HIV Medicine | Indice

HIV Medicine 2006

Bases

HAART

AIDS

Tópicos especiais

Medicamentos

Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

Aviso Legal

página de impressão

Voltar a TARV 2006

Terapêutica ARV 2006/2007: O presente e o futuro

Apesar de presentemente se encontrarem disponíveis mais de duas dúzias de fármacos para o tratamento da infecção por HIV, existe uma crescente necessidade de novos compostos nesta área. E isto não é apenas devido ao crescente número de doentes com albergam vírus multiresistentes e que aguardam novas terapêuticas. Começaram a surgir complicações problemáticas a médio-longo prazo da actual medicação anti-retroviral e a adesão não é a melhor, sobretudo quanto se prevê uma duração da medicação para décadas, pois para já a erradicação do vírus não é possível. Como resultado, há uma necessidade enorme de novos medicamentos que sejam mais fáceis de tomar, possuam uma elevada barreira genética à resistência e que sejam em geral menos tóxicos. Para eventualmente se atingir o objectivo da erradicação viral, os novos fármacos necessitam de ser mais potentes do que do que possuímos actualmente. A seguinte revisão de compostos que poderão entrar na prática clínica não pretende ser completa baseada nos dados presentes (início de 2006) e não pretende estar completa.

Medicamentos velhos reabilitados

Vários dos medicamentos actualmente disponíveis encontram-se em reformulação, com o objectivo de diminuir o número diário de comprimidos e o número de tomas diárias e ainda da melhoria do padrão dos efeitos adversos. Três novas formulações entraram recentemente no mercado Invirase 500™, Truvada™ e Kivexa™. Estão a ser desenvolvidos novas formulações; o pedido de aprovação de alguns deles estão já a ser processados. A Gilead e a BMS estão a trabalhar numa combinação de FTC, tenofovir e efavirenze. Contudo, será necessário esperar algum tempo para ver resultados. A experiência em África mostrou que não é difícil produzir combinações de medicamentos, muitos dos quais estão a dar resultados promissores (Laurent 2004).

Kaletra™ (Meltrex) comprimidos – se bem que alguns dados não estejam disponíveis a Abbott espera que o seu novo comprimido (200 mg lopinavir, 50 mg ritonavir) em Outubro de 2006 substitua as suas cápsulas. Isto baixa o número de comprimidos para 2 comp 2x/dia e elimina a necessidade de conservação no frio. Nos EUA a nova formulação foi aprovada em Outubro de 2005 após estudo em 141 profissionais de Saúde voluntários que mostrou que o perfil farmacocinético do comprimido e das cápsulas é praticamente idêntico. Por outro lado a biodisponibilidade parece ser menos afectada quando o comprimido não é tomado com a refeição (Awni 2005). O tamanho do comprimido, produzido por uma tecnologia de extrusão de fundição (“Meltrex”) é equivalente ao da cápsula. A tolerabilidade parece melhor e as interacções com o efevirenze menores (Awni 2005, Klein 2005). Do mesmo modo os anti-ácidos não têm efeito negativo na farmacocinética dos comprimidos (Klein 2006). Estão a ter lugar grandes estudos para comparação dos comprimidos e das cápsulas.

Nelfinavir 625 mg - esta nova formulação foi aprovada nos EUA em Abril de 2003. Esta nova dosagem reduz a dose de nelfinavir para duas cápsulas 2x/dia. Um estudo mostrou que esta formulação é melhor tolerada, particularmente no que se refere aos efeitos adversos gastrointestinais, apesar do facto de as concentrações plasmáticas serem em média 30% mais elevadas do que com a formulação antiga (Johnson 2003, Kaeser 2003). Na Europa, onde o Nelfinavir é produzido e vendido pela Roche por autorização da Pfizer o comprimido de 526mg ainda não está disponível devido a problemas de produção.

Zerit PRC™(PRC = “prolonged release capsule”, in the US: XR = “extended release”) é uma fórmula de d4T em cápsula para ser tomada apenas uma vez por dia. A formulação é estável, não se acumula e parece provocar provavelmente menos neuropatia (Baril 2002). O XR foi aprovado na Europa em Outubro de 2003. Contudo, em Janeiro de 2006 ainda não estava disponível. Há presentemente outras tentativas de, através de pequenas modificações na molécula, melhorar o D4t (Haraguchi 2003, Dutschman 2004).

Bibliografia

1. Awni W, Chiu Y-L, Zhu T, et al. Significantly reduced food effect and pharmacokinetic variability with a novel lopinavir/ritonavir tablet formulation. Abstract WeOa0206, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

2. Baril JG, Pollard RB, Raffi FM, et al. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. Abstract LbPeB9014, 14th Int AIDS Conf 2002, Barcelona.

3. Dutschman GE, Grill SP, Gullen EA, et al. Novel 4'-substituted stavudine analog with improved anti-HIV activity and decreased cytotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:1640-6. http://amedeo.com/lit.php?id=15105115

4. Haraguchi K, Takeda S, Tanaka H, et al. Synthesis of a highly active new anti-HIV agent 2',3'-didehydro-3'-deoxy-4'-ethynylthymidine. Bioorg Med Chem Lett 2003, 13:3775-7. http://amedeo.com/lit.php?id=14552777

5. Johnson M, Nieto-Cisneros L, Horban A, et al. Viracept (Nelfinavir) 625 mg film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 mg film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Abstract 548, 2nd IAS 2003, Paris.

6. Kaeser B, Akintola DJ, Saifulanwar A, et al. Improved gastrointestinal tolerability of Roche nelfinavir 625 mg film-coated tablets. Abstract 6.4, 4th Int Worksh Clin Pharma HIV Ther 2003, Cannes.

7. Klein C, Zhu T, Chui YL, et al. The effects of efavirenz on the lopinavir/ritonavir pharmacokinetics from a new tablet formulation. Abstract PE4.3/2, 10th EACS 2005, Dublin.

8. Klein C, Chiu YL, Cai Y, et al. Lack of effect of acid-reducing agents on the pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir tablet. Abstract 578, 13^th CROI 2006, Denver.

9. Laurent C, Kouanfack C, Koulla-Shiro S, et al. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine, stavudine, and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial. Lancet 2004, 364:29-34. http://amedeo.com/lit.php?id=15234853

Novos análogos dos nucleósidos

Desde a suspensão do desenvolvimento do análogo da guanosina DAPD a esperança está agora muito limitada para que haja novos análogos nucleosídeos no mercado num futuro próximo.

SPD-754 (Oxara ou AVX-754) é um análogo da citosina heterocíclico vendido pela Shire Biochem para a Avexa no início de 2005. Inicialmente o estereoisómero do SPD-754 foi desenvolvido pela Biochem Pharm sob a designação BCH-10652 (dOTC). A substância tem alguma semelhança ao 3TC (Taylor 2000, Bethell 2002). O SPD-754 tem uma actividade in vitro contra uma grande variedade de TAMs e mesmo acima de 5 mutações dos nucleosídeos não afectam a sua actividade (Gu 2006). O primeiro ensaio com controlo com placebo, realizado em 63 doentes infectados com HIV, utilizando monoterapia com o SPD-754 durante 10 dias conduziu a diminuições da carga viral variando entre 1,18 e 1,65 log, o que traduz elevada potência para um análogo dos nucleósidos (Cahn 2003). O medicamento tem sido bem tolerado e possui boa biodisponibilidade oral (Francis 2003). E quanto à toxicidade a logo prazo? Em macacos ocorreram problemas cutâneos não graves, habitualmente hiperpigmentação, após 52 semanas de exposição ao fármaco. O SPD-754 é assim francamente menos tóxico que o seu estereoisómero BCH-10652 o qual causava uma dermatopatia degenerativa grave em todos os macacos expostos (Locas 2004). O 3TC e FTC diminuem os níveis intracelulares do SPD 754, provavelmente por competição. A associação com outros análogos da citosina como o 3TC e FTC poderia ser um problema (Bethel 2004). A Avexa está a planear estudos de fase IIb. Espera-se que entre no mercado em 2009.

Elvucitabina (ou ACH-126,433) é um análogo dos nucleósidos desenvolvido pela Achillion Pharmaceuticals. É um enantiómero do DPC 817, com o nome químico beta-L-d4FC e é eficaz contra o HIV e HBV. Os estudos in vitro mostram potência mesmo na presença de numerosas mutações de resistência aos análogos dos nucleósidos e vírus com resistências múltiplas e complexas tais como a M184I ou a pouco comum D237E (Fabrycki 2003). Também é interessante o facto de terem pouca toxicidade mitocondrial e pela sua semi-vida muito longa (Dunkle 2001, Colucci 2005). Estão em decurso ensaios de fase II em doentes infectados com HIV e em doentes com HBV. Um estudo de pequenas dimensões com dupla ocultação mostrou uma redução na carga viral entre 0,7 e 0,8 log após 28 dias de monoterapia em doentes com vírus com a mutação M184V. No entanto, este estudo teve que ser interrompido precocemente devido ao aparecimento de leucopenia em 6/56 doentes com a dose de 100 mg de elvucitabina (Dunkle 2003). Também se detectaram exantemas em vários doentes. Está presentemente a tentar-se determinar qual a dose que mantenha potência suficiente e menor toxicidade e poderá ser possível a administração apenas uma vez por semana. (Stypinski 2004, Colucci 2005).

