Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Voltar a Classes de Fármacos e visão geral dos anti-retrovirais

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Inibidores não nucleosídeos da Transcriptase Reversa (NNTRI’s)

Mecanismo de acção e eficácia

Os NNRTI's foram descritos pela primeira vez em 1990. Tal como para os análogos nucleosídeos a enzima alvo dos NNRTI's é a transcriptase reversa. Contudo, os NRTI’s ligam-se directamente e de forma não competitiva à enzima numa região próxima do local de ligação do substrato para os nucleosídeos. Os complexos resultantes bloqueiam o local de activação-catalização da transcriptase reversa. Isto porém reduz a ligação a poucos nucleosídeos deduzindo drasticamente a polimerização. Em contraste com os INTR’s, os NNRTI's não requerem activação intracelular.

Os três NNRTI's disponíveis – nevirapina, delavirdina e efavirenze – foram introduzidos entre 1996 e 1998. Alguns estudos, tal como o ACTG 241, INCAS e 0021II mostraram claramente a superioridade de uma terapêutica tripla com nevirapina ou delavirdina comparada com uma terapêutica dupla com análogos nucleosídeos (D’Aquila 1996, Raboud 1999, Conway 2000), mas a ascensão dos NNRTI's foi hesitante e não recebeu a mesma atenção que a os IP's.

Isto deveu-se a observações anteriores de que a monoterapia funcional com NNRTI’s, ou seja, a mera adição de um NNRTI a um regime em falência, não mostrou praticamente qualquer efeito. Também houve dificuldades iniciais em lidar com o problemático perfil de resistências dos NNRTI’s. O risco de resistência cruzada é muito elevado, e pode desenvolver-se muito rapidamente. Uma vez desenvolvida acarreta resistência para toda a classe. Esperar demasiado tempo, quando há uma supressão viral insuficiente, leva quase sempre a uma resistência completa a esta classe de fármacos. Uma mutação pontual na posição 103 (K103N) do local de ligação hidrofóbico é suficiente para eliminar uma classe inteira de fármacos! As resistências até já foram descritas em mães a tomarem uma única dose de Nevirapina no momento do parto como profilaxia da transmissão vertical (Eshleman 2002). Em  estudos alargados, a frequência de mutações aos NNRTI’s após uma simples mono-profilaxia perinatal com Nevirapina era entre 14 e 32% (Cunningham 2002, Jourdain 2004, Johnson 2005).

Isto deve-se, possivelmente à semi-vida longa dos NNRTI’s (Muro 2005). Sendo assim os NNRTI’s devem ser suspensos alguns dias antes da suspensão de outros fármacos associados (ver capítulo da Interrupção Terapêutica). O rapido desenvolvimento de resistências também se reflecte no aumento do número de transmissão de resistências primárias: em 2001/2002 cerca de 10% das infecções agudas na Europa mostravam uma resistência aos NNRTI’s (Wensing 2005). Se há uma resistência a um NNRTI não há necessidade de começar ou continuar o tratamento com um outro NNRTI – isso não altera a situação imunológica e virológica (Picketty 2004), dado que a possibilidade do HIV se replicar não diminui tanto pelas mutações pelos NNRTI’s mas por mutações para alguns IP’s e alguns NRTI’s.

Apesar dos problemas com as resistências tanto os estudos aleatórios como os estudos alargados demonstraram que os NNRTI’s são extremamente eficazes em combinação com os análogos dos nucleósidos. A potência imunológica e virológica dos NNRTI’s em doentes não tratados previamente são pelo menos equivalentes, se não superiores, aos dos IP’s (Staszewski 1999, Friedl 2001, Torre 2001, Podzamczer 2002, Robbins 2003, Squires 2003). No entanto, em contraste com os IP’s, o efeito clínico ainda não foi provado, uma vez que todos os estudos que levaram ao licenciamento dos NNRTI’s usaram marcadores substitutos. A eficácia dos NNRTI’s em doentes já sujeitos a tratamento é provavelmente mais fraca comparativamente aos IP’s (Yazdanpanah 2004). Em contraste nos NNRTI´s algumas mutações causam hipersensibilidade (ver abaixo) o que pode excluir a terapêutica de resgate.

