Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Inibidores das proteases (IP’s)

Mecanismos de acção e eficácia

As proteases do HIV cortam a poliproteina viral gag-pol em sub-unidades funcionais. A inibição da protease, prevenindo a fragmentação proteolítica e a maturação, leva à libertação de partículas virais que são incapazes de infectar novas células. Com o conhecimento da estrutura molecular da protease codificada pelo vírus o primeiro inibidor das proteases foi criado no início dos anos noventa; estas substâncias foram sendo modificadas no sentido de se fixarem exactamente no local de activação enzimática da protease do HIV (revisões Eron 2001).

Desde 1995, os inibidores da protease revolucionaram o tratamento da infecção VIH. Pelo menos três estudos alargados com pontos de avaliação clínicos provaram a eficácia do indinavir, do ritonavir e do saquinavir (Hammer 1997, Cameron 1998, Stellbrink 2000). Embora os IP’s tenham sido criticados nos últimos anos devido à sua carga de comprimidos e efeitos adversos (ver abaixo), eles permanecem um componente essencial da terapêutica HAART, especialmente para doentes já tratados há muito tempo. Com o aumento dos conhecimentos da toxicidade mitocondrial dos análogos dos nucleósidos e a introdução dos IP’s de toma simplificada, esta classe de fármacos está actualmente a experimentar algo como um renascer – agora até os regimes só com IP’s estão a ser investigados.

Tal como nos NNRTI’s, tem havido competição entre as companhias farmacêuticas para estabelecer qual o IP com mais eficácia. No entanto, tem havido poucos estudos comparativos aleatórios, o que não é apenas culpa das companhias farmacêuticas, mas também resultado dos regulamentos restritos de muitos países que impedem a condução destes estudos ou, pelo menos, os tornam muito difíceis.

Mas mesmo no caso dos IP’s as diferenças não são tão significativas que comprometam individualmente os membros desta classe de fármacos. Têm de ser mencionadas duas excepções: a cápsula de gelatina dura com saquinavir-HGC e o ritonavir isolado. Os regimes com IP’s potenciados são presumivelmente mais eficazes (ver abaixo para mais detalhes).

Além dos efeitos adversos gastrointestinais e da elevada carga de comprimidos, o tratamento prolongado com IP’s pode ser implicado na lipodistrofia e na dislipidémia (revisto em Nolan 2003). Outros problemas podem estar relacionados com as interacções medicamentosas que podem ser muito importantes nas associações com Lopinavir. Arritmias cardíacas (Anson 2005) e disfunção sexual também foram atribuídas aos IP’s (Schrooten 2001), embora os dados sejam inconclusivos (Lallemand 2002).

Há um elevado índice de resistência cruzada aos inibidores da protease, que foi descrito ainda antes dos IP’s estarem disponíveis no mercado (Condra 1995). Todos os IP’s são inibidores do sistema CYP3A4 e interagem com inúmeros outros fármacos (ver o capítulo "Interacções medicamentosas"). O ritonavir é de longe o inibidor mais forte e o saquinavir provavelmente o mais fraco.

Fármacos específicos: Características e problemas

Amprenavir (Agenerase^®) foi o quinto IP a entrar no Mercado Europeu, em Junho de 2000. Após licenciamento do fosamprenavir (Telzir^®, ver abaixo) os doentes devem mudar para o Telzir^® (Rodriguez 2004). Os comprimidos de 150mg foram retirados e só existem ainda os comprimidos pediátricos de 50mg.

Atazanavir (Reyataz ^®) foi o primeiro IP com uma única toma diária licenciado em 2004. Os ensaios clínicos de Fase II, (AI424-007 e AI424-008), demonstraram melhor tolerância em comparação com o nelfinavir, se bem que a potência anti-retroviral seja comparável (Murphy 2003, Sanne 2003). No estudo de fase III(AI424-034), (Associados ao AZT+3TC) mostrou uma eficácia comparável ao efavirenze (Squires 2004). O atazanavir tem um perfil lipídico claramente melhor que no braço efavirenze. Os dados de outros estudos agora disponíveis mostram que os níveis dos lipídeos melhoram quando o nelfinavir ou outros IP’s são substituídos pelo atazanavir (Wood 2004, Gatell 2005). A associação ao ritonavir não parece ter efeitos negativos nos níveis dos lipídeos e é, em geral, recomendada, em especial nas combinações com NNRTI’s ou tenofovir o qual baixa de modo significativo os níveis de atazanavir (Le Tiec 2005). (Há interacções desfavoráveis particularmente com os inibidores das bombas de protões – ver interacções medicamentosas).

