Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Voltar a TARV 2006

Imunoterapia e a sua importância na prática clínica

Nos últimos anos, adicionalmente à TARV “convencional”, têm sido estudadas de forma crescente estratégias de tratamento imunomodulador (revisões em: Mitsuyasu 2002, Sereti et Lane 2001). Todas estas terapêuticas não provaram ainda ser benéficas a nível clínico. De seguida, contudo, são brevemente descritas algumas abordagens importantes.

Interleucina-2 (Proleukin^®)

A Interleucina-2 (IL-2, aldesleucina, Proleukin^®) é uma citocina que é produzida pelas células T activadas e que induz a proliferação e produção de citocinas nas células T, células B e células NK (revisão: Paredes 2002). Tem sido utilizada em oncologia desde há vários anos. A IL-2 foi já estudada no início dos anos noventa, em doentes infectados com VIH, administrada ou por via intravenosa ou como infusão contínua (Wood 1993, Carr 1998). É actualmente administrada por via subcutânea. Existem alguns relatórios sobre a utilização da IL-2 na infecção aguda (Dybul 2002), mas a maioria dos estudos têm sido feitos em doentes com infecção crónica.

O efeito mais importante da IL-2 na medicina do VIH é o aumento das células T CD4 e CD8, o qual pode ser bastante marcante em alguns casos (Kovacs 1996). Vários estudos com selecção aleatória têm demonstrado de forma consistente aumentos significativos das células T CD4 com variados regimes de administração subcutânea. Após administração de IL-2, há um aumento inicial de células de memória CD45RO, seguido do aumento de células T naive CD45RA (Chun 1999, Carcelain 2003). A vida média das células T CD4 e CD8 pode também ser aumentada.

A IL-2 é normalmente administrada em doses de 2 x 4,5 MUI por via subcutânea durante cinco dias, em ciclos com 6-8 semanas de intervalo (Davey 2000, Losso 2000, Abrams 2002, Lelezari 2000, Hengge 1998). Também tem sido estudado o tratamento com dose baixa uma vez ao dia (revisão em: Smith 2001). A IL-2 normalmente não altera a carga viral. Os principais resultados de vários estudos feitos em grande escala e com selecção aleatória estão resumidos na tabela seguinte.

Em todos os estudos de maiores dimensões, a combinação de IL-2 com HAART tem provado ser relativamente segura. No entanto: o fármaco tem efeitos secundários consideráveis – febre, arrepios e sintomas gripais com mialgia que pode ser severa e normalmente limitam a dose. Os efeitos secundários resultam da libertação de citocinas induzida pela IL-2 e invariavelmente desaparecem 2-3 dias após a última dose. Paracetamol, repouso e a ingestão de soluções ricas em electrólitos podem ajudar. Os efeitos secundários, que são mais severos do que os do interferão, não podem ser evitados completamente. A interleucina-2 peguilada é provavelmente mais fraca e no total não é mais bem tolerada (Carr 1998). A combinação com prednisona não apresenta nenhuma vantagem (Tavel 2003).

Infelizmente, a activação das células T não tem nenhuma influência nos reservatórios virais. Embora inicialmente se esperasse que a IL-2 pudesse ser utilizada para purgar os vírus nos reservatórios e portanto “deitar fora” do organismo as células infectadas latentes (Chun 1999), é agora claro que tal não ocorre. No estudo alemão COSMIC, 56 doentes em HAART com mais de 350 células T CD4/µl foram escolhidos aleatoriamente para receber IL-2 ou placebo. Embora a IL-2 tenha conduzido à normalização do número de células CD4 em significativamente mais doentes, não influenciou a replicação viral, o DNA proviral ou as células infectadas latentes (Stellbrink 1998 + 2002).

Em contraste, um estudo de um grupo francês (Levy 2005+2006) referiu resultados positivos com IL-2 quando dada com vacinas terapêuticas (as vacinas ALVAC 1433 e HIV-LIPO-6T). Os 177 doentes que receberam esta imunoterapia ficaram capazes de suspender a sua TARV por períodos mais longos do que os 89 doentes sem imunoterapia – numa observação superior a 15 meses eles necessitaram aproximadamente de menos 40% de TARV.

CV = Carga viral, MIU = Million International Units

A maioria dos estudos actualmente mostra que o valor mais baixo (nadir) de células T CD4 permite prever o aumento de células CD4 por acção da IL-2 (Markowitz 2003). Por outras palavras: quanto maior a destruição do sistema imunitário, menos provável será o benefício da terapêutica com IL-2. A origem do aumento de células CD4 por acção da IL-2 é também um assunto de alguma discussão. Alguns autores suspeitam que o aumento se deve mais à expansão periférica do que ao aumento da produção do timo (Lu 2003), e outros assinalam a grande importância para o timo (Carcelain 2003).