Ainda assim, a dose única e a boa tolerância geral permitiram que a Nevirapina e o Efavirenze se tornassem componentes importantes dos regimes HAART estando muitas vezes classificados acima dos regimes contendo IP’s. Nos últimos anos muitos estudos ao acaso foram capazes de demonstrar que é possível mudar de um IP para um NNRTI se já houver boa supressão virológica. A eficácia é muitas vezes melhor com os NNRTI’s do que com regimes continuados com IP’s (ver também o capítulo "Quando mudar").

Tal como o Efavirenze a Nevirapina é metabolizada pelo sistema citocromo p450 (Miller 1997). A Nevirapina é um indutor enquanto que o efavirenze é um inductor e inibidor do p450. Na combinação de efavirenze com saquinavir ou lopinavir os efeitos são tão diferentes que são necessários ajustamentos da dose.

Até há data, nenhum estudo apresentou evidências definitivas que um dos NNRTI é mais potente que o outro. Enquanto que a Delavirdina perdeu importância por diversas razões (ver abaixo), a Nevirapina e o Efavirenze podem ser considerados equivalentes. Os estudos dos últimos anos sugerem uma ligeira superioridade do Efavirenze (Phillips 2001, Cozzi-Lepri 2002). No entanto estes estudos têm valor limitado pois incluíram grupos de doentes muito heterogéneos. No final, as diferenças são provavelmente pequenas, particularmente em doentes não sujeitos a tratamento prévio. Um estudo piloto ao acaso de Espanha (SENC Study) mostrou não existirem diferenças significativas entre a Nevirapina e o Efavirenze neste grupo de doentes (Nunez 2002).

No estudo 2NN ("The Double Non-Nucleoside Study"), ambos os NNRTI’s foram comparados pela primeira vez num estudo em larga escala (Van Leth 2004). Um total de 1.216 doentes recebeu uma terapêutica base de d4T+3TC com Nevirapina 1 x 400 mg, ou Nevirapina 2 x 200 mg, ou Efavirenze 1 x 600 mg ou Efavirenze 1 x 800 mg mais Nevirapina 1 x 400 mg. A proporção de doentes com carga viral abaixo das 50 cópias/ml após 48 semanas foi 56%, 56%, 62% e 47%, respectivamente. A única diferença virológica significativa foi a vantagem do ramo com Efavirenze sobre o ramo com ambos os NNRTI’s, principalmente devido a uma maior toxicidade do último regime. No ramo da Nevirapina 1x400 mg, ocorreram efeitos hepáticos adversos com mais frequência que no ramo do Efavirenze; por outro lado, os lípidos foram influenciados mais favoravelmente no ramo da Nevirapina. Contudo, avaliações recentes do estudo 2NN mostraram que a toxicidade hepática com uma única dose diária de nevirapina só foi observada num centro na Tailândia. Fora deste centro a toxicidade foi invariavelmente infrequente (Storfer 2005). O estudo 2NN e outros estudos de alterações tal como o Spanish Nefa trial (Martinez 2003), demonstraram que a escolha do regime do NNRTI deve principalmente basear-se nas diferenças entre os perfis de efeitos adversos (ver abaixo) e os factores específicos de cada doente devem ser tomados em conta (Revisão recente: Sheran 2005).

Agentes individuais: Efeitos particulares e problemas

A Nevirapina (Viramune^®) foi o primeiro NNRTI a ser licenciado. Nevirapina com AZT+ddI é provavelmente a combinação HAART mais antiga. Tem sido investigada desde 1993, começando com o estudo ACTG 193A, e provou ser superior em monoterapia e terapia dupla em doentes severamente imunocomprometidos. Isto é verdade tanto para a sobrevivência como para a progressão – embora as diferenças na sobrevivência não tenham sido significativas (Henry 1998). A combinação AZT+ddI+Nevirapina tem sido bem investigada desde os estudos INCAS e ACTG 241 (Raboud 1999, D'Aquila 1996). O estudo INCAS demonstrou uma supressão da carga viral para menos de 20 cópias/ml após um ano de AZT+ddI+Nevirapina em 51% dos doentes – comparativamente a 12% dos doentes com AZT+ddI e 0% dos doentes com AZT+Nevirapina. Os índices de progressão clínica foram 12%, (25% versus 23%) que não foi significativa devido ao reduzido número de amostras. No entanto, em doentes previamente tratados no estudo ACTG 241 (AZT+ddI mais Nevirapina ou placebo), não houve evidências a favor desta combinação.