O atazanavir é ligeiramente menos eficaz que o lopinavir em doentes já tratados, pelo menos quando não é potenciado (Nieto-Cohen 2005). Esta situação parece não existir se for usado ritonavir na associação pelo menos quando for baixa a resistência aos IP’s (Johnson 2006). A principal mutação de resistência a este fármaco é a I50L, que não interfere na sensibilidade a outros IP (incluindo o amprenavir) e possivelmente até a aumenta (Colonno 2003). Por outro lado, há um número elevado de mutações de resistência cruzada e a susceptibilidade de muitos isolados virais com resistência moderada aos IP’s é reduzida (Schnell 2003). Actualmente, o atazanavir está apenas licenciado para doentes já tratados. Está presentemente a ser ensaiado num estudo em todo o mundo em doentes não tratados (Estudo CASTLE).

Em contraste com os outros IP’s, o atazanavir não tem influência negativa nos níveis lipídicos (Robinson 2000, Sanne 2003, Cohen 2005, Johnson 2006), que é a sua principal vantagem além da toma única diária; também não induz a resistência à insulina (Noor 2004). Ainda está por confirmar se isto se reflecte na clínica (com menor lipodistrofia), como sugerido nalguns relatórios de casos clínicos (Haerter 2004, Jemsek 2006).

Um problema do atazanavir é que mais de metade dos doentes tratados apresentam níveis elevados de bilirrubina, que pode atingir níveis 3 a 4 vezes superiores num terço de todos os casos (Squires 2004). Alguns doentes chegam a desenvolver icterícia. O mecanismo de desenvolvimento assemelha-se à da síndrome de Gilbert (e a aumento dos níveis com indinavir – não combinar estes dois fármacos!); há redução da conjugação no fígado. Recentemente foi definida uma predisposição genética para este facto (Rotger 2005). Embora este efeito seja inofensivo, segundo o fabricante, e até há data tenham sido descritos apenas alguns casos de distúrbios hepáticos graves (Eholie 2004), a função hepática deve ser monitorizada e deve interromper-se o tratamento nos casos de níveis de bilirrubina significativamente elevados (>5-6 vezes o limite superior normal).

O Fosamprenavir (Telzir®, Lexiva®) é um éster de fosfato de cálcio do amprenavir e tem melhor solubilidade e absorção que o composto aparentado. Isto implica que o número de comprimidos que é necessário tomar seja significativamente menor. O fosamprenavir foi licenciado para o tratamento de doentes não tratados e doentes tratados em 2004. As doses recomendadas são: a) 1400 mg duas vezes por dia (2 comprimidos duas vezes por dia), b) 700 mg duas vezes por dia mais 100 mg ritonavir duas vezes por dia (2 comprimidos duas vezes por dia), c) 1400 mg mais 200 mg ritonavir uma vez por dia (4 comprimidos uma vez por dia). A dose única diária não é recomendada para doentes já tratados. Uma vantagem deste fármaco é não existirem restrições ao nível da alimentação e poder ser tomado em jejum ou com alimentos.