Uma questão permanece sem resposta: as células T CD4 geradas pela IL-2 são da mesma qualidade que os linfócitos T CD4 “normais”? A resposta imunitária para antigénios específicos como o tétano, gp120, hepatite A ou B parece continuar a não ser afectada pela IL-2 (Valdez 2003). A questão mais importante continua hoje por responder – os aumentos do número de CD4 previnem o aparecimento de SIDA? Os doentes beneficiam realmente a nível clínico com estes difíceis tratamentos com IL-2? Também pouco se sabe sobre a utilização prolongada de IL-2 – o estudo mais longo desenvolvido até hoje durou três anos (Gougeon 2001).

Dois novos estudos parecem lançar mais luz nesta área (Vento 2006): em todos se suspeita que a IL-2 reduz a renovação celular ou mesmo a morte celular (Kovacz 2005, Sereti 2005). Isto, obviamente, só se aplica às celulas T-nativas e não às células memória.

Respostas a estas questões sobre efeitos secundários a longo prazo e sobretudo sobre os benefícios clínicos eram esperadas dos dois estudos multinacionais a decorrer, ESPRIT e SILCAAT. Mas, devido ao baixo número de eventos clínicos (morte, SIDA), é pouco provável que algum destes estudos forneça respostas definitivas.

Por outro lado, ambos os estudos têm problemas organizacionais e o facto de que, devido aos efeitos secundários, cada vez há menos doentes preparados para aceitar a IL-2 por longos períodos.

O ESPRIT (http://www.espritstudy.org) é um estudo no qual cerca de 4.000 doentes com pelo menos 300 células T CD4/µl são escolhidos aleatoriamente para serem tratados com IL-2 ou não em adição à terapêutica anti-retroviral (Emery 2002). No verão de 2003, foram publicados os primeiros dados preliminares (Weiss 2003). Nessa altura, 1.929 doentes tinham sido escolhidos aleatoriamente. A análise preliminar incluiu 1.394 doentes: após três ciclos, em 64% dos doentes que tomavam IL-2 o tratamento foi bem sucedido, definido como aumentos das células T CD4 de pelo menos 200/µl. Um valor mínimo (nadir) de células T CD4 mais elevado, um número de células T CD4 de base mais elevado e idade jovem foram associados com o sucesso do tratamento, como esperado. O processo de selecção de doentes está agora terminado.

O SILCAAT tinha um conceito idêntico, mas utilizou doentes com 50-299 células T CD4/µl e uma carga viral de <10.000 cópias/ml. Os doentes receberam um total de 6 ciclos de 2 x 4,5 MUI de IL-2 administrados por via subcutânea durante 5 dias todas as 8 semanas. Após terem participado 1.957 doentes de 137 centros em 11 países, o estudo foi terminado em Outubro de 2002, simplesmente por ser muito dispendioso para o fabricante. Após grandes protestos, O SILCAAT está de novo a decorrer com um conceito mais simples. Os primeiros resultados foram publicados recentemente (Levy 2003): em 449 pacientes que foram seguidos durante um ano, o aumento médio de CD4 foi de 123 células/µl – o que é verdadeiramente um ganho considerável para este grupo de pacientes com o sistema imunitário comprometido. Da mesma forma que no ESPRIT, este ganho foi novamente superior em doentes com melhores células CD4 iniciais. Os dados do SILCAAT portanto parecem também indicar que mesmo a IL-2 tem limites na reconstituição do sistema imunitário assim que este é destruído.

Resumo: Apesar do SILCAAT e do ESPRIT, a terapêutica com IL-2 deve continuar a ser encarada cepticamente baseada nos dados disponíveis. No nosso ponto de vista, existem apenas alguns doentes nos quais a terapêutica com IL-2 poderá potencialmente ser considerada. São os doentes sem resposta imunológica, doentes cujo número de CD4 permanece abaixo de 100/µl apesar de uma boa supressão viral durante grandes períodos de tempo (Crespo 2006). Contudo, mesmo nestes doentes deve questionar-se o uso de IL-2 dado o facto de que no caso de uma severa imunodeficiência as infecções oportunistas ocorrem raramente – enquanto a carga viral for suprimida.

Hidroxiureia (Litalir™, Droxia™)

A Hidroxiureia é um velho agente quimioterapêutico com uma toxicidade relativamente baixa, que continua a ser utilizado nos dias de hoje em hematologia (sobretudo na leucemia mielóide crónica). Este agente inibe a síntese do ADN pela via da ribonucleótido redutase, conduzindo a uma diminuição do pool intracelular de desoxinucleótidos trifosfato. Em 1994 demonstrou-se um efeito sinérgico na replicação do VIH, quando combinado com ddI (Lori 1994).

