem principalmente em doentes que não estão a ser tratados com terapêutica anti-retroviral – normalmente porque não sabem que estão infectados ou não querem saber. No nosso serviço de consultas externas, mais de metade dos doentes que desenvolveram doença definidora de SIDA desde 2.000 foram diagnosticados com infecção por VIH apenas quando se apresentaram com SIDA. Em doentes seguidos em centros especializados, a SIDA tornou-se uma rara ocorrência A taxa de mortalidade tem continuado a diminuir ao longo do tempo (Mocroft 2002). No grupo de estudo Euro-SIDA, o risco de sofrer ou morrer de SIDA nos anos 1998-2002 foi metade do de 1996-1997 (Mocroft 2003). O estudo suiço também mostrou que o efeito da HAART aumenta ao longo do tempo – após mais de dois anos de HAART, o risco de progressão de doença é só de 4% do risco sem HAART (Sterne 2005).

Dados de estudos prospectivos controlados sobre esta alteração dramática são ainda limitados, pois existem poucos ensaios com escolha aleatória com pontos finais clínicos (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Os resultados observados nestes estudos, devido à forma como decorreram, levaram ao licenciamento dos IP’s. Num ensaio multicêntrico, 1.090 doentes clinicamente avançados receberam formulação líquida de ritonavir ou placebo em adição ao seu tratamento normal. A probabilidade de SIDA e morte com um seguimento de 29 semanas foi 21,9% no grupo do ritonavir e quase o dobro (37,5%) no grupo do placebo (Cameron 1998). No estudo SV14604, o maior estudo desta natureza até à data, envolvendo 3.485 doentes, a frequência de SIDA e morte foi reduzida em cerca de 50% no grupo que recebia AZT+ddC+saquinavir cápsulas, comparando com os grupos em terapêutica dupla (Stellbrink 2000).

* Excelente reconstituição immune apesar da imunodeficiência grave inicial e várias doenças definidoras de SIDA. Todas as profilaxias (MAC, Toxoplasmose, PCP) foram descontinuadas.

Estudos de monoterapia ou terapia dupla já não são eticamente justificáveis e o número de pontos finais clínicos que ocorrem é felizmente agora extremamente baixo. Como resultado, a duração de qualquer estudo contemporâneo para provar o benefício clínico de uma combinação em relação a outra teria que ser aumentada para longos períodos. Irrealistamente grandes estudos populacionais serão agora necessários dada a extremamente baixa probabilidade de progressão – apenas raramente tais investigações ocorrerão no futuro (Raffi 2001).

* MAC, PCP, CMV. Mortalidade/Morbilidade cada por 100 doentes ano

Esta é a razão porque dados de grandes estudos como o Euro-SIDA, o grupo Suíço e o estudo HOPS americano são utilizados (ver tabela 4.4). Segundo investigações recentes o efeito nas doenças definidoras de SIDA parece ser diferente: o mais óbvio é o declínio na incidência das IO’s virais mas não tão evidentes nas infecções fúngicas (D’Arminio 2005).

No que respeita às infecções oportunistas e doenças malignas, o efeito da HAART é igualmente tão aparente no seu decurso clínico como na sua incidência. Doenças como criptosporidiose ou LMP (Leucoencefalopatia multifocal progressiva) podem ser curadas, enquanto o sarcoma de Kaposi pode regredir completamente sem terapêutica específica. A profilaxia para Pneumocistis, Toxoplasma, CMV ou MAC pode normalmente ser retirada de forma segura. Estes efeitos são discutidos mais detalhadamente nos capítulos correspondentes.

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