Três estudos piloto investigaram o fosamprenavir: NEAT, SOLO e CONTEXT. No estudo NEAT, o fosamprenavir não potenciado era ligeiramente mais eficaz virologicamente e tinha melhor tolerabilidade que o nelfinavir em doentes não tratados (Rodriguez-French 2004). No entanto, este estudo era limitado por uma população relativamente heterogénea e por um elevado índice de desistências em ambos os ramos. No estudo SOLO, o fosamprenavir uma vez por dia potenciado era tão eficaz como o nelfinavir (Gathe 2004). Não foram encontradas resistências no fosamprenavir potenciado mesmo após 48 semanas de tratamento (MacManus 2004). No estudo CONTEXT, o fosamprenavir era quase tão eficaz como o lopinavir/r em doentes já tratados com IP’s, não sendo significativa a diferença (Elston 2004). Como potente indutor do metabolismo do amprenavir, o efavirenze pode diminuir significativamente os níveis plasmáticos (provavelmente com relevância clínica), tal como pode a nevirapina. Isto não acontece quando o fosamprenavir é potenciado com ritonavir (Wire 2002, DeJesus 2004). Cuidado com a combinação com lopinavir – diminuem os níveis plasmáticos (AUC, Cmin) de ambos os fármacos! Isto parece eliminar o que parecia ser uma opção alternativa interessante (Kashuba 2003). Três estudos piloto investigaram o fosamprenavir. No NEAT, o fosamprenavir não potenciado foi ligeiramente mais eficaz e melhor tolerado que o nelfinavir em doentes não tratados  (Rodriguez-French 2004). Contudo, a heterogeneidade da população estudada e a elevada percentagem de abandonos limitou o estudo. No estudo SOLO uma dose única diária de fosamprenavir foi tão eficaz como o nelfinavir (Gathe 2004). Não foi encontrada resistência no fosamprenavir potenciado às 48 semanas (MacManus 2004). No estudo CONTEXT o fosamprenavir não foi tão eficaz quanto o lopinavir/r em doentes já tratados; a diferença, contudo, não foi significativa (Elston 2004). Como inductor potente do metabolismo do amprenavir o efavirenze tal como a nevirapina pode, de modo significativo, baixar os seus níveis plasmáticos (provavelmente com relevância clínica). Isto não parece ocorrer quando o fosamprenavir está potenciado pelo ritonavir (Wire 2002, DeJesus 2004). Atenção à combinação com lopinavir dado que os níveis plasmáticos (AUC, Cmin) de ambos os fármacos baixam! Isto infelizmente parece eliminar a esperança de uma opção terapêutica de resgate interessante (Kashuba 2005).

O Indinavir (Crixivan^®) é um dos mais antigos, e actualmente mais testados, IP’s (Gulick 1997, Hammer 1997). Mais tarde, o indinavir teve sucesso controverso, pelo menos na forma não potenciada. No estudo Atlantic, o indinavir era quase tão eficaz como a nevirapina (Van Leeuwen 2003), mas no estudo 006 era claramente mais fraco que o efavirenze (Staszewski 1999). No estudo ao acaso CNAAB3005, duplo cego, o indinavir era mais eficaz que o abacavir, particularmente com cargas virais elevadas (Staszewski 2001). Nos estudos CHEESE e MaxCmin1, a eficácia foi comparada com o saquinavir-SGC (Cohen-Stuart 1999, Dragstedt 2003). A fraca ligação às proteínas (60 %) parece permitir uma melhor penetração no SNC que os outros IP (Martin 1999).

Existem, no entanto, uma série de problemas associados ao indinavir. Em primeiro lugar, causa nefrolitíase em aproximadamente 5-25 % dos doentes (Meraviglia 2002) e por isso requer uma boa hidratação (pelo menos 1,5 litros por dia). O indinavir não potenciado deve ser tomado três vezes ao dia em jejum (Hass 2000), uma dosagem inaceitável nos dias de hoje. Por esta razão, é recomendada a potenciação com ritonavir, embora isto possa aumentar os efeitos adversos (Harley 2001, Arnaiz 2004). No estudo MaxCmin1, o índice de desistências no grupo com indinavir foi claramente superior que o do grupo de doentes a tomar saquinavir (Dragstedt 2003). Efeitos específicos do indinavir, incluindo efeitos adversos mucocutâneos remanescentes de terapia retinóide: alopecia, pele e lábios secos, e unhas que crescem para dentro da pele. Muitos doentes podem também desenvolver hiperbilirrubinémia assintomática. Embora pareça que a dose, e por conseguinte a toxicidade, possam ser reduzidas na maioria dos doentes por potenciação e monitorização dos níveis plasmáticos, o indinavir tem vindo a diminuir de importância.