Fosfazida (Nicavir) é um análogo dos nucleósidos desenvolvido principalmente na Rússia, com estrutura muito semelhante ao AZT. Após 12 semanas de monoterapia com fosfazida (400 mg) a carga viral caiu num pequeno grupo de doentes cerca 0,7 log. Dado que a fosfazida é um profármaco do AZT, requer um passo adicional para a sua activação. A mutação D67N parece diminuir a sua actividade (Machado 1999). Um pequeno estudo demonstrou potência em combinação com ddI e nevirapina (Kravtchenko 2000), outro com ddI e saquinavir (Sitdykova 2003). Ainda é difícil antever vantagens em relação ao AZT, embora se tenha previsto melhor tolerância, mas que não foi ainda demonstrada.

Racivir é um análogo da citidina desenvolvido pela Pharmaset. É muito semelhante ao FTC e é uma mistura do FTC e do seu enantiómero. Possivelmente ambos os enantiómeros têm diferentes perfis de resistências e por isso o desenvolvimento de resistências seja mais difícil (Hurwitz 2005). Mostrou boa actividade antiviral em associação a d4T e efavirenze às duas semanas (Herzmann 2005). Ainda é uma incógnita se o racivir chegará ao mercado após os estudos de Fase I/II e qual a sua vantagem face ao FTC. Os dados do estudo de fase II devem começar a ser conhecidos em 2006.

Stampidine é um análogos dos nucleósidos desenvolvido pelo American Parker Hughes Institute. É semelhante ao d4T e aparentemente é 100 vezes mais potente que o AZT in vitro (Uckun 2002). Também tem actividade contra vírus que apresentem até 5 TAMs. Foi demonstrada uma eficácia considerável em gatos infectados com o FIV (vírus da imunodeficiência felina). Este facto atraiu muita atenção na internet, mas desconhece-se se estes resultados positivos podem ser replicados no ser humano (Uckun 2003). Recentemente começou a ser referido mais como um potencial microbicida (D’Cruz 2004) mas supostamente estão a ser preparados estudos em doentes VIH (Uckun 2005).

KP-1461 da Koronis Pharmaceuticals é um precursor oral do KP1212 um análogo nucleosídeo que se mostrou potente contra várias estirpes resistentes aos NRTI’s. O seu método de acção (mutagénese viral selectiva) distingue-o dos análogos nucleosídeos clássicos que induzem a quebra da cadeia (Harris 2005). Não há resistência cruzada com outros NRTI’s nem toxicidade mitocondrial. Esta substância interessante foi bem tolerada em voluntários profissionais de Saúde em estudos de fase Ia e, em Outubro de 2005, começou o primeiro estudo em doentes infectados.

MIV-210,produzido pela Medivir, é um análogo precursor da guonosina FLG, que também é eficaz contra o HBV e é potente contra vírus com muitas resistências aos NRTI’s (multiplas TAM’s, do mesmo modo que inserções T69), pelo menos in vitro (Zhang 2002). Em 2003, havia uma cooperação entre a Medivir e a GSK da qual saiu a GSK – mas a investigação com o MIV-210 deve, contudo, continuar. Um estudo de fase II em pessoas infectadas começou em Setembro de 2005. Como uma substância similar (fluoretada) tal como a lodenosine é hepatotóxica a tolerabilidade tem sido vigiada de muito perto.

Dioxolantimidina (DOT) é um novo análogo da timidina – uma das poucas substências neste sub-grupo. Dioxolano parece ser bom em ensaios pré-clínicos (Chung 2005, Liang 2006), contudo, vários estudos clínicos mostraram potencialidades para o DOT. Estão em curso estudos de fase I.

Longe da vista, longe do coração: os seguintes NRTI’s não tiveram continuidade:

· O Adefovir dipivoxil (bis-POM PMEA) da Gilead, pela baixa actividade contra o HIV e nefrotoxicidade

· O FddA (Beta-fluoro-ddA, Lodenosine™) da US Bioscience, cuja investigação parou em 1999 devido a problemas hepáticos graves e lesões renais

· O dOTC da Biochem Pharma, por toxicidade em macacos

· O Lobucavir da BMS, por carcinogénese

· O GS 7340 da Gilead, suspenso no início de 2004 por alterações no cristalino. A investigação poderá ser retomada?

· O SPD-756 (BCH-13520) e o SPD-761

· O MIV-310 (Alovudin, FLT) da Boehringer, suspenso em Março de 2005 devido a problemas no estudo de fase II.

· A Dexelvucitabina (DFC ou Reverset) da Incyte, suspensa em 2006 devido a vários casos graves de pancreatite.

Bibliografia

1. Bethell R, Adams J, De Muys J et al. Pharmacological evaluation of a dual deoxycytidine analogue combination: 3TC and SPD754. Abstract 138, 11th CROI 2004, San Francisco. http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/138.htm

2. Bethell RC, Allard B, De Muys JM, et al. BCH-13520, a new heterosubstituted nucleoside analogue, is an effective inhibitor of drug-resistant HIV-1. Abstract 386, 9th CROI 2002, Seattle. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13340.htm

3. Cahn P, Lange J, Cassetti I, et al. Anti HIV-1 activity of SPD754 a new NRTI: results of a 10 day monotherapy study in treatment naive HIV patients. Abstract LB15, 2nd IAS 2003, Paris.

4. Chung KC, Yadav V, Rapp K, Chong Y, Schinazi R. Dioxolane thymine nucleoside is active against a variety of NRTI-resistant mutants. Abstract 554, 12th CROI 2005, Boston.

5. Colucci P, Pottage J, Robison H, et al. The different clinical pharmacology of elvucitabine (beta-L-Fd4C) enables the drug to be given in a safe and effective manner with innovative drug dosing. Abstract LB-27, 45th ICAAC 2005, Washington.

6. D'Cruz OJ, Uckun FM. Stampidine is a potential nonspermicidal broad-spectrum anti-HIV microbicide. Fertil Steril 2004, 1:831-41. http://amedeo.com/lit.php?id=15019817

7. Dunkle LM, Gathe JC, Pedevillano DE, et al. Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrug-resistant HIV infection. Antiviral Therapy 2003, 8:S5.

8. Dunkle LM, Oshana1 SC, Cheng YC, et al. ACH-126,443: a new nucleoside analog with potent activity against wild type and resistant HIV-1 and a promising pharmacokinetic and mitochondrial safety profile. Abstract 303, 8th CROI 2001, Chicago. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/303.htm

9. Fabrycki J, Zhoa Y, Wearne J, et al. In vitro induction of HIV variants with reduced susceptibility to elvucitabine (ACH-126,443,beta-L-Fd4C). Antiviral Therapy 2003, 8:S8.

10. Francis RJ, Lanclos L, Shiveley L, Sawyer J. Pharmacokinetics of SPD-754, a new cytidine analog in healthy volunteers. Abstract 528, 2nd IAS 2003, Paris.

11. Gu Z, Allard B, de Muys JM, et al. In vitro antiretroviral activity and in vitro toxicity profile of SPD754, a new deoxycytidine nucleoside reverse transcriptase inhibitor for treatment of human immunodeficiency virus infection. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:625-31.

12. Harris KS, Brabant W, Styrchak S, Gall A, Daifuku R. KP-1212/1461, a nucleoside designed for the treatment of HIV by viral mutagenesis. Antiviral Res 2005, 67:1-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15890415

13. Herzmann C, Arasteh K, Murphy RL, et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of (+/-)-beta-2',3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine with efavirenz and stavudine in antiretroviral-naive HIV-infected patients. Antimicrob Agents Chemother 2005, 49:2828-33. http://amedeo.com/lit.php?id=15980356

14. Hurwitz SJ, Otto MJ, Schinazi RF. Comparative pharmacokinetics of Racivir, (+/-)-beta-2',3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine in rats, rabbits, dogs, monkeys and HIV-infected humans. Antivir Chem Chemother 2005, 16:117-27. http://amedeo.com/lit.php?id=15889534

15. Katlama C, Ghosn J, Tubiana R, et al. MIV-310 reduces HIV viral load in patients failing multiple antiretroviral therapy: results from a 4-week phase II study. AIDS 2004, 18:1299-304. http://amedeo.com/lit.php?id=15362662

16. Kim EY, Vrang L, Oberg B, Merigan TC. Anti-HIV type 1 activity of 3'-fluoro-3'-deoxythymidine for several different multidrug-resistant mutants. AIDS Res Hum Retroviruses 2001, 17:401-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11282008

17. Kravtchenko AV, Salamov GG, Serebrovskaya LV, et al. The first experience of HAART with phosphazid + didanosine + nevirapine in HIV-infected patients in Russia. Abstract 3, 5th Int Conf Drug Therapy 2000, Glasgow, Scotland.