Em 1998, um estudo Suíço, no qual 144 pacientes foram tratados com hidroxiureia (HU) ou placebo, juntamente com d4T+ddI, chamou a atenção para este fármaco (Rutschmann 1998). Após 12 semanas, 54% dos pacientes tratados com hidroxiureia revelaram um valor de carga viral abaixo das 200 cópias/ml, comparativamente com os 28% do grupo placebo. Estaríamos perante a descoberta de uma nova opção mais económica para o tratamento do VIH? À luz destes resultados aparentemente promissores, contrapôs-se o facto do aumento das células T CD4+ no grupo da hidroxiureia ser apenas de 28 em relação às 107 células/µl do grupo placebo. De qualquer maneira, a hidroxiureia passou a estar ainda mais na moda depois da publicação do “Doente de Berlim”: um doentes que foi tratado com hidroxiureia em combinação com indinavir e ddI durante a infecção aguda por VIH, interrompendo toda a medicação após alguns meses e que subsequentemente não exibiu virémia plasmática detectável (Lisziewicz 1999). Seria a hidroxiureia responsável por este efeito inesperado? Vários estudos mais pequenos realizados nos Estados Unidos da América e Argentina pareciam confirmar estes resultados positivos, observados essencialmente na combinação com ddI (Hellinger 2000, Lori 1999, Rodriguez 2000). Muitos clínicos acrescentaram o fármaco aos seus esquemas de HAART e mesmo as crianças chegaram a ser tratadas com hidroxiureia. Alguns já sonhavam com uma combinação terapêutica barata de ddI+HU para África.

Estas esperanças iniciais desapareceram rapidamente. Apesar da hidroxiureia ser habitualmente bem tolerada, a combinação com ddI e d4T, em particular, é claramente problemática. Dados que remontam ao início de 2000 revelaram um efeito aditivo tóxico, com uma frequência de polineuropatia em quase 30% dos pacientes (Moore 2000).

O estudo do ACTG 5025(Havlir 2001), no qual a hidroxiureia foi avaliada como um “estabilizador” de uma terapêutica bem sucedida (carga viral estável indetectável), conduziu ao afastamento da hidroxiureia do tratamento do VIH. Ocorreram três mortes por pancreatite na combinação de ddI+d4T (+IDV), todas no grupo da hidroxiureia e observou-se um aumento significativo na taxa de insucesso do tratamento (sobretudo devido a toxicidade). O risco de pancreatite com ddI parece ser quatro vezes superior em combinação com a hidroxiureia (Moore 2001). Os ensaios com selecção aleatória também não conseguiram demonstrar eficácia na infecção primária: obviamente, não seria fácil “reproduzir” outros “doentes de Berlim” (Zala 2002).

Ainda assim, dados mais recentes apontam para um possível efeito positivo deste fármaco. Em 69 doentes – com falha do tratamento com IP e não tratados para efavirenz/ABC – a combinação de d4T+ddI+ABC+efavirenz num estudo com selecção aleatória realizado em França, teve resultados surpreendentes. Após um ano, 55% dos pacientes do grupo da hidroxiureia encontrava-se abaixo das 50 cópias/ml comparativamente com os 21% do outro grupo (Lafeuillade 2002). Ainda assim, depois de tudo o que ocorreu no passado com este fármaco, deverão estes dados ser considerados? Desde 2004, foram publicados pelo menos mais três estudos controlados, que revelaram toxicidade, mas nenhum efeito positivo (Blanckenberg 2004, Stebbing 2004, Swindells 2005).

Na nossa opinião: a hidroxiureia não deveria ser utilizada fora dos ensaios clínicos, mesmo depois dos estudos italianos mais recentes, sugerirem que as doses mais baixas são mais adequadas que as mais elevadas (Loir 2005). Por outro lado, os estudos em questão deveriam ter objectivos relevantes. De momento não existe nenhum em vista.

Interferão

O efeito anti-retroviral do interferão é conhecido desde há vários anos (Milvan 1996). O efeito de 3 milhões de UI 1x/dia por via sc é cerca de 0,5-1 logs (Haas 2000). Uma dosagem superior pode aumentar ainda mais este efeito (Hatzakis 2001). Inicialmente não foi conduzida uma investigação mais aprofundada da actividade antiviral do interferão devido à sua via de administração subcutânea e aos seus efeitos secundários pouco significativos.