O Lopinavir/r (Kaletra^®) foi licenciado em Abril de 2001 como o primeiro (e único) IP a conter uma dose fixa de potenciação com ritonavir. Tal aumenta a concentração de lopinavir em mais de 100 vezes (Sham 1998). Os níveis de lopinavir podem ser ainda mais potenciados aumentando a dose de ritonavir, o que pode ser útil em terapêutica de recurso (Flexner 2003).

Em doentes não tratados, num estudo duplo cego ao acaso, o lopinavir/r era significativamente superior a um regime sem potenciação com nelfinavir. A proporção de doentes com menos de 50 cópias/ml era 67 % versus 52 % após 48 semanas (Walmsley 2002). O lopinavir/r também mostrou resultados ligeiramente superiores que o saquinavir potenciado no estudo aberto ao acaso MaxCmin2 numa população heterogénea de doentes já tratados. Isto era particularmente verdade na tolerância, mas também no que respeita à falência do tratamento (Dragstedt 2005). Neste estudo um grupo mais significativo de doentes no ramo Fortovase™ interrompeu o tratamento por razões pessoais – na análise durante o tratamento pelo menos a eficácia do saquinavir/r e lopinavir/r eram comparáveis.

O desenvolvimento de resistências com lopinavir/r com terapêutica de primeira linha foi muito pouco descrito, mas é teoricamente possível (Walmsley 2002, Kagan 2003, Stevens 2003, Conradie 2004, Fried 2004). No entanto, o lopinavir/r possui uma elevada barreira genética ás resistências e é provável que sejam necessárias pelo menos 6-8 mutações cumulativas de resistência aos IP’s para que haja falência terapêutica (Kempf 2002). O fármaco tem uma boa eficácia na terapêutica de resgate (ver Terapêutica de Resgate). Contudo, em dois grandes estudos em doentes experientes com IP’s a eficácia virológica do lopinavir/r não era significativamente superior ao atazanavir potenciados (Johnson 2006) ou ao fosamprenavir (Elston 2004) – se bem que os números de doentes era pequeno.

Um problema significativo, para além dos efeitos gastrointestinais (diarreia, náuseas), é a dislipidémia muitas vezes considerável, que é provavelmente mais marcada que com outros IP’s (Walmsley 2002, Calza 2003). Deve também considerar-se o número considerável de interacções. A dose deve ser aumentada em combinação com efavirenze e nevirapina, provavelmente com administração concomitante de amprenavir. Estudos recentes mostram que a toma diária de lopinavir/r (800/200) é possível, embora a diarreia ocorra com uma frequência ligeiramente superior (Molina 2004). Foi aprovado nos EUA a dose diária única de lopinavir/r (800/200) desde Maio de 2005.

O Nelfinavir (Viracept^®) foi o quarto IP a ser introduzido no mercado e durante muito tempo um dos IP’s mais usados. A dose de 5 cápsulas duas vezes ao dia é tão eficaz como a de 3 cápsulas três vezes ao dia. A potenciação com ritonavir não leva a uma melhoria significativa dos níveis plasmáticos (Kurowski 2002).

No estudo piloto 511 (com AZT+3TC), 61% dos doentes tinha menos de 50 cópias/ml às 48 semanas (Saag 2001). No estudo aberto ao acaso, CNAF3007, a diminuição da carga viral era comparável à com abacavir (Matheron 2003). Em comparação com os NNRTI’s ou outros IP’s, o nelfinavir é provavelmente menos potente. No estudo Combine, o nelfinavir era mais fraco (não significativamente) que a nevirapina (Podzamczer 2002). No ACTG 384 e 364, o nelfinavir mostrou menos eficácia que o efavirenze tanto em doentes não tratados como em doentes já tratados (Albrecht 2001, Robbins 2003, Shafer 2003). Finalmente, no estudo ao acaso, duplo cego, M98-863, a eficácia do nelfinavir era significativamente mais fraca que a do lopinavir/r – após 1 ano, 52 % versus 67 % dos doentes atingiu uma carga viral abaixo das 50 cópias/ml (Walmsley 2002).

O efeito adverso mais importante do nelfinavir é a diarreia, que pode ser considerável. À parte disso, o fármaco é muito bem tolerado. Outro aspecto positivo é o bom perfil de resistências. A mutação primária D30N para o nelfinavir reduz a fitness viral (Martinez-Picado 1999) e não influencia a eficácia de outros IP’s. Contudo o que só ocorre em poucos casos – outras mutações prejudicam o sucesso destes regimes e também ocorrem, infelizmente, com frequência (Hertogs 2000).