A Nevirapina foi também testada contra os inibidores da protease em estudos ao acaso. No estudo Atlantic, a combinação com d4T+ddI foi comparada à combinação com Indinavir (van Leeuwen 2003). Dada em combinação com AZT+3TC no estudo Combine, houve uma ligeira vantagem em relação è eficácia virológica comparativamente ao Nelfinavir (Podzamczer 2002).

A farmacocinética da nevirapina parece aceitar a dosagem de uma toma única diária (Van Heeswijk 2000). Vários estudos tais como o 2NN, SCAN, VIRGO ou Atlantic mostraram o sucesso da dosagem de 400mg uma vez aos dia (Garcia 2000, Raffi 2000, van Leeuwen 2003, Van Leth 2004), se bem que esta dosagem não seja aprovada por todos os países.

A Nevirapina causa aumento dos enzimas do fígado acima de 20% dos doentes, a qual pode ser grave em casos raros. É sempre necessária uma dose de indução. Um estudo publicado recentemente que mostra que a dose de indução não é necessária se for administrado previamente o Efavirenze (Winston 2004) ainda precisa de confirmação. Durante as primeiras oito semanas com Nevirapina, é recomendada a monitorização das transaminases duas vezes por semana. Em 15-20% dos casos desenvolve-se uma erupção cutânea que leva a interrupção da terapêutica em cerca de 7% dos doentes (Miller 1997). A administração profiláctica de anti-histamínicos e esteróides não previne a erupção (GESIDA26/02 2004, Launay 2004). Nos casos de erupção isolada ou aumento isolado das transaminases (até cinco vezes o limite superior normal) pode, geralmente, continuar-se o tratamento. No entanto, recomenda-se a interrupção do tratamento se os dois ocorrerem em simultâneo. Doentes com hepatite crónica estão em risco mais elevado (Sulkowski 2000); recomenda-se a suspensão do tratamento se occorre uma erupção cutânea ao mesmo tempo que uma ligeira elevação das transaminases (>2x o normal). Doentes com hepatite crónica estão em risco mais elevado tal como as mulheres com baixo peso (Sulkowski 2000, Sanne 2005, Kappelhoff 2005). Também está descrito um risco mais elevado em doentes com estado imunitário bom. Mulheres com a contagem de células T CD4 acima das 250/µl têm um risco mais elevado em 12 vezes (11% versus 0.9%); a FDA dos EU emitiu inclusive um alerta sobre isto em 2004.É importante notar que a toxicidade hepática pode ocorrer mesmo após vários meses (Sulkowski 2002). Não parece haver correlação entre os efeitos colaterais e os níveis plasmáticos do fármaco (Almond 2004, Dailly 2004, Kappelhoff 2005), tal como tinha sugerido (Gonzalez 2002). A hepatotoxicidade pode ocorrer vários meses aparecer vários meses depois  (Sulkowski 2002). Há provavelmente uma predisposição genética para as reacções à nevirapina (Martin 2005). É comum haver um aumento permanente e significativo da γ-GT, que pode levar à falsa suspeita de que os doentes consomem álcool em excesso.

A Nevirapina tem um bom perfil lipídico. Em estudos como o Atlantic ou o 2NN mostraram alterações lipídicas favoráveis no que respeita ao colesterol e aos triglicéridos, (Van der Valk 2001, Van Leth 2004) – um efeito também revelado no estudo espanhol Nefa que também demonstrou o mesmo e igualmente com o Efavirenze, embora numa menor extensão, tal como com efavirenze (Fisac 2005). Ainda está por verificar se estes efeitos positivos têm relevância clínica ao longo do tempo e se ajudam realmente a prevenir os acidentes cardiovasculares.