18. Liang Y, Narayanasamy J, Schinazi RF, Chu CK. Phosphoramidate and phosphate prodrugs of (-)-beta-d-(2R,4R)-dioxolane-thymine: Synthesis, anti-HIV activity and stability studies. Bioorg Med Chem 2006, 14:2178-89.

19. Locas C, Ching S, Damment S. Safety profile of SPD754 in cynomolgus monkeys treated for 52 weeks, Abstract 527, 11th CROI 2004, San Francisco. http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/527.htm

20. Machado J, Tsoukas C, Salomon H, et al. Antiviral activity and resistance profile of phosphazid - a novel prodrug of AZT. Abstract 594, 6th CROI 1999, Chicago. http://www.retroconference.org/99/abstracts/594.htm

21. Murakami E, Ray AS, Schinazi RF, Anderson KS. Investigating the effects of stereochemistry on incorporation and removal of 5-fluorocytidine analogs by mitochondrial DNA polymerase gamma: comparison of D- and L-D4FC-TP. Antiviral Res 2004, 62:57-64.

22. Murphy RL, Schürmann D, Kravec I, et al. Pharmacokinetics, safety and antiviral activity of the nucleoside reverset following single doses in HIV-1 infected patients. Abstract 545, 2nd IAS 2003, Paris.

23. Sitdykova YR, Serebrovskaya LV, Kravchenko AV. Immune reconstitution on treatment of HIV-infected patients with phosphazid, didanosine and saquinavir/ritonavir once daily in russia. Abstract 2.7/1. 9th EACS 2003, Warsaw, Poland.

24. Stypinski D, Pottage Jr CC, Gustavson LM, Gorski HA, Lavigne J, Ducharme MP. Optimization of the therapeutic index of elvucitabine through PK/PD modeling. Abstract 5.5, 5th Int Worksh Clin Pharm HIV Ther 2004, Rom.

25. Taylor DL, Ahmed PS, Tyms AS, et al. Drug resistance and drug combination features of the HIV inhibitor, BCH-10652 [(+/-)-2'-deoxy-3'-oxa-4'-thiocytidine, dOTC]. Antivir Chem Chemother 2000, 11:291-301. http://amedeo.com/lit.php?id=10950391

26. Uckun F, Venkatachalam T, Tibbles H, Erbeck D. Stampidine exhibits potent antiretroviral activity in chronically FIV-infected cats at nontoxic dose levels. Abstract TuPe6.1B14, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

27. Uckun FM, Chen CL, Samuel P, et al. In vivo antiretroviral activity of stampidine in chronically feline immunodeficiency virus-infected cats. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47:1233-40. http://amedeo.com/lit.php?id=12654652

28. Uckun FM, Pendergrass S, Venkatachalam TK, Qazi S, Richman D. Stampidine is a potent inhibitor of zidovudine- and nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor-resistant primary clinical HIV type 1 isolates with thymidine analog mutations. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46:3613-3616. http://amedeo.com/lit.php?id=12384373

29. Zhang H, Öberg B, Harmenberg J, et al. Inhibition of multiple drug-resistant (MDR) HIV-1 by 3`-fluoro-2`,3``-dideoxyguanosine (FLG). Abstract H-182, 42nd ICAAC 2002, San Diego.

Novos NNRTI’s

Mais do que com os outros fármacos, nesta classe dispensam-se medicamentos que não tragam nada de novo. Vários compostos foram já abandonados (ver abaixo). O caminho para a aprovação é especialmente longo e difícil para os NNRTI’s, mesmo sendo relativamente baratos de investigar. Desde que o efavirenze foi licenciado em 1998, mais nenhum NNRTI chegou ao mercado, apesar da crescente necessidade de novas substâncias nesta classe devido ao aumento da resistência aos NNRTI’s. Isto não afecta somente os doentes tratados: em 2002, cerca de 10% dos doentes na Europa com um infecção aguda pelo HIV tinham vírus com pelo menos uma resistência aos NNRTI’s (Wensing 2005). O problema mais significativo na investigação é provar-se acção em estudos de fase II/III. A barreira mais importante é o correcto desenho destes ensaios: dado que a simples substituição de um NNRTI, num regime em falência, não é eticamente permitido, os restantes ARV têm que ser optimizados pelo que, sendo essas opções efectivas, não se pode determinar a eficácia do novo NNRTI. O último exemplo é o dilema da capravirina, que foi suspensa em Julho de 2005, depois de resultados desastrosos em estudos de fase II (Pesano 2005).

Etravirina (TMC 125) tem provavelmente a melhor hipótese de sucesso. A etravirina é um análogo das diarilpirimidinas (DAPY) e é um NNRTI de segunda geração com boa actividade contra as estirpes wild-type e mutantes resistentes, particularmente os que apresentam as mutações clássicas Y181C e a emblemática K103N. A barreira genética é superior à de outros NNRTI’s. Isto parece dever-se, mas falta a comprovação, de que a etravirina de liga muito flexivelmente à transcriptase reversa do HIV-1 (Vingerhoets 2005). As mutações da ligação enzimática afectam bastante a ligação e portanto a potência deste NNRTI (Das 2004). Num estudo de fase I/II a etravirina diminuiu a carga viral em média em 2,0 log em doentes sem tratamento prévio, após sete dias de medicação (Gruzdev 2003). Num estudo de fase IIB, 16 doentes com TARV estável, a maioria possuindo várias mutações aos NNRTI’s, foram tratados com 900 mg 2x/dia de etravirina durante sete dias (Gruzdev 2003). A mediana da diminuição da carga viral foi 0,9 log e em alguns casos atingiu 1,7 log (Gazzard 2003, Sankatsing 2003). No estudo C233, um grande estudo de fase II em 199 doentes com mutações aos NNRTI e aos IP’s que tinham sido previamente tratados a queda da carga viral foi de cerca de um log às 24 semanas contra o placebo (Grossmann 2005). Contudo, o efeito médio diminui com um maior número de resistências aos NNRTI’s. Mesmo assim, na presença de 3 mutações, a quebra causada pela etravirina foi de 0,7 logs (Vingerhoets 2006). Apesar de tudo espera-se que a etravirina tenha os habituais problemas associados ao efavirenze e outros NNRTI’s em geral (tonturas e exantemas). No estudo C233, 20 % dos doentes desenvolveram exantema e alguns tiveram que suspender a etravirina por causa disso. A Etravirina, numa dose de 800 mg (2 comprimidos de 200 mg 2x/dia), ainda está ser investigada com o IP darunavir em estudos de fase III (DUET). Nesta combinação não parece haver interacções (Boffito 2006). Contudo, os níveis de etravirine caiem significativamente quando combinada com o tipranavir (Schöller 2006).

A Rilpivirina (TMC 278) apareceu em Fevereiro de 2005. Tal como a etravirina, é também um DAPY-NNRTI (Janssen 2005). A Rilpivirina é eficaz contra vírus resistentes a outros NNRTI’s. Em três estudos controlados com placebo (acima de 150 mg durante 14 dias) a substância foi bem tolerada (de Bethune 2005). Um estudo fase IIa em doentes não tratados que receberam a monoterapia durante 7 dias houve uma redução da carga viral de 1,2 logs. Por outro lado, não há dependência da dose entre os 25 e os 150 mg (Goebel 2005). Uma vantagem considerável da rilpivirina é a sua longa semi-vida (40 horas). Em combinação com o lopinavir, os níveis aumentam significativamente necessitando de um ajustamento da dose (Hoetelmans 2005).

GW5634 é um NNRTI de segunda geração do grupo das benzofenonas, resultando de estudos prévios do GW8248 e GW8635, os quais tinham baixa biodisponibilidade. O GW5634 é o profármaco do GW8248, o qual tem boa actividade in vitro contra vírus resistentes aos NNRTIs (Freeman 2003, Romines 2003, Hazen 2003). No entanto, têm sido detectadas mutações de resistência específicas (V106I, P236L, E138KL), indicando que o GW8248 ou GW5634 não serão invencíveis. No verão de 2005 os primeiros dados in vivo do GW 5634 foram publicados. No total, 46 doentes com mutações aos NNRTI receberam várias doses durante 7 dias. A carga viral reduziu-se de 1,2–1,6 logs, um resultado respeitável para um NNRTI (Becker 2005).