Se um regime com IP falha, o nelfinavir raramente é eficaz (Lawrence 1999, Gulick 2000, Hammer 2002). Em vários estudos, como o SPICE e o TIDBID, o nelfinavir foi combinado com o saquinavir, o que elevava significativamente os níveis plasmáticos (Cohen 1999, Moyle 2000, Chavanet 2001). Isto levou a um aumento na eficácia, pelo menos em doentes com terapêutica prévia com análogos dos nucleósidos. No entanto, esta combinação tem uma carga de comprimidos muito elevada e está associada a um aumento da diarreia – hoje em dia é apenas aceite por um número restrito de doentes. Uma nova formulação (nelfinavir 625mg) que permite a redução para duas cápsulas duas vezes ao dia está a ser produzida pela Pfizer e está disponível nos USA. Na Europa, onde a Roche tem os direitos de fabrico, há problemas óbvios de produção pelo que a nova formulação não estará disponível nos próximos tempos.

O Ritonavir (Norvir^®) foi o primeiro IP para o qual a eficácia foi comprovada num estudo com avaliação clínica (Cameron 1998). No entanto, actualmente é obsoleto como IP de tratamento único, uma vez que tem uma baixa tolerância (Katzenstein 2000).

Em particular, as complicações gastrointestinais e as parestesias periorais podem ser muito perturbadoras. Por isso, o ritonavir actualmente é apenas usado em doses baixas para potenciação. A chamada "dose bebé" usada com este propósito (100 mg duas vezes ao dia) é significativamente melhor tolerada.

O ritonavir inibe o seu próprio metabolismo pela via do citocromo P450. A potente indução enzimática resulta num potencial mais elevado para interacções; por isso, muitos fármacos estão contra-indicados para administração concomitante com ritonavir. Podem ocorrer distúrbios metabólicos com mais frequência do que com outros IP’s. Deve ter-se cuidado em doentes com função hepatica alterada. É importante informar os doentes que as cápsulas de ritonavir devem ser guardadas na frio, o que se pode tornar um problema quando em viagem.

O Saquinavir (anteriormente Invirase™, Fortovase™ e agora Invirase 500™)foi o primeiro IP a ser licenciado em Dezembro de 1995 para terapêutica do VIH e é ainda hoje uma das poucas substâncias com resultados clínicosprovados (Stellbrink 2000). Potenciado pelo ritonavir aumenta os seus níveis plasmáticos suficientemente tal como a administração simultânea de alimentos, pelo que deve ser tomado às refeições. O Saquinavir é bem tolerado – não tem efeitos secundários importantes. Sem problemas a curto prazo, o Saquinavir é um IP atractivo para um regime potenciado. A formulação em cápsulas duras (Invirase™) e cápulas moles (Fortovase™) foram substituidas em 2005 pelo Invirase 500™ em comprimidos o que reduziu substancialmente o número de comprimidos a tomar por dia para quatro (Bittner 2005). É possível que os dados existentes com as antigas formulações não possam ser transferidos para os novos comprimidos mas devem ser mencionados aqui. No estudo CHEESE, não houve diferenças entre o saquinavir-SGC e o indinavir (Cohen-Stuart 1999). No ensaio MaxCmin1, no qual ambos os saquinavir-SGC e indinavir foram potenciados com ritonavir, mostraram eficácia semelhante e o saquinavir era melhor tolerado (Dragstedt 2003). No ensaio MaxCmin2, o saquinavir-SGC potenciado era ligeiramente menos favorável que o lopinavir/r (Dragstedt 2005). No estudo Staccato, após 24 semanas num regime de uma vez ao dia (1.600 saquinavir/100 mg ritonavir) 89 % de todos os doentes alcançaram uma carga viral abaixo das 50 cópias/ml (Ananworanich 2005). Com o novo comprimido de 500™ o saquinavir voltou a ser objecto de opção dada a sua boa tolerabilidade.