Contudo, recentemente, surgiram indicações de que este fármaco pode ser útil na terapêutica de resgate. Neste momento os interferões peguilados permitem uma administração semanal e, aparentemente, uma eficácia acrescida antecipada em relação à forma convencional, por analogia aos estudos no cenário da infecção por hepatite C. Estão em curso estudos neste domínio. Em particular, a Schering-Plough está actualmente envolvida na tentativa de licenciamento deste fármaco.

No entanto, à semelhança da IL-2, tem havido alguns retrocessos neste processo, tendo-se abortado em Outubro de 2002 um estudo multinacional com doentes sujeitos anteriormente a múltiplos tratamentos, devido a um insuficiente número de participantes.

Outras imunoterapias

O protótipo de vacinação terapêutica sofreu um revés alguns anos atrás. O Remune™, desenvolvido por uma equipa liderada por Jonas Salk, é uma vacina terapêutica composta por um vírus com o invólucro (gp120) delectado que, apesar de imunogénica, não pareceu proporcionar qualquer benefício clínico (i.e., prolongamento do tempo de vida ou atraso da progressão da doença). Em Maio de 1999 foi interrompido um ensaio clínico de grandes dimensões, por não ter demonstrado nenhuma vantagem para os participantes em estudo. Durante uma média de 89 semanas, mais de 2.500 doentes fizeram parte deste estudo multinacional, cujo objectivo era avaliar a adição do Remune™ à HAART. Para além da ausência de benefícios clínicos, também não se detectaram quaisquer vantagens em relação à contagem de células T CD4+ ou carga viral (Kahn 2000). Ainda que recentemente tenham surgido alguns relatórios dúbios, provenientes sobretudo da Tailândia, que sugerem a existência de alguns resultados positivos, hoje em dia, o Remune™ encontra-se provavelmente obsoleto.

G-CSF e GM-CSF

As citocinas G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) e GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) têm sido frequentemente utilizadas em doentes com VIH. A G-CSF está disponível como filgastrim, pegfilgastrim e lenogastrim; a GM-CSF está disponível como sargramostim ou molgramostin.

A G-CSF está licenciada para o tratamento de neutropénia prolongada em pacientes com infecção por VIH avançada, com o objectivo de reduzir o risco de infecções bacterianas. O tratamento com G-CSF pode ser particularmente útil em doentes sob quimioterapia ou fármacos mielossupressivos, como o ganciclovir ou AZT. G-CSF reduz significativamente as infecções bacterianas nos doentes VIH neutropénicos. Num estudo com selecção aleatória extenso, 258 doentes neutropénicos com VIH (neutrófilos 750-1,000/μl), com níveis de células T CD4+ abaixo de 200/μl, foram tratados durante 24 semanas com G-CSF (3 vezes/semana). A taxa de neutropénia severa foi de apenas 2% nos pacientes tratados, comparativamente com os 22% do grupo controlo (Kuritzkes 1998). A incidência de infecções bacterianas foi reduzida em 31% e o número de dias de internamento sofreu uma redução de 45%. Não houve qualquer efeito na carga viral. Em doentes com retinite por CMV, a G-CSF também evidenciou benefícios significativos em termos de sobrevivência, ainda que os mecanismos continuem por esclarecer (Davidson 2002).

A GM-CSF mostrou um ligeiro efeito na carga viral em três estudos com selecção aleatória duplamente cegos (Angel 2000, Skowron 1999, Brites 2000); contudo, num dos estudos, nos doentes com infecção não controlada houve um ligeiro aumento (Jacobsen 2003). Não foi observado nenhum efeito associado a G-CSF (Aladdin 2000). A GM-CSF parece prevenir perdas significativas de células CD4+ durante as interrupções ao tratamento mais longas (Fagard 2003). Estas abordagens não devem, no entanto, ser recomendadas fora do contexto dos ensaios clínicos. Os efeitos secundários e custo significativo de G-CSF e GM-CSF também deveriam ser considerados. Continua por clarificar se existe algum benefício clínico.