BIRL 355 BS é um NNRTI de Segunda geração da Boehringer. Parece ter também uma boa e larga eficácia contra vírus resistentes (Coulombe 2005). Contudo, na presença de mutações Y188L e Y181C/G190A o efeito é limitado (Wardrop 2005). Na Alemanha está planeado um estudo de fase IIa para 2006.

Calanolida A é um NNRTI que tem sido desenvolvido pela Sarawak MediChem Pharmaceuticals desde 1997. O fármaco tem uma origem pouco usual, é natural e é um extracto derivado de uma planta que cresce na floresta da Malásia. A Calonina A parece ser eficaz principalmente contra estirpes com as mutações de resistência clássicas aos NNRTI’s, por exemplo Y181C, mas também a K103N (Quan 1999). O fármaco tem sido bem tolerado em voluntários saudáveis (Creagh 2001). Em doentes infectados com HIV num ensaio com selecção aleatória e dupla ocultação mostrou uma redução da carga viral de 0,81 log após 14 dias de terapêutica (Sherer 2000). De acordo com informações da companhia forma planeados ensaios de fase II/III para 2004/5, mas não existem dados disponíveis. Dada a lentidão do seu desenvolvimento começam a surgir dúvidas quanto ao futuro desta molécula.

Os seguintes NNRTI’s deixaram de estar em desenvolvimento:

· Atevirdina da Upjohn, a companhia decidiu investir na delavirdina (decisão correcta?)

· DPC 083 (BMS-561390) – desenvolvimento suspenso em Maio de 2003 devido a resultados farmacocinéticos e efeitos adversos insatisfatórios.

· DPC 961 - pensamentos suicidas em voluntários saudáveis. O fármaco gémeo DPC 963 tem um futuro incerto.

· Emivirina (EMV, MKC-442, Coactinone) – desenvolvida pela Triangle mas fraca potência

· GW420867X – da GSK, fármaco idêntico a outros

· GW8248 – da GSK, baixa biodisponibilidade

· HBY-097 da Hoechst-Bayer, efeitos secundários

· Loviride da Janssen Pharmaceuticals, pouco potente em ensaios clínicos (estudo CAESAR)

· MIV-150 da Medivir/Chiron, baixa biodisponinilidade, a ser investigado como eventual microbicida

· PNU142721 da Pharmacia & Upjohn, muito semelhante ao efavirenze

· TMC120 (dapivirina) da Tibotec, baixa biodisponibilidade

· Capravirina (AG1549) da Pfizer, provavelmente muito fraca. A Pfizer cedeu os direitos à Shionogi em Julho de 2005. Futuro incerto.

Bibliografia

1. Bu HZ, Pool WF, Wu EY, Raber SR, Amantea MA, Shetty BV. Metabolism and excretion of capravirine, a new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, alone and in combination with ritonavir in healthy volunteers. Drug Metab Dispos 2004, 32:689-98. http://hiv.net/link.php?id=15205383

2. Burnette M, Marr H, Owens B, Wheelan P, Moore K. Interspecies pharmacokinetics and scaling of GW8248, a novel non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitor, and its prodrug GW5634. Abstract F-1837, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

3. Schaller LT, Burnetter T, Cowan J, et al. Prodrug strategies to deliver novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) GW8248 and GW8635. Abstract 872, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

4. Becker S, Lalezari J, Walworth C, et al. Antiviral activity and safety of GW695634, a novel next generation NNRTI, in NNRTI-resistant HIV-1 infected patients. Abstract WePe6.2C03, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro, Brazil.

5. Boffito M, Winston A, Fletcher C, et al. Pharmacokinetics and ART response to TMC114/r and TMC125 combination in patients with high-level viral resistance. Abstract 575c, 13th CROI 2006, Denver.

6. Coulombe R, Fink D, Landry S, et al. Crystallographic study with BILR 355 BS, a novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) with a broad anti HIV-1 profile. Abstract WePp0105, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

7. Creagh T, Ruckle JL, Tolbert DT, et al. Safety and pharmacokinetics of single doses of (+)-calanolide a, a novel, naturally occurring nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, in healthy, HIV-negative human subjects. Antimicrob Agents Chemother 2001, 45:1379-86. Originalartikel: http://aac.asm.org/cgi/content/full/45/5/1379?view=full&pmid=11302799

8. Das K, Clark AD Jr, Lewi PJ, et al. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors that are highly potent and effective against wild-type and drug-resistant HIV-1 variants. J Med Chem 2004, 47: 2550-60. http://amedeo.com/lit.php?id=15115397

9. de Béthune M-P, Andries K, Azijn H, et al. TMC278, a new potent NNRTI, with an increased barrier to resistance and good pharmacokinetic profile. Abstract 556, 12th CROI 2005, Boston.

10. Freeman G, Romines K, Chanet J, et al. Novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with unique drug resistance profiles. Abstract 538, 2nd IAS 2003, Paris. Antiviral Therapy 8: S328.

11. Fujiwara T, Sato A, el-Farrash M, et al. S-1153 inhibits replication of known drug-resistant strains of HIV-1. Antimicrob Agents Chemother 1998, 42:1340-5. Original-Artikel http://hiv.net/link.php?id=1995

12. Gazzard BG, Pozniak AL, Rosenbaum W, et al. An open-label assessment of TMC 125--a new, next-generation NNRTI, for 7 days in HIV-1 infected individuals with NNRTI resistance. AIDS 2003, 17:F49-54. http://amedeo.com/lit.php?id=14685068

13. Gewurz BE, Jacobs M, Proper JA, Dahl TA, Fujiwara T, Dezube BJ. Capravirine, a nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor in patients infected with HIV-1: a phase 1 study. J Infect Dis 2004, 190:1957-1961. http://hiv.net/link.php?id=15529260

14. Goebel F, Yakovlev A, Pozniak A, et al. TMC278: Potent anti-HIV activity in antiretroviral therapy-naive patients. Abstract 160, 12th CROI 2005, Boston.

15. Grossman HA, Hicks C, Nadler J, et al. Efficacy and tolerability of TMC125 in HIV patients with NNRTI and PI resistance at 24 weeks: TMC125-c223. Abstract H-416c, 45th ICAAC 2005, Washington.

16. Gruzdev B, Rakhmanova A, Doubovskaya E, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TMC125 as 7-day monotherapy in antiretroviral naive, HIV-1 infected subjects. AIDS 2003, 17: 2487-94. http://amedeo.com/lit.php?id=14600520

17. Hazen RJ, Harvey R, Ferris R, et al. Characterization of the anti-HIV-1 activity of GW8248 in combination with other anti-retroviral drugs and in vitro selection for resistance. Abstract 445, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

18. Hoetelmans R, van Heeswijk R, Kestens D, et al. Pharmacokinetic interaction between TMC278, an investigational non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI), and lopinavir/ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers. Abstract PE4.3/1, 10th EACS 2005, Dublin.

19. Janssen PA, Lewi PJ, Arnold E, et al. In search of a novel anti-HIV drug: multidisciplinary coordination in the discovery of 4-[[4-[[4-[(1E)-2-cyanoethenyl]-2,6-dimethylphenyl]amino]-2- pyrimidinyl]amino]benzonitrile (R278474, rilpivirine). J Med Chem 2005, 48:1901-9. http://amedeo.com/lit.php?id=15771434

20. Pesano R, Piraino S, Hawley P, et al. 24-week safety, tolerability, and efficacy of capravirine as add-on therapy to nelfinavir and 2 nucleoside reverse transcriptase inhibitors in patients failing a NNRTI-based regimen. Abstract 555, 12th CROI 2005, Boston.

21. Quan Y, Motakis D, Buckheit R Jr,et al. Sensitivity and resistance to (+)-calanolide A of wild-type and mutated forms of HIV-1 reverse transcriptase. Antiviral Therapy 1999, 4:203-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10723499

22. Romines K, St Clair M, Hazen R, et al. Antiviral characterization of GW8248, a novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Abstract 535, 2nd IAS 2003, Paris.

23. Sankatsing SU, Weverling GJ, Peeters M, et al. TMC125 exerts similar initial antiviral potency as a five-drug, triple class antiretroviral regimen. AIDS 2003, 17:2623-7. http://amedeo.com/lit.php?id=14685056

24. Schöller M, Kraft M, Hoetelmans R, et al. Significant decrease in TMC125 exposures when co-administered with tipranavir boosted with ritonavir in healthy subjects. Abstract 583, 13th CROI 2006, Denver.