Tipranavir (Aptivus®) é o primeiro inibidor da protease não peptídico e o último a ser licenciado na Europa desde Julho de 2005. Dado que a sua biodisponibilidade oral é moderada é necessário potenciar com ritonavir (McCallister 2004) pelo que devem ser usadas 2x200mg (2x2 ritonavir). Os níveis plasmáticos também podem ser aumentados pela toma com refeição com gordura.  O tipranavir tem boa actividade contra vírus resistentes aos IP’s (Larder 2003). O tipranavir mostra eficácia considerável mesmo em presença das chamadas UPAMs/PRAMs (Universal/Primary protease inhibitor-associated mutations = L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V and L90M) ou seja mutações que conferem resistência contra todos os IP’s actualmente disponíveis.

No entanto, mesmo a actividade do tipranavir não é inesgotável e a sensibilidade ao tipranavir começa a diminuir significativamente a partir das 3 PRAMs (Hall 2003). Em dois grandes estudos fase III (RESIST-1 nos EUA e RESIST-2 na Europa) só 1.483 doentes tratados previamente, cada um dos quais tinha um terapêutica optimizada (optimized background therapy = OBT), o tipranavir foi melhor em comparação com outro IP (Lazzarin 2005). Os doentes tinham uma carga viral de 1.000 cópias/ml e pelo menos uma mutção primária (mas não mais que duas mutações nos codon 30, 82, 84, and 90). Às 24 semanas, 24 % tinham <50 cópias/ml (versus 9 % do IP comparado).

Um problema significativo do tipranavir, além da dislipidémia (aumento de 3 a 4 vezes os triglicerídeos: 22 versus 13 % no grupo controle) e que foi um problema sério no estudo RESIST é o aumento das transaminases. Por vezes é sub-óptima (grau 3-4: 7 versus 1 %) e requer uma cuidadosa monitorização de todos os doentes a fazer tipranavir, especialmente nos coinfectados com hepatite B or C. Por outro lado tem uma série de interacções desfavoráveis (Roszko 2003, Walmsley 2004). A combinação com delavirdina está contra-indicada, o ddI não deve ser tomado senão com várias horas de diferença e os níveis plasmáticos de lopinavir, saquinavir e amprenavir caiem significativamente pelo que a terapêutica com dois IP’s está a ser ponderada. Dado que os níveis de abacavir também caiem a combinação não é recomendada.

Porquê "potenciar" os IP’s?

O ritonavir é um inibidor muito potente do isoenzima 3A4, uma subunidade do sistema enzimático do fígado citocromo P450. A inibição destes enzimas gastrointestinais e hepáticos com pequenas doses de ritonavir permite a potenciação dos parâmetros farmacocinéticos mais importantes de quase todos os IP’s (Kempf 1997): concentração máxima (Cmax), níveis plasmáticos (Cplasm) e semi-vida. Esta interacção útil entre o ritonavir e os outros IP’s simplifica os regimes terapêuticos por redução da frequência e do número de comprimidos diários, em muitos casos independentemente da ingestão de alimentos. Alguns IP’s podem actualmente ser usados em regimes de duas tomas diárias. Os ensaios actuais estão a investigar a possibilidade de doses únicas diárias. A potenciação pode ser eficaz contra estirpes virais resistentes pelo aumento dos níveis plasmáticos dos fármacos (Condra 2000). A resistência só se verifica raramente nos IP’s potenciados, pelo menos em doentes não tratados, dado que têm uma barreira genética elevada. Segundo alguns peritos os doentes com carga viral elevada devem tomar IP’s potenciados no início do tratamento. A potenciação é habitualmente designada pela adição de "/r" após o nome do fármaco.

Na realidade, o nelfinavir é o único IP para o qual não se recomenda a potenciação com ritonavir uma vez que os níveis plasmáticos não aumentam significativamente (Kurowski 2002). Além da potenciação com ritonavir, a potenciação com uma combinação de saquinavir e nelfinavir é uma possibilidade (Moyle 2000, Stellbrink 2002). Na nossa experiência, resulta muito bem, mas não é prática actual devido ao elevado número de comprimidos.