O Efavirenze (Sustiva^® ou Stocrin™)) foi o terceiro NNRTI a ser aprovado e o primeiro para o qual se mostrou que os NNRTI são pelo menos tão eficazes e provavelmente até melhores que os IP’s em doentes não tratados previamente ou com tratamento ligeiro. Em particular, o estudo 006 é actualmente visto como a base da terapia HIV – demonstrou que o Efavirenze era superior ao Indinavir em combinação com AZT+3TC (Staszewski 1999). Desde então, o Efavirenze foi comparado a outros fármacos em muitos estudos em larga escala. O Efavirenze obteve na generalidade bons resultados – no estudo CLASS, o Efavirenze em combinação com o ABC+3TC era significativamente mais eficaz que o d4T ou o Amprenavir com dose de indução (Bartlett 2002). No ACTG 5095, o Efavirenze em combinação com AZT+3TC era melhor que o Abacavir (Gulick 2004); no ACTG 384 era melhor que o Nelfinavir (Robbins 2003, Shafter 2003); e no AI424-034 era pelo menos tão eficaz como o Atazanavir (Squires 2004).

O Efavirenze pode ter efeitos adversos moderados ao nível do SNC e por isso deve ser tomado ao anoitecer. Os doentes devem ser avisados sobre estes possíveis efeitos adversos que normalmente incluem tonturas, pesadelos e sonolência. Além disso, os doentes devem ser alertados para as possíveis actividades perigosas como a condução ou a manipulação de máquinas. Os efeitos adversos provavelmente relacionam-se com níveis plasmáticos elevados (Marzolini 2001) e os doentes de raça negra têm predisposição genética (Haas 2004). Estudos mais recentes mostram que o Efavirenze altera a estrutura do sono (Gallego 2004). Num estudo, após quatro semanas de tratamento com Efavirenze, 66% dos doentes queixaram-se de tonturas, 48% de sonhos anormais, 37% de sonolência e 35% de insónias (Fumaz 2002). Embora estes sintomas parecem resolver-se durante o curso do tratamento, podem persistir em cerca de um quinto dos doentes (Lochet 2003). Nestes casos, se possível, deve substituir-se o Efavirenze.

Os problemas de fígado ocorrem com menos frequência que com a Nevirapina e não é necessária dose de indução. A dose diária é segura devido ao longo tempo de meia-vida. No entanto, os lípidos não são tão afectados favoravelmente como com a Nevirapina. A ginecomastia é também típica com Efavirenze, o que representa não só um peso psicológico, como pode ser dolorosa (Rahim 2004). Nestes casos, deve substituir-se o Efavirenze pela Nevirapina se possível. O Efavirenze está contra-indicado durante a gravidez.

A Delavirdina (Rescriptor^®) foi o segundo NNRTI a ser licenciado pela FDA em Abril de 1997. Devido à elevada carga de comprimidos e a ser necessário tomar três vezes ao dia, a Delavirdina é actualmente prescrita muito raramente. A delavirdina não está licenciada na Europa quando, em 1999, uma aplicação para licenciamento Europe foi rejeitada devido aos dados serem insuficientes. Ainda assim, a Delavirdina é provavelmente tão eficaz como os outros NNRTI’s (Conway 2000). No estudo DLV 21, usando 369 doentes não tratados previamente, a Delavirdina foi investigada juntamente com o AZT+3TC e comparada com a AZT+3TC e AZT+Delavirdina. Após um ano, 68% tinham carga viral abaixo das 50 cópias/ml na combinação tripla comparativamente a menos de 10% nos outros dois ramos (Conway 2000). As erupções cutâneas (30%) são provavelmente ainda mais frequentes que com os outros dois NNRTI’s. No estudo DLV 21, o índice era de 30%, o que também foi confirmado noutros estudos (Sagest 1998). A Delavirdina aumenta os níveis plasmáticos de vários IP’s, incluindo Saquinavir (Fletcher 2000, Harris 2002). No entanto, a utilização destas características como estratégia de potenciação ainda não é largamente aceite.

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