25. Sherer R, Dutta B, Anderson R, et al. A phase 1B study of (+)-calanolide A in HIV-1-infected, antiretroviral therapy-naive patients. Abstract 508, 7th CROI 2000, San Francisco.

26. Vingerhoets J, Azijn H, Fransen E, et al. TMC125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: evidence from in vitro selection experiments. J Virol 2005, 79:12773-82. http://amedeo.com/lit.php?id=16188980

27. Vingerhoets J, Peeters M, Corbett C, et al. Impact of baseline resistance on the virologic response to TMC125 in patients with extensive NNRTI and PI resistance: analysis of study TMC125-C223. Abstract 154, 13th CROI 2006, Denver.

28. Wardrop E, Tremblay S, L. Bourgon L, et al. In vitro selection of resistance and characterization of HIV subtype sensitivity to the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor BILR 355 BS. Abstract 1091, 45th ICAAC, Washington.

29. Wensing AM, van de Vijver DA, Angarano G, et al. Prevalence of drug-resistant HIV-1 variants in untreated individuals in Europe: implications for clinical management. J Infect Dis 2005, 192:958-66. http://amedeo.com/lit.php?id=16107947

Novos inibidores da protease (IP’s)

Mesmo com os IP's muitos compostos têm sido perdidos durante o caminho. A seguir à aprovação do tipranavir em 2005 e talvez no final do ano com o darunavir (TMC 114), não pode ser esperado muito com este grupo terapêutico a médio prazo. Isto também se deve a uma imensa procura de novos IP’s e a uma larga competição neste grupo.

Darunavir (TMC 114, Prezista™) é um IP não-peptídeo originalmente desenvolvido pela companhia Belga Virco/Tibotec (agora ligada à Johnson & Johnson). Devido à sua impressionante potência contra vírus resistentes aos IP’s (Koh 2003), o darunavir é um dos mais interessantes fármacos da TARV. A afinidade para ligação em mutantes resistentes é menos reduzida que com os tradicionais IP’s (King 2004). A seguir aos ensaios clínicos encorajadores (Arasteh 2003), dois grandes ensaios a nível mundial de fase IIb o estudo POWER começaram a chamar à atenção (Katlama 2005). No POWER I (US) e 2 (Europa) foram incluídos cerca de 600 doentes tratados (tratados com três classes de fármacos e uma média de 11 fármacos). Várias doses de darunavir potenciadas com ritonavir foram testadas e comparadas com outras associações de IP’s. Apesar da considerável resistência basal em 47 % dos doentes no grupo dos 600 mg (600 mg 2x/dia com 100 mg 2x/dia de ritonavir) a quebra da carga viral ficou em menos de 50 cópias/ml às 24 semanas – uma melhoria significativa em relação ao grupo controle (14 %), um sucesso que nunca tinha sido visto em doentes com tão fracas possibilidades e opções limitadas. A potência do darunavir não é eterna, certamente. As primeiras resistências foram já referidas: V321, I47V e 154M (De Meyer 2006).

O Darunavir é bem tolerado excepto por ter efeitos gastro-intestinais moderados. As dislipidémias e a subida dos enzimas hepáticos que estão associados à maioria dos IP’s não parecem ter aqui importância. A combination com lopinavir não é ideal dado que reduz os níveis plasmáticos de darunavir. Os estudos comparativos que estão em curso com lopinavir em doentes não tratados (C211) e tratados (C214) são estimulantes se bem que os dados ainda não estão disponíveis. O Darunavir deve entrar em uso compasivo no verão de 2006 e ser licenciado ainda nesse ano.

Brecanavir (GW640385X ou VX-385,) é um IP resultante de uma colaboração entre a Vertex e a GSK, semelhante ao amprenavir e fosamprenavir. Presentemente está em fase IIb (STRIVE study). As doses até 800 mg foram bem toleradas (Ford 2005). A potência parece boa mesmo para vírus resistentes aos IP’s (Ward 2005). Apesar de ser quimicamente muito semelhante ao amprenavir, os dados in vitro sugerem que não deverá haver qualquer resistência cruzada entre ambos (Florance 2004). No entanto a actividade do VX-385 encontra-se reduzida na presença da mutação I54L/M + I84V e com a A28S (Yates 2004).

AG-001859 é um IP contendo alofenilnorestatina da Pfizer, encontrando-se em estudos de fase I. Os dados in vitro mostram que esta substância tem actividade antiviral mesmo na presença de várias mutações primárias e secundárias dos IP’s (Hammond 2004)

SM-309515 é um novo IP da Sumitomo Pharmaceuticals, que aparentemente entrou em ensaios de fase I. As versões anteriores não foram bem sucedidas devido à semi-vida curta e foram efectuadas várias tentativas para melhorarem este parâmetro farmacocinético (Mimoto 2003). Os dados farmacocinéticos em cães parecem semelhantes aos do atazanavir. O composto permanece activo contra vírus mutantes contendo as mutações S37N, I47V, R57K e I84V. Pelo contrário, quando surgiu resistência contra o SM-309515 os vírus permaneciam sensíveis a todos os outros IP’s. O fármaco está a ser testado em seres humanos potenciado com ritonavir.

Longe da vista, longe do coração: IP’s cuja investigação foi interrompida:

· DPC 684 – cardiotoxicidade, aparentemente com um índice terapêutico muito pequeno

· DPC 681 – comprado pela BMS, que não parece ter interesse no seu desenvolvimento

· GS 9005 (antes GS 4338) – da Gilead

· JE-2147 (AG1776, KNI-764) – da Pfizer, aparentemente suspenso (sem notícias desde 1999)

· KNI-272 (Kynostatin), maus parâmetros PK data

· Mozenavir (DMP-450) – desenvolvido pela Gilead in 2002, sem quaisquer vantagens em relação aos outros IP’s

· RO033-4649 – da Roche, provavelmente por ser muito semelhante ao saquinavir

· SC-52151 e SC-55389A – baixa biodisponibilidade

· TMC 126 – a empresa quer concentrar-se no TMC 114

Bibliografia

1. Arasteh K, Clumeck N, Pozniak A, et al. Antiretroviral activity, safety and pharmacokinetics of TMC114, a next-generation HIV-1 protease inhibitor in multiple PI experienced patients. Abstract LB 16, 2nd IAS 2003, Paris. http://www.aegis.com/conferences/2ndIASHIVPT/LB16.html

2. Katlama C, Carvalho MI, Cooper D, et al. TMC 114/r out performs investigator selected PI(s) in three class-experienced patients: week 24 primary analysis of POWER 1 (TMC 114-C213). Abstract WeOaLB0102, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

3. Katlama C, Berger D, Bellos N, et al. Efficacy of TMC114/r in 3-class experienced patients with limited treatment options: 24-week planned interim analysis of 2 96-week multinational dose-finding trials. Abstract 164LB, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

4. Ford S, Reddy S, Anderson M, Murray S, Ng-Cashin J, Johnson M. 640385, a novel HIV-1 protease inhibitor: safety and pharmacokinetics following repeat administration with and without ritonavir in healthy subjects. Abstract 563, 12th CROI 2005, Boston.

5. Florance A, Elston R, Johnson M, Spreen W, St Clair M. Phenotypic and genotypic resistance to a new protease inhibitor, in HIV-1 virus samples from subjects failing amprenavir. Antiviral Therapy 2004, 9:S15.

6. Hammond J, Jackson L, Graham J, et al. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859, a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Antiviral Therapy 2004; 9:S17

7. King NM, Prabu-Jeyabalan M, Nalivaika EA, et al. Structural and thermodynamic basis for the binding of TMC114, a next-generation human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor. J Virol 2004, 78:12012-21. http://amedeo.com/lit.php?id=15479840

8. Koh Y, Nakata H, Maeda K, et al. Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (PI) UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant HIV in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 3123-3129. http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/47/10/3123

9. De Meyer S, Hill A, De Baere I, et al. Effect of baseline susceptibility and on-treatment mutation on TMC-114 and control PI efficacy: preliminary analysis of data from PI-experienced patients from POWER 1 and POWER 2. Abstract 157, 13th CROI 2006, Denver.

10. Mimoto T, Nojima S, Terashima K, et al. SM-309515: a novel and promising HIV protease inhibitor with favourable pharmacokinetics and resistance profiles. Abstract 873, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

11. Ward D, Lalezari J, Thompson M et al. Preliminary antiviral activity and safety of 640385/ritonavir in HIV-infected patients (study hpr10006): an 8-week interim analysis. Abstract H-412. 45th ICAAC 2005, Washington.

12. Yates P, Hazen R, St Clair M, Boone L, Elston R. In vitro selection and characterization of resistance to the new HIV protease inhibitor GW640385. Antiviral Therapy 2004, 9:S16.

Inibidores da entrada

Há três etapas cruciais para que o HIV entre num linfócito CD4+:

1. Ligação do HIV via a proteína do envólucro gp120 ao receptor CD4 ("ligação" – alvo dos inibidores da ligação),

2. Ligação aos coreceptores (alvos dos antagonistas dos coreceptores) via alterações conformacionais à gp120 e finalmente

3. Fusão do vírus e da célula (alvo dos inibidores da fusão).

Figura 1: Três etapas principais na entrada do HIV na células (de: Moore JP, Doms RW. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. PNAS 2003, 100:10598-602).

Se bem que bioquimicamente muito heterogéneos, os inibidores de fusão estão todos classificados como inibidores de entrada. Mesmo que a potência antiviral destes fármacos actualmente em estudo não seja espantosa, o conceito é intrigante e a disponibilidade e novos produtos com diferentes mecanismos de acção poderia abrir um conjunto totalmente novo e imprevisível de possibilidades para o tratamento da infecção por HIV. Por outro lado, nesta altura, muitos dos dados não vão além dos conhecimentos de ciência básica e muitos dos compostos que a seguir se discutem poderão desaparecer. Os antogonistas dos co-receptores mais significativos tiveram vários reveses em 2005.

Inibidores da Ligação

Este grupo é muito heterogéneo, pelo que não é possível falar de uma única classe. Desde o início dos anos noventa que surgiram uma série de estudos com moléculas de CD4 solúveis para prevenir a ligação do HIV ao receptor CD4 das células (Daar 1990, Schooley 1990). Mas após vários resultados desapontantes nos vários estudos este tipo de abordagem caiu em esquecimento nos anos que se seguiram. Com o crescimento constante do conhecimento acerca do modo de entrada do HIV nas células que infecta, bem como a seguir ao sucesso do T20 como primeiro inibidor da entrada, deu-se um retorno da investigação dos inibidores da ligação. No entanto a maioria dos fármacos não tem ainda a investigação muito avançada, alguns possuem problemas farmacocinéticos complicados de resolver encontrando-se ainda numa fase de prova do conceito. A maioria dos inibidores da ligação actua na interacção da proteína gp120 com o receptor CD4. Em contraste com os antagonistas dos coreceptores a actividade dos inibidores da ligação parece ser independente do tropismo para os coreceptores (Trkola 1998).

Pro-542 (ou CD4-IgG2 recombinante) é uma proteína tetravalente solúvel com uma estrutura semelhante a um anticorpo, desenvolvida pela Progenics, que impede a ligação do HIV aos linfócitos CD4 ao se fixar na gp120. Os estudos de fase I demonstraram boa tolerância e diminuição da carga viral, embora apenas marginal, mesmo só com uma única administração de 10 mg/kg/ev (Jacobson 2000). Num ensaio mais recente o Pro-542 foi administrado numa infusão com dose mais elevada 25 mg/kg, em 12 pessoas infectadas com HIV (Jacobson 2004). A diminuição média da carga viral foi 0,5 log e este efeito manteve-se durante 4-6 semanas. Curiosamente a eficácia foi mais elevada nas pessoas com infecção por HIV em estádios mais avançados. As estirpes de vírus com tropismo para os coreceptores X4 foram tão susceptíveis como as estirpes com tropismo R5. Este composto foi bem tolerado após uma única administração. O PRO-542 também foi testado em crianças (Shearer 2000). No modelo do ratinho imunosuprimido (SCID mice) o PRO-542 obteve uma eficácia notável. Estão em curso estudos de fase II.

BMS-488043 é um inibidor da ligação da BMS que se liga de forma muito específica e reversível à gp120 do HIV, evitando assim a fixação do HIV à célula. Foi substituído pelo BMS-806 em 2004, tendo sido nessa altura publicados os primeiros resultados em doentes com HIV (Hanna 2004). Os doentes foram medicados com 800 ou 1800 mg de BMS-806, 2x/dia ou placebo. Após sete dias de monoterapia a diminuição média da carga viral após 7 dias de monoterapia foi 0,72 ou 0,96 log para as duas doses distintas. Em 7/12 doentes do grupo dos 800 mg a carga viral desceu mais de 1 log no grupo da dose de 1800 mg este facto ocorreu em 8/12 doentes. Neste estudo o fármaco foi bem tolerado. No entanto a carga de comprimidos ainda é alta, sendo necessária uma melhoria na formulação.

TNX 355 (previamente "Hu5A8") é um anticorpo monoclonal que se liga ao receptor CD4 impedindo a ligação do HIV a este receptor e portanto impedindo a entrada na célula. Está presentemente a ser desenvolvido pela Tanox Biosystem (Houston, Texas). O mecanismo de acção ainda não está totalmente explicado. Ao contrário de outros inibidores da ligação, o TNX355 não parece evitar a ligação da gp120 ao CD4 mas antes a ligação da gp20 ao CCR5 ou CXCR4. Alguns peritos descrevem-no portanto como um antagonista dos coreceptores. Só pode ser administrado por via endovenosa. Após os dados iniciais (Jacobsen 2004, Kuritzke 2004), de um estudo fase II há novamente esperanças (Norris 2005). Neste estudo, doentes tratados anteriormente receberam durante um ano quatro doses diferentes de TNX355 por via endovenosa de duas em duas semanas em duas doses diferentes (10 mg/kg or 15 mg/kg) ou um placebo juntamente com um regime optimizado. Uma análise intermédia mostrou uma diminuição da carga viral de um log após 24 semanas em ambos os braços do estudo.

Bibliografia

1. Daar ES, Li XL, Moudgil T, Ho DD. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. Proc Natl Acad Sci U S A 1990, 87:6574-6578. http://amedeo.com/lit.php?id=2395859

2. Franti M, O’Neill T, Maddon P, et al. PRO 542 (CD4-IgG2) has a profound impact on HIV-1 replication in the Hu-PBL-SCID mouse model. Abstract 401, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13664.htm

3. Hanna G, Lalezari L, Hellinger J, et al. Antiviral activity, safety, and tolerability of a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects. Abstract 141, 11th CROI, 2004, San Francisco.

4. Jacobson JM, Israel RJ, Lowy I, et al. Treatment of advanced human immunodeficiency virus type 1 disease with the viral entry inhibitor PRO 542. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:423-9. http://amedeo.com/lit.php?id=14742190

5. Jacobson JM, Kuritzkes DR, Godofsky E, et al. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Abstract 536, 11th CROI 2004, San Francisco.

6. Jacobson JM, Lowy I, Fletcher CV, et al. Single-dose safety, pharmacology, and antiviral activity of the HIV type 1 entry inhibitor PRO 542 in HIV-infected adults. J Infect Dis 2000, 182:326-329. http://amedeo.com/lit.php?id=10882617

7. Kuritzkes DR, Jacobson J, Powderly WG, et al. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1. J Infect Dis 2004, 189:286-91. http://amedeo.com/lit.php?id=14722894

8. Norris D, Morales J, Gathe J, et al. TNX-355 in combination with optimized background regimen (OBR) exhibits greater antiviral activity than OBR alone in HIV treatment experienced patients. Abstract H-LB2-26, 45th ICAAC 2005, Washington.

9. Schooley RT, Merigan TC, Gaut P, et al. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. Ann Intern Med. 1990, 112:247-253. http://amedeo.com/lit.php?id=2297203

10. Shearer W, Israel R, Starr S, et al., for the PACTG Protocol 351 Study Team. Recombinant CD4-IgG2 in HIV type 1-infected children: phase 1/2 study. J Infect Dis 2000, 182:1774-1779. http://amedeo.com/lit.php?id=11069253

11. Trkola A, Ketas T, Kewalramani VN, et al. Neutralization sensitivity of human immunodeficiency virus type 1 primary isolates to antibodies and CD4-based reagents is independent of coreceptor usage. J Virol 1998, 72:1876-85. http://amedeo.com/lit.php?id=9499039

Antagonistas dos co-receptores

Em conjunto com o receptor CD4, o VIH necessita de um segundo receptor, denominado co-receptor, para entrar nas células alvo. Os dois co-receptores mais importantes, o CXCR4 e o CCR5, foram descobertos em meados dos anos 90. Estes receptores, dos quais existem provavelmente mais de 200 no total, são denominados consoante as quimiocinas que a eles se ligam. A sua nomenclatura deriva da sequência de aminoácidos. Para o receptor CCR5 estas são a “quimiocina-CC” MIP e RANTES, e para o receptor CXCR4 é a “quimiocina-CXC” SDF-1.

Os isolados de VIH utilizam quer o receptor CCR5 quer o CXCR4, para entrarem nas células alvo. Consoante o tropismo para o receptor, os isolados de VIH são denominados R5, no caso de utilizarem o CCR5 como co-receptor, enquanto os vírus que preferencialmente utilizam o CXCR4 são denominados X4. Os vírus R5 são vírus que infectam sobretudo macrófagos (previamente denominados como vírus “M-trópicos”); os vírus X4 infectam principalmente células T (previamente denominados como vírus “T-trópicos”). Na maioria dos doentes os vírus R5 encontram-se na fase inicial da doença; os vírus X4, significativamente mais virulentos, os quais poderão infectar um espectro mais alargado de células, aparecem em fases mais tardias da doença. A alteração do tropismo é com frequência uma consequência da progressão da doença (Connor 1997, Scarkatti 1997, Xiao 1998). Ainda não é claro porque é que esta situação ocorre após vários anos de infecção, embora para a mudança de tropismo apenas seja necessário um pequeno número de mutações. Contudo, é provável que os vírus R5 sejam menos virulentos e por isso não são tão bem reconhecidos pelo sistema imunitário. Os vírus X4 são significativamente mais virulentos mas, devido à sua menor glicosilação, são mais imunogénicos. É provável que o sistema imunitário neutralize mais eficazmente os vírus X4 e por isso só se tornam aparentes quando ocorre uma deficiência imunitária significativa. Da análise de uma série alargada, aproximadamente 80 % dos vírus analisados apresentam tropismo CCR5, i.e., são vírus R5. O tropismo para o receptor correlaciona-se claramente com a fase da infecção. Quanto maior a contagem de células T CD4+ e menor a carga viral, mais os vírus R5 tendem a estar presentes (Moyle 2005, Brumme 2005). Em contraste, os vírus X4 são quase exclusivamente identificados em fases mais avançadas da doença: quando a contagem de células T CD4+ é > 500/µl, apenas se encontra cerca de 6 %; para contagens < 25 células T CD4+/µl, encontra-se em mais de 50 % dos pacientes (Brumme 2005). Para além disso, os vírus X4 aparecem habitualmente em populações mistas X4/R5, e uma população exclusiva de vírus X4 é muito rara. Outro estudo demonstrou que doentes sujeitos a terapêutica têm maioritariamente vírus com tropismo CXCR4 (Demarest 2004).

Os antagonistas do CCR5 e do CXCR4 podem ser distinguidos segundo a sua especificidade para um dos dois co-receptores. Eles bloqueiam o co-receptor respectivo, tal como a quimiocina natural, à qual eles se assemelham quimicamente. O desenvolvimento de antagonistas do CCR5 (alguns dos quais possuem o sufixo “-viroc”) encontra-se mais adiantado do que os antagonistas do CXCR4. Isto deve-se principalmente porque, teoricamente, o bloqueio do CCR5 origina menos consequências clínicas. Indivíduos com alterações congénitas ao nível do receptor CCR5, são saudáveis. Quanto ao CXCR4, já não existem tantas certezas. O bloqueio do receptor CXCR4 induz o surgimento de várias consequências, não sendo conhecida uma deficiência congénita e inofensiva em humanos, nem após realização de testes em animais.

Todavia, os antagonistas do CCR5 não são totalmente inofensivos. Recentemente, este grupo de fármacos, meses antes o melhor do mercado, sofrera um revés. Subsequentemente, o desenvolvimento do aplaviroc (antagonista do CCR5, desenvolvido pela GSK) foi interrompido em 2005, após ocorrerem vários casos graves de hepatotoxicidade.

(http://www.gsk.com/ControllerServlet?appld=4&pageld=402&newsid=667).

Em contraste, um estudo de Fase III com o vicriviroc em doentes não tratados com fármacos anti-retrovirais, terminou prematuramente devido a uma eficácia reduzida (Greaves 2006). Como costume: quanto mais se sabe sobre uma classe de fármacos, mais questões vão surgindo. O mais importante é:

A hepatotoxicidade do aplaviroc é um problema de classe farmacológica? Em Outubro de 2005, a GSK parou o desenvolvimento do aplaviroc quando alguns doentes desenvolveram inesperadamente uma hepatotoxicidade severa (Steel 2005). Desde essa altura, todos os antagonistas do CCR5 foram atentamente observados, atribuindo-se uma atenção especial ao desenvolvimento de problemas hepáticos. Até ao momento, ainda não se obtiveram resultados negativos sobre o vicriviroc mas, em Dezembro de 2005, a Pfizer anunciou um caso de falência hepática, com posterior transplante de fígado, num doente que seguia um regime com maraviroc. No entanto, o doente, oriundo da Tailândia, também recebeu isoniazida, que é hepatotóxica, e o acompanhamento que foi feito do caso é muito questionável. Resultado provisório: não existem evidências que indiquem que todos os antagonistas do CCR5 sejam hepatotóxicos, no entanto, é necessária vigilância.

Quais os doentes que podem ser candidatos para tratamento com antagonistas do CCR5? Inicialmente parecia que apenas os doentes com vírus com tropismo R5 eram qualificados. Não obstante, os últimos estudos demonstraram, por unanimidade, que a proporção de vírus com tropismo X4 é muito menor, com cerca de 20 % do total (Brumme 2005, Moyle 2005), parece que os doentes, em particular aqueles que apresentam uma infecção por VIH avançada e com uma história terapêutica extensa, irão beneficiar dos antagonistas do CCR5. No ACTG 5211, um estudo de Fase IIb do vicriviroc com 368 doentes previamente medicados, apenas 48 % tinham vírus com tropismo R5, 48 % dos doentes tinham combinações X4/R5 e 4 % tinham vírus com tropismo X4 (Wilkin 2006). Isto significa que os antagonistas do CCR5 deverão ser introduzidos numa fase inicial do curso da doença. Numa situação de recuperação, o seu papel ainda é incerto.

A alteração da população vital, induzida pelos antagonistas do CCR5, para vírus X4 deverá preocupar os doentes? É conhecido que os vírus X4 estão associados a uma depleção rápida das células T CD4+ e a uma rápida progressão da doença (Connor 2997, Scarkatti 1997, Xiao 1998). Contudo, os estudos filogenéticos indicam que a emergência dos vírus X4, após tratamento com antagonistas do CCR5, são, provavelmente, seleccionados a partir de pools pré-existentes, não desenvolvendo-se como resultado de uma alteração do receptor utilizado (Lewis 2004). As consequências para o doente, da selecção de vírus X4, permanecem incertas.

Qual será a consequência imunológica dos antagonistas do CCR5? Doentes com alterações congénitas ao nível do co-receptor, permanecem saudáveis. Todavia, teme-se que o bloqueio destes receptores origine consequências negativas. Além disso, a acção de ligação ao receptor poderá induzir uma reacção auto-imune. Até ao momento, estes problemas ainda não foram detectados em modelos com macacos (Peters 2005).

Antes da terapêutica dever-se-á testar o tropismo viral de cada doente? Finalmente, um problema importante é o de como testar o tropismo viral. O laboratório ViroLogic é o único que conduz este teste complexo, para o qual são necessárias células vivas. Ninguém sabe qual a precisão deste teste e qual o significado das populações virais com tropismo duplo, nos resultados das populações virais R5 e X4.

Existe resistência cruzada entre antagonistas do CCR5? Uma vez que todos os antagonistas do co-receptor se ligam da mesma forma ao receptor, existe um risco teórico de resistência cruzada. Contudo, e de acordo com vários testes laboratoriais, esse problema parece ser menor (Door 2005, Westby 2005), mas ainda terá que ser analisado em ensaios clínicos.

Maraviroc (UK 427,857), é um antagonista dos CCR5 da Pfizer, e o mais promissor nesta área. Os dados dos primeiros estudos foram recentemente publicados no Nature Medicine (Fätkenheuer 2005). Num estudo duplamente cego randomizado, a 63 doentes com vírus R5-trópicos foram administradas várias doses de maraviroc. Após 10-15 dias, foi observada uma redução da carga viral de 1,6 logs nos doentes que tomaram 100 mg 2x/dia. O fármaco foi bem tolerado. Isto também aconteceu em 54 voluntários saudáveis que tomaram maraviroc 100 ou 300 mg 2x/dia durante 4 semanas (Russell 2003). O Maraviroc não é eficaz contra os vírus X4. Vários estudos de fase III estão em curso em doentes não tratados e tratados. Contudo, há porém um pequeno problema: um braço do ensaio com doses uma vez ao dia provou que os doentes não tratados o maraviroc é pior em comparação com efavirenze e foi por isso suspenso.

Vicriviroc (SCH-D, ou 417690) é um antoganista CCR5 da Schering-Plough com bio-disponibilidade oral. A sua afinidade de ligação ao co-receptor CCR5 é maior que o seu antecessor SCH-C (Stritzki 2005). O Vicriviroc está em estudo de fase III. Nos estudos de fase I a dose de 50 mg por dia induziu uma queda média da carga viral de 1,62 logs (Schürmann 2004). O produto foi bem tolerado. A arritmia (alongamento QT), que ocorreu com a primeira versão de SCH-C, não foi observada (Sansone 2005). Os dados de fase II em doentes não tratados trouxe algumas dúvidas sobre a eficácia a longo prazo do vicriviroc (Greaves 2006). Neste ensaio o vicriviroc em várias doses foi comparado com o efavirenze (todos os doentes receberam AZT e 3TC). Após um média de observação durante 31 semanas, uma direcção independente de monitorização de dados decidiu suspender o ensaio prematuramente. Foi observada falência terapêutica (>50 cópias/ml) nesta altura em 2 de 24 doentes (8 %) a fazer efavirenze e em 13/23 (57 %) com 25 mg de vicriviroc, em 10/22 (45 %) com 50 mg de vicriviroc e em 5/23 (22 %) com 75 mg de vicriviroc. A observação de que a taxa de falência com doses mais elevadas era relativamente baixa deixa a esperança de que o problema do vicriviroc é puramente uma questão de dosagem. Estudos em doentes tratados e em doentes co-infectados com HCV continuaram se bem que ainda não estejam publicados.

Pro-140 é um antagonista CCR5 da Progenics, o qual actua como um anticorpo monoclonal (Trkola 2001). Parece actuar sinergicamente com outros antagonistas CCR5 (Murga 2005). Em estudos animais (SCID mouse model), doses simples do fármaco conseguiram reduções significativas e dose dependentes da carga viral sem evidência de recaída debaixo do tratamento (Franti 2002). Os dados in vitro sugerem boa tolerabilidade, do mesmo mdo que a função dos receptores CCR5 não é aparentemente perturbada, pelo menos nas doses que são necessárias para a inibição da replicação do HIV (Gardner 2003). No verão de 2005, os primeiros dados foram publicados – 20 voluntários saudáveis que receberam uma dose única i.v. toleraram o anticorpo e também foram medidas as concentrações (Olson 2005). Os efeitos a longo prazo do pro-140 é surpreendente. Os receptores CCR5 foram bloqueados durante mais de 60 dias nalguns casos. Consequentemente, os resultados têm que ser observados durante mais tempo que planeado (Olson 2006).

TAK-652 é uma antagonista CCR5 da Takeda Japonesa. Tem uma boa tolerabilidade oral (Baba 2005). In vitro mostra efeitos sinérgicos com o T-20 (Tremblay 2005).

AK-602 é um antagonista CCR5 que foi desenvolvido por várias companhias ao mesmo tempo (outros nomes: ONO4128 ou GW873140). O fármaco está ainda em estudos de fase II (Nakata 2005).

AMD 070 é uma antagonista dos receptores CXCR4. Este receptor é sobretudo usado pelos vírus SI R4-trópicos que se encontram em estadios posteriores da infecção e estão associados a um rápido declínio da células T helper (van Rij 2002). O AMD 070 não é eficaz contra os vírus R5-trópicos. O fármaco tem uma boa biodisponibilidade oral e os estudos iniciais em humanos estão em curso (Schols 2003). Os voluntários saudáveis toleraram bem o AMD 070 mas desenvolveram leucocitose. Está a ser avaliado em hematologia se o AMD 070 pode ser usado com factores de crescimento leucocitário, semelhante ao G-CSF. Os níveis plasmáticos são superiores ao EC90 do HIV como determinado in vitro (Stone 2004) – a actividade após a dose oral é contudo semelhante. A estratégia para uma inibição de entrada dupla, i.e. a combinação de um antagonista CCR5 é ainda muito intrigante. Os primeiros testes in vitro sugerem que esta hipótese é agora disponível (Schols 2004, Nakata 2005). Resta saber se os CD4+ podem levar a cabo a sua função na presença de um duplo bloqueio.

KRH-3955 e KRH-3140 são dois antagonistas CXCR4 que se mostraram eficazes no ratinho (Tanaka 2006).

Bibliografia

1. Baba M, Takashima K, Miyake H, et al. TAK-652 inhibits CCR5-mediated human immunodeficiency virus type 1 infection in vitro and has favorable pharmacokinetics in humans. Antimicrob Agents Chemother 2005, 49:4584-91. http://amedeo.com/lit.php?id=16251299

2. Brumme ZL, Goodrich J, Mayer HB, et al. Molecular and clinical epidemiology of CXCR4-using HIV-1 in a large population of antiretroviral-naive individuals. J Infect Dis 2005, 192:466-74. http://amedeo.com/lit.php?id=15995960

3. Connor RI, Sheridan KE, Ceradini D, Choe S, Landau NR. Change in coreceptor use coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1--infected individuals. J Exp Med. 1997, 185:621-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9034141

4. Demarest J, Bonny T, Vavro C, et al. HIV-1 co-receptor tropism in treatment naive and experienced subjects. Abstract H-1136, 44th ICAAC 2004, Washington.

5. Dorr PK, Todd K, Irvinei R, et al. Site-directed mutagenesis studies of CCR5 reveal differences in the interactions between the receptor and various CCR5 antagonists. Abstract H-411. 45th ICAAC 2005, Washington.

6. Este JA. TAK-779 (Takeda). Curr Opin Investig Drugs 2001; 2:354-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11575704

7. Fatkenheuer G, Pozniak AL, Johnson MA, et al. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. Nat Med 2005, 11:1170-2. http://amedeo.com/lit.php?id=16205738

8. Franti M, O’Neill T, Maddon P, et al. PRO 542 (CD4-IgG2) has a profound impact on HIV-1 replication in the Hu-PBL-SCID mouse model. Abstract 401, 9th CROI 2002, Seattle, USA. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13664.htm

9. Gardner J, Cohen M, Rosenfield SI, Nagashima KA, Maddon PJ, Olson WC. Immunotoxicology of PRO 140: a humanized anti-CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 876, Abstract 444, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

10. Greaves W, Landovitz R, Fatkenheuer G, et al. Late virologic breakthrough in treatment naive patients on a regimen of Combivir + vicriviroc. Abstract 161LB, 13th CROI 2006, Denver.

11. Lewis ME, van der Ryst E, Youle M, et al. Phylogenetic analysis and co-receptor tropism of HIV-1 envelope sequences from two patients with emergence of CXCR4 using virus following treatment with the CCR5 antagonist UK427,857. Abstract H584-b, 44th ICAAC 2004, Washington.

12. Moyle GJ, Wildfire A, Mandalia S, et al. Epidemiology and predictive factors for chemokine receptor use in HIV-1 infection. J Infect Dis 2005, 191:866-72. http://amedeo.com/lit.php?id=15717260

13. Murga J, Olson W, Pevear D, et al. Antiviral synergy between the CCR5 mAb PRO 140 and small-molecule CCR5 antagonists. Abstract TuOa0206, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

14. Nakata H, Koh Y, Maeda K, et al. Greater synergistic anti-HIV effects upon combinations of a CCR5 inhibitor AK602/ONO4128/GW873140 with CXCR4 inhibitors than with other anti-HIV drugs. Abstract 543. 12th CROI 2005, Boston.

15. Olson W, Doshan H, Zhan C et al. First-in-humans trial of PRO 140, a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract WePe6.2C04, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.

16. Olson WC, Doshan H, Zhan C. Prolonged coating of CCR5 lymphocytes by PRO 140, a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 515, 13th CROI 2006, Denver.

17. Peters C, Kawabata T, Syntin P, et al. Assessment of immunotoxic potential of maraviroc (UK-427,857) in cynomolgus monkeys. Abstract 1100, 45th ICAAC, Washington.

18. Russell D, Bakhtyari A, Jazrawi RP, et al. Multiple dose study to investigate the safety of UK-427,857 (100mg or 300mg) BID for 28 days in healthy males and females. Abstract 874, 43rd ICAAC 2003, Chicago.

19. Sansone A, Kraan M, Long MJ, et al. QTc interval analysis of SCH 417690, a novel CCR5 inhibitor. Abstract 1095, 45th ICAAC, Washington.

20. Scarlatti G, Tresoldi E, Bjorndal A, et al. In vivo evolution of HIV-1 co-receptor usage and sensitivity to chemokine-mediated suppression. Nat Med 1997, 3:1259-65. http://amedeo.com/lit.php?id=9359702

21. Schols D, Claes S, Hatse S, et al. Anti-HIV activity profile of AMD070, an orally bioavailable CXCR4 antagonist H. Abstract 563, 10th CROI 2003, Boston. http://www.retroconference.org/2003/Abstract/Abstract.aspx?AbstractID=887

22. Schols D, Vermeire K, Hatse S, et al. On vitro anti-HIV activity profil