A potenciação com ritonavir está associada a alguns riscos. Há uma elevada variabiliadade dos níveis plasmáticos de acordo com cada pessoa. Do mesmo modo que os níveis reais os picos também são elevados o que podem levar a um aumento dos efeitos secundários. Se houver dúvidas (redução da eficácia, efeitos secundários) os níveis plasmáticos devem ser avaliados em todos os casos de potenciação, especialmente em doentes com doença hepática grave dado que e extensão da interacção não pode ser avaliada em cada caso. Um ajustamento da dose é muitas vezes necessário. Além do regime com atazanavir, todas as outras combinações parece aumentar os níveis dos lípidos plasmáticos (Van der Valk 2003).

O Saquinavir/r é a combinação de potenciação mais bem estudada. Devido à fraca biodisponibilidade oral do saquinavir, esta combinação foi testada desde muito cedo (revisão detalhada: Plosker 2003). Os níveis plasmáticos de saquinavir podem aumentar 20 vezes com o ritonavir. Os novos comprimidos de Invirase 500 estão licenciados para 1.000mg/100mg 2x/dia (1.000 mg de saquinavir e 100 mg de ritonavir duas vezes por dia).

O indinavir/r foi também bem investigado. A combinação 800/100 mg duas vezes por dia apresenta bons dados farmacocinéticos (Van Heeswijk 1999). No entanto, num estudo piloto mais pequeno com esta combinação, os resultados mostraram nefrolitíase em 19 dos 57 doentes (Voigt 2002). A dose 400/400 mg possivelmente induz menos efeitos adversos renais. A combinação potenciada indinavir/r parece exemplificar o risco aumentado de efeitos adversos que pode ser observado com a potenciação (Arnaiz 2003), dado que resulta em doses demasiado elevadas para muitos doentes (Ghosn 2003). O protocolo alemão MIDAS está a tentar reduzir gradualmente as doses de indinavir. Parece provável que uma dose de 400/100 mg duas vezes por dia seja possível na maioria dos doentes.

O Lopinavir/r é até à data a única combinação de potenciação fixa disponível numa cápsula (ver acima). Com o fosamprenavir, atazanavir e tipranavir, temos agora três novos IP’s os quais têm bons níveis plasmáticos e podem ser dados uma só vez ao dia quando potenciados.

Qual o benefício em "potenciar" os IP’s?

Há poucos estudos que comparem directamente os regimes potenciados de IP’s. Contudo, muitos especialistas consideram que o lopinavir/r é o mais eficaz deles todos. Vendo o problema mais de perto talvez isso não seja assim tão claro.

No estudo MaxCmin2, doentes não tratados e doentes tratados foram seleccionados para tomar ou saquinavir/r (soft gel) ou lopinavir/r. Num primeiro tempo o grupo saquinavir/r respondeu um pouco menos (Dragstedt 2005). Às 48 semanas, a proporção de doentes na análise ITT com menos de 50 cópias/ml era 65 versus 57 % a favor do grupo lopinavir/r. Contudo este resultado não era detectável numa análise antes do tratamento (70 versus 75 %). A explicação é de que um relativamente importante número de doentes neste estudo descontinuaram saquinavir/r “por seu consentimento e vontade” (provavelmente por causa do elevado número de comprimidos). Não há portanto um prova conclusiva de uma supremacia virológica do lopinavir/r neste estudo.

Tal foi também verdade no estudo AI424-045, no qual o lopinavir/r não foi melhor que o atazanavir/r em doentes já tratados, pelo menos em doentes com resistências aos IP’s. (Johnson 2006). No estudo CONTEXT, havia apenas um pequeno desvio a favor do lopinavir/r em doentes já tratados comparativamente ao fosamprenavir/r, pelo menos com a toma duas vezes ao dia. É provável que a toma de fosamprenavir/r uma vez por dia seja mais fraca (Elston 2004).

É com alguma ansiedade que se aguardam os resultados dos estudos que comparam várias associações com lopinavir/r em doentes não tratados, incluindo atazanavir/r (CASTLE), saquinavir/r (GEMINI), darunavir/r (ARTEMIS). Não esquecer o estudo ACTG 5142 no qual um NNRTI (efavirenze) está a ser testado com lopinavir/r. Os primeiros resultados são esperados em 2006.

* Número de comprimidos incluindo ritonavir. **EAP = expanded access program

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