Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Voltar a Classes de Fármacos e visão geral dos anti-retrovirais

Voltar a TARV 2006

Inibidores de entrada

Existem três passos fundamentais para a entrada do VIH na célula T CD4:

1.      Ligação do VIH ao receptor CD4 (ligação - alvo dos inibidores de ligação)

2.      Ligação aos co-receptores (alvo dos antagonistas dos co-receptores) e finalmente

3.      Fusão do vírus com a célula (alvo dos inibidores da fusão).

Cada passo da entrada do VIH pode, teoricamente, ser inibido. Todas as três classes de fármacos, designados inibidores da ligação, antagonistas dos co-receptores e inibidores da fusão são actualmente denominadas, no global, como inibidores de entrada. Em Maio de 2003, o T-20 – o primeiro fármaco desta classe – foi autorizado na Europa e nos EUA. Numerosos outros fármacos estão prontos, mas não estarão disponíveis dentro dos próximos dois anos. Estes são discutidos no capítulo sobre HAART de 2006/2007.

O T-20 (Enfurvitide, Fuzeon^®) é o protótipo dos inibidores da fusão. É um péptido relativamente grande constituído por 36 aminoácidos e, por isso, como a insulina, necessita de ser administrado por injecção subcutânea (Revisão: Oldfield 2005). Liga-se a uma estrutura intermédia da proteína gp41 do VIH, que surge durante a fusão do VIH com a célula alvo. O T-20 foi autorizado na Europa e nos EUA em Maio de 2003 para o tratamento da infecção por VIH-1 em adultos e crianças com mais de seis anos de idade que já tinham tomado medicamentos anti-retrovirais. É ainda preferível tratar doentes que fazem parte de estudos clínicos, para que a experiência clínica com este novo medicamento possa ser obtida.

Num dos primeiros estudos, o T20 foi administrado em doentes com VIH em monoterapia por via intravenosa. A actividade antiviral foi dependente da dose e na dose mais elevada de 100 mg duas vezes ao dia (bid), a carga viral média foi reduzida em quase 2 log (Kilby 1998). O primeiro estudo em 78 doentes com elevada experiência de tratamento que receberam uma aplicação subcutânea do T-20 em adição a uma HAART estável – ou via uma bomba de insulina ou duas vezes por dia por via subcutânea – também apresentou efeitos positivos dependentes da dose (Kilby 2002). Contudo, a supressão máxima foi menor que 1,6 log. No estudo T20-205, 70 doentes, na maioria tratados anteriormente com IP’s, receberam 2x50 mg por dia de T-20 por via subcutânea durante 48 semanas (Lalezari 2000). Após 48 semanas, era ainda evidente um efeito na carga viral num terço dos doentes, mas tornou-se evidente que o T-20 era mais benéfico para os doentes que recebiam outros novos medicamentos adicionais ao seu regime HAART. O primeiro estudo de Fase II (T20-206) demonstrou finalmente que a simples adição de T-20 como “monoterapia” não seria muito benéfica (Lalezari 2002).

Dois estudos de Fase III conduziram finalmente à autorização do T-20. No TORO 1 (“T-20 versus Optimized Regimen Only (Apenas Regime Optimizado)”) participaram 491 doentes com tratamento anterior prolongado, na América do Norte e no Brasil, na maioria com vírus multiresistentes. No TORO 2, participaram 504 doentes na Europa e Austrália. Os doentes em ambos os estudos que tinham um regime HAART optimizado, receberam ou 90 mg de T-20 2x/dia por via subcutânea ou nada (Lalezari 2003, Lazzarin 2003). No TORO-1, a redução da carga viral foi melhor 0,94 logs com o T-20; no TORO-2 esta diferença foi de 0,78 logs (Nelson 2005). O impacto na carga viral era ainda aparente após 96 semanas (Arasteh 2004).

O sucesso da terapêutica com o T-20 deve ser monitorizado desde cedo, particularmente tendo em atenção o custo. Os doentes que não apresentem um decréscimo na carga viral de pelo menos 1 log após 8-12 semanas não terão mais benefícios com o T-20 e podem ser poupados às necessárias injecções duas vezes ao dia. Não é também recomendado injectar duas vezes a dose de T-20 uma vez ao dia: embora 180 mg 1x/dia seja bioequivalente (medido pela AUC - área sob a curva) à dose padrão de 90 mg 2x/dia, um estudo recente mostrou uma tendência para uma menor diminuição da carga viral com a dose de 180 mg que foi claramente associada com níveis circulantes mais baixos (Thompson 2004).

Uma nova ocorrência nos estudos TORO foi o aumento da frequência de linfoadenopatia e pneumonia bacteriana (4,9/100 PA (pessoas-anos) versus 0,6/100 PA) com o T-20 (Trottier 2005). Ocorreu também mais septicemia com o T-20, mas a diferença não foi significativa. A razão para o aumento dos índices de infecção não é ainda clara, mas suspeita-se da ligação do T-20 aos granulócitos.

Os efeitos secundários são praticamente obrigatórios (98 % no estudo TORO) e com o aumento da duração da terapêutica podem ocorrer graves lesões na pele no local das injecções. Podem ser particularmente dolorosas e resultar mesmo numa interrupção da terapêutica: 4,4 % dos casos no estudo TORO. Na nossa experiência a terapêutica é interrompida a maior parte das vezes por problemas na pele – ver secção “Efeitos secundários” para as possibilidades de tratamento destas situações. Os efeitos locais podem ser minimizados pelo uso de um sistema de bio-injecção através do qual o T-20 é libertado debaixo da pele (Harris 2006).

As mutações de resistência ao T-20 desenvolveram-se de uma forma relativamente rápida, mas parece que reduzem a fitness viral (Lu 2002, Menzo 2004). O tropismo dos vírus para os co-receptores parece ser menos importante do que se julgava inicialmente. Uma simples alteração na sequência no gene da gp41 foi responsável pela reduzida susceptibilidade ao T-20; requer apenas simples mutações pontuais (Mink 2005). Pelo contrário, os vírus resistentes à terapêutica HAART convencional (NRTIs, NNRTIs, PIs) são susceptíveis (Greenberg 2003). Como o T-20 é um péptido relativamente grande, induz a produção de anticorpos. Contudo, isto não parece prejudicar a eficácia (Walmsley 2003). Mais preocupante num amplo estudo TDM é que há grandes diferenças individuais e nalgumas pessoas os níveis plasmáticos são extremamente baixos (Stocker 2006).

Em resumo: doentes com uma carga viral bem controlada ou que ainda têm opções com a HAART “clássica” não necessitam do T-20. No entanto, o medicamento parece ser muito bom para terapêutica de resgate. Embora não existam ainda nenhuns dados de estudos clínicos finalizados, os doentes irão provavelmente beneficiar clinicamente com este medicamento. Análises matemáticas dos estudos TORO mostraram ganhos de sobrevivência de 1,5 anos comparando com a HAART optimizada (Hornberger 2003). O preço continua a ser um aspecto importante do T-20 e a HAART custa quase o dobro com a adição do T-20. O laboratório afirma que é um dos medicamentos mais complicados que alguma vez produziu. É pouco provável que isto mude mesmo que uma formulação melhorada se torne disponível – o laboratório está actualmente a trabalhar na peguilação do T-20, o que permitirá dosagens semanais.

Bibliografia sobre T-20

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