Ciclosporina A (Sandimmune™) – A activação imunitária pode conduzir ao aumento da replicação viral, surgindo a hipótese atractiva de se poder diminuir a replicação viral através da supressão do sistema imune. Esta é a fundamentação lógica que sustenta os estudos que investigam o uso da ciclosporina (Calabrese 2002, Rizzardi 2002). O fármaco é normalmente utilizado na profilaxia de rejeições de enxertos no transplante alogénico de órgãos. No maior estudo até à data, 28 doentes infectados com VIH foram recrutados para receberem tratamento diário com ciclosporina A 4 mg/kg ou placebo, durante 12 semanas, com ou sem terapêutica anti-retroviral (dois análogos dos nucleósidos; Calabrese 2002). Os resultados podem ser facilmente resumidos: a ciclosporina A não teve qualquer efeito nos valores de células T CD4+ ou CD8+, nem na expressão dos marcadores de activação imunitária, tais como o CD38 ou HLA-DR. Provavelmente a ciclosporina A não terá um futuro promissor na terapêutica de doentes cronicamente infectados com VIH. São necessários estudos futuros para esclarecer até que ponto e de que forma este fármaco poderá melhorar o tratamento da infecção aguda por VIH. A utilização simultânea de imunosupressores (CsA) e imunoestimulantes (IL-2) mostra a clara discrepância entre conhecimento científico e esperança.

Micofenol (Cellcept™) – o conceito teórico é semelhante ao da hidroxiureia e da ciclosporina A. O Micofenol inibe a inosina monofosfato (IMP) desidrogenase e é normalmente utilizado para a profilaxia da rejeição aguda de enxertos em doentes com transplantes alogénicos de rim, coração ou fígado, bem como em algumas doenças autoimunes. A inibição da proliferação linfocitária e a subsequente redução das células alvo deveria, em teoria, inibir a replicação do VIH. Os primeiros relatórios de pequenas séries de doentes pareceram demonstrar um efeito na carga viral em alguns dos casos (Margolis 2002, Press 2002). Desconhece-se se este facto será confirmado por ensaios clínicos com selecção aleatória. Os primeiros dados sugerem que é pouco provável (Sankatsing 2004, Margolis 2006).

Os Canabinóides não têm qualquer efeito. Um estudo com selecção aleatória, prospectivo e controlado, no qual os doentes podiam tanto fumar marijuana, como receber TCH (dronabinol, Marinol™) ou placebo além da HAART, não mostrou qualquer efeito ao fim de três semanas, nas subpopulações linfocitárias ou na função destas células (Bredt 2002). O TCH, que é metabolizado pela via do citocromo P450 também não mostrou efeitos prejudiciais dos inibidores da protease na carga viral ou níveis plasmáticos (Abrams 2003).

Os Corticosteróides têm sido e continuam a ser usados e extensamente divulgados por alguns clínicos. No entanto este tratamento não é suportado por ensaios clínicos controlados. Num estudo com placebo controlado com 0,5 mg prednisolona/kg durante 8 semanas, não se observaram quaisquer efeitos nas células T CD4+ ou na carga viral (McComsey 2001). No estudo ACTG 349, através de um ensaio clínico com selecção aleatória e duplamente cego, 24 doentes foram, ou não, submetidos a um tratamento diário com 40 mg de prednisolona (Wallis 2003). Após 8 semanas havia uma tendência para níveis elevados de células T CD4+ no grupo que tomou prednisolona (> 40 %, p = 0.08), mas nenhum efeito nos marcadores da activação ou apoptose. Dois doentes no grupo da prednisolona desenvolveram necrose assintomática da cabeça do fémur. Este estudo deveria alertar para as precauções que deverão ser tomadas antes de considerar-se a utilização de esteróides por razões “imunológicas”.

O Murabutide é ummuramildipéptidosintético com uma variedade de efeitos no sistema imune. Pode aumentar a resistência inespecífica à infecção, induzir citocinas anti-inflamatórias e factores de crescimento, bem como intensificar os efeitos anti-virais de citocinas, tais como IL-2 ou interferão. Uma equipa francesa tem utilizado este fármaco, sobretudo como um modulador imune, em pequenos ensaios com doentes infectados com VIH e na maioria têm-se observado efeitos moderados do mesmo (Amiel 2002, Bahr 2003).

A Interleucina-12 estimula os linfócitos T e as células NK de forma a gerar uma resposta imune do tipo Th1. Num ensaio de fase I, com selecção aleatória, foi administrada rhIL-12 100 ng/kg 2 x/semana. O fármaco foi bem tolerado mas não teve qualquer efeito nas subpopulações de linfócitos, na resposta imune específica de antigénio ou na carga viral (Jacobson 2002). Desenvolvimentos futuros permanecem incertos. O mesmo parece aplicar-se à interleucina-10 (Angel 2000). Na época de terapêuticas anti-retrovirais altamente eficazes, tais terapêuticas experimentais têm que seguir padrões cada vez mais elevados.

A Interleucina-15 é um pleotrópico, uma interleucina multifuncional que actua nas células NK- e Células T CD8+ (Ahmad 2005). Mas ainda não está clarificado até que ponto os dados pré-clinicos podem ser aplicados aos humanos (d’Ettorre 2006).

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