HIV Medicine | Indice

HIV Medicine 2006

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Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Análogos Nucleosídeos (INTR’s)

Mecanismo de acção

Os Análogos Nucleosídeos são conhecidos também como Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa. O seu alvo de acção é a enzima Transcriptase Reversa. Actuam como substratos alternativos ou “falsos blocos de construção”, competindo com os Nucleosídeos fisiológicos, diferindo deles numa simples alteração numa molécula de açúcar. A incorporação de análogos nucleosídeos aborta a síntese de ADN, dado que as pontes de fosfodiasterases não podem ser formadas para estabilizar a dupla cadeia.

Os análogos nucleosídeos convertem-se em metabolitos activos só após a endocitose, quanto são fosforilados em derivados trifosfato. O AZT e o D4T são análogos da timidina, o DDC e o 3TC são análogos da citosina. A combinação de AZT e D4T não faz sentido visto que ambos os fármacos competem para as mesmas bases; isto aplica-se também para o DDC e o 3TC. O DDI é um análogo da inosina, que é transformado em didesoxiadenosina; o abacavir é um análogo da guanina. Há um elevado grau de resistência cruzada entre os análogos nucleosídeos. (Ver o capítulo sobre “Resistências”).

Os análogos de nucleósidos são fáceis de tomar e uma dose única diária é suficiente para a maioria destes fármacos. A tolerância geral é muito boa. As queixas mais frequentes, durante as primeiras semanas de tratamento, são fadiga, cefaleias e problemas gastrointestinais, os quais podem variar desde um certo desconforto abdominal até náuseas, vómitos e diarreia. As queixas gastrointestinais são facilmente tratadas sintomaticamente (ver „Efeitos Secundários“).

Mas, os análogos de nucleósidos podem causar uma série de efeitos secundários a longo termo, incluindo mielotoxicidade, acidose láctica, polineuropatia e pancreatite. Apesar da lipodistrofia ter sido inicialmente associada ao tratamento com inibidores da protease, muitas outras desordens do metabolismo lipídico (especialmente lipoatrofia) são também associadas aos análogos de nucleósidos, (Galli 2002). Os efeitos secundários a longo prazo que estão provavelmente relacionados com a toxicidade mitocondrial foram descritos, pela primeira vez, em 1999 (Brinkmann 1999). A função mitocondrial necessita de nucleósidos. O metabolismo destes importantes organelos é desregulado pela incorporação de falsos nucleósidos, levando a uma degenerescência mitocondrial. Os dados clínicos e científicos mais recentes indicam que existem, muito provavelmente, diferenças consideráveis entre os fármacos individuais no que respeita à toxicidade mitocondrial: o d4T, por exemplo, é mais tóxico do que o abacavir. No capítulo "Toxicidade mitocondrial" estão descritos mais detalhes acerca deste assunto.

Os análogos de nucleósidos são eliminados principalmente pela excreção renal e não interagem com outros fármacos que são metabolizados pelas enzimas hepáticas. Há, então, pouca hipótese de interacção. Mas, as substâncias como a ribavirina, que também é activada pela fosforilação intracelular, podem interagir com os análogos de nucleósidos AZT, d4T e ddI (Piscitelli 2001).

Fármacos específicos: Características e problemas

Abacavir (Ziagen^®) é um análogo de guanosina com uma boa penetração no SNC. Estudos anteriores têm demonstrado que este fármaco consegue baixar a carga viral cerca de 1,4 logs em aproximadamente 4 semanas, mas que há um rápido desenvolvimento de resistência (Harrigan 2000). O abacavir é fosforilado intracelularmente para trifosfato de carbovir, o qual tem um tempo de semi-vida maior (Harris 2002). Em Outubro de 2004, o abacavir foi licenciado para uma terapêutica de toma única diária (Clumeck 2004, Moyle 2005, Sosa 2005).

O abacavir é também um componente do Trizivir^®, juntamente com AZT+3TC, e numerosos estudos têm então testado o abacavir inserido nesta combinação (ver Combinações Triplas). No Estudo 5095, esta combinação revelou-se menos eficiente virologicamente do que o efavirenze mais AZT+3TC (Gulick 2004). O ensaio duplamente cego CNA3005 também mostrou uma menor eficácia em comparação com o indinavir, particularmente com resultados de carga viral superiores (Staszewski 2001). Mas o abacavir revelou-se mais eficaz que o indinavir no ensaio CNA3014, devido a uma maior aquiescência (Vibhagool 2004). Noutro estudo, a sua eficácia foi comparável ao nelfinavir (Matheron 2003). O abacavir, tal como o 3TC, é também um constituinte de Kivexa^®. A base nucleosidica de abacavir+3TC é tão eficaz quanto a AZT+3TC (DeJesus 2004) e d4T+3TC (Podzamczer 2004), embora cause menos lipodistrofia do que a última.

Vários estudos, tais como CNA3002 e CNA3009, têm revelado que o abacavir também pode ser usado para intensificar um regime que tem falhado virologicamente se for adicionado numa altura em que a carga viral não esteja muito elevada (Katlama 2000, Rozenbaum 2001). O abacavir é frequentemente usado para substituir um IP ou um INNTR de modo a simplificar a HAART. Vários estudos tais como TRIZAL, NEFA, CNA30017 e SimplifyHAART têm demonstrado que os doentes sujeitos a um regime terapêutico HAART contendo IP ou INNTR podem sofrer uma alteração relativamente segura para abacavir mais dois análogos de nucleósidos (Clumeck 2001, Katlama 2003, Martinez 2003, Bonjoch 2004). Mas existe um certo risco associado a esta estratégia, particularmente em doentes com tratamentos anteriores extensos que podem então sofrer uma falha virológica (Opravil 2002, Martinez 2003). Deve haver atenção na associação entre o tenofovir e 3TC dado que se desenvolvem muito rapidamente mutações resistentes (ver secção TARV tripla de NRTI’s)

No que respeita à toxicidade mitocondrial, o abacavir parece ser mais favorável do que o d4T. Mas, a alteração de d4T para abacavir por vezes leva a melhorias moderadas e por vezes só efeitos sub-clínicos nos casos de lipodistrofia pré-existente (Carr 2002, John 2003, Moyle 2003, McComsey 2005). A maioria dos dados, in vitro, confirmam que o aumento da lipoatrofia está associado com um aumento do AND mitocondrial (Hoy 2004, Martin 2004, McComsey 2004+2005).

Um dos pontos fracos do uso de abacavir é o risco de uma reacção de hipersensibilidade (RHS). A RHS ocorre em aproximadamente 4-6 % dos doentes, quase sempre (93 %) durante as primeiras seis semanas de tratamento. Todos os médicos devem estar familiarizados com este síndroma. Nos doentes com uma infecção aguda por VIH, o risco é significativamente superior (acima de 18 %) e o abacavir deve ser evitado nestes casos (Stekler 2004). Em casos individuais, a RHS pode ser fatal após a troca. Numa re-exposição a RHS pode ser fatal. Os casos de RHS grave têm sido registados depois de um só comprimido de abacavir (De la Rosa 2004) ou mesmo depois da interrupção do tratamento apesar de se ter verificado uma tolerância anterior (El-Sahly 2004). A combinação da integração de avisos fortes na embalagem e de sintomas muitas vezes inespecíficos de RHS representam um desafio constante para o médico. Vários estudos têm agora demonstrado que os doentes com HLA tipo 5701 podem estar geneticamente predispostos e com um risco mais elevado do que os outros (Mallal 2002, Hetherington 2002). É possível que a RHS ocorra com maior frequência na toma única diária que na toma duas vezes ao dia (Goedken 2005).

AZT – Zidovudina (Retrovir^®) foi o primeiro agente anti-retroviral a ser colocado no mercado, em 1987. Mesmo os estudos mais antigos, para testar a monoterapêutica com AZT, demonstraram uma taxa de sobrevivência significativa – pelo menos nos indivíduos mais imunocomprometidos (Fischl 1987). Pelo contrário, em dois grandes estudos da mesma altura, ACTG 016 e ACTG 019, não se conseguiu demonstrar uma taxa de sobrevivência significativa (em indivíduos assimptomáticos), apesar do risco de progressão ter sido significativamente reduzido em ambos os estudos (Fischl 1990b, Volberding 1990). Mesmo naquela altura, começou a tornar-se evidente que o sucesso da monoterapêutica com AZT parecia limitado. Actualmente, o Estudo Concorde revelou um certo grau de descrédito para o AZT. Aqui demonstrou-se que não havia nenhum benefício a longo prazo para o tratamento com AZT. Em adição, as doses mais elevadas que foram administradas nos primeiros anos de tratamento levaram ao desenvolvimento de uma mielotoxicidade considerável (Fischl 1990a), algo que não deve ser sub-estimado para as doses correntes.

Mesmo com as doses padrão prescritas hoje em dia, a monitorização da contagem de células sanguíneas é obrigatória. Um tratamento a longo prazo quase sempre aumenta o VCM e há um tempo limitado para monitorizar a aderência a AZT. As queixas gastrointestinais iniciais podem representar um problema de curta duração. A miopatia ou mesmo a cardiomiopatia relacionadas com AZT são situações muito raras. O AZT parece ter um perfil mais favorável no que respeita a toxicidade a longo prazo. A falta de neurotoxicidade e a boa penetração no SNC são duas vantagens importantes que dizem respeito a este fármaco. Uma desvantagem do AZT é o facto de ter que ser tomado duas vezes ao dia, retirando-lhe a possibilidade de combinação com fármacos de toma única diária. Finalmente o AZT está também sob alguma pressão dado que no estudo 934 da Gilead teve uma avaliação inferior ao tenofovir, sobretudo devido à sua fraca tolerabilidade (Gallant 2006).

No presente o AZT continua a ser um componente de várias associações e das terapêuticas profilácticas. O AZT é um constituinte de ambos Combivir^® e Trizivir^®, com uma dose ligeiramente maior (300 mg em vez dos 250 mg). Isto pode levar ocasionalmente a uma maior mielotoxicidade e consequente anemia. Deve também ter-se em conta que a patente para o AZT expirou em 2005, e, subsequentemente, espera-se que o preço deste fármaco diminua até pelo menos metade do seu valor actual.

ddC - Zalcitabina (Hivid^®) foi o terceiro análogo de nucleósideo a chegar ao mercado em 1992. A sua resistência cruzada com ddI e 3TC, a sua farmacocinética desfavorável, os problemas relacionados com neuropatia periférica, estomatite a falta de dados na era HAART teve um efeito de uma redução muito grande do seu uso. Foi retirado do mercado em Junho de 2006.

ddI - Didanosina (Videx^®) foi, em 1991, o segundo análogo de nucleósido a ser aprovado. A introdução de comprimidos resistentes a ácido em 2000, em substituição dos comprimidos mastigáveis usados durante muitos anos, melhorou muito a tolerância. Vários estudos como o Delta 1, o ACTG 175 e o CPCRA007 revelaram uma melhoria substancial nas taxas de sobrevivência do tratamento de doentes não tratados com AZT+ddI quando comparados com a monoterapêutica com AZT. Este efeito foi menos perceptível nos doentes que já tinham feito um tratamento anterior com AZT. Então, a adição de ddI no estudo Delta 2 levou a um aumento significativo da sobrevivência, no entanto o mesmo não se verificou no estudo CPCRA007 (Saravolatz 1996). No estudo ACTG 175, a monoterapêutica com ddI foi mais eficaz do que o AZT, mesmo no que respeita à progressão da doença (Hammer 1996). Mas, esta vantagem do ddI, pode não se conseguir verificar noutros estudos (Dolin 1995, Floridia 1997). No seguimento de uma falha terapêutica com AZT, o ddI é provavelmente mais eficaz do que o d4T (Havlir 2000).

As queixas gastrointestinais e a polineuropatia são os principais efeitos secundários. A pancreatite é um efeito secundário específico que ocorre em mais de 10% dos casos, podendo ser fatal em casos pontuais. Esta toxicidade é, provavelmente, dependente da dose (Jablonowski 1995). A causa é incerta, mas pode estar relacionada com desordens específicas do metabolismo das purinas provocadas pelo ddI (Moyle 2004). Deve ser dada especial atenção às combinações com d4T, hidroxiureia ou tenofovir (Havlir 2001, Martinez 2004). Os doentes com histórias de pancreatite ou mesmo pancreatite crónica não devem ser tratados com ddI. Em doentes com um peso inferior a 60 kg, a dose deve ser reduzida de 400 mg para 300 mg. A associação ao tenofovir deve ser evitada por várias razões (ver secção „Problemas no início da TARV) do mesmo modo que a associação com a ribavirina usada para a hepatite C. A associação ao d4T não é recomendada pelo menos como terapêutica inicial. O ddI deve ser tomado em jejum. Nos últimos anos o fármaco perdeu a sua importância devido à sua toxicidade. Hoje só é usada para certas situações de resistências (Molina 2005).

d4T - Stavudina (Zerit^®) foi o segundo análogo da timidina a ser introduzido depois do AZT. É muitas vezes bem tolerado inicialmente (menos efeitos gastrointestinais e mielotoxicidade reduzida) e é tão eficaz como o AZT (Spruance 1997, Squires 2000), é melhor tolerado do que o AZT, com menos efeitos secundários e uma mielotoxicidade reduzida. É um dos agentes anti-retrovirais mais frequentemente prescritos. Mas, variados estudos têm, recentemente, desvalorizado este fármaco. No estudo Gilead 903, o d4T foi testado num ensaio duplamente cego contra o tenofovir (ambos combinados com 3TC+efavirenze) no tratamento de doentes não tratados. Ambos os fármacos revelaram uma eficácia virológica semelhante, mas o tenofovir foi tolerado significativamente melhor do que o d4T, particularmente, no que respeita à toxicidade mitocondrial e mudanças lipídicas (Gallant 2004). De facto o Estudo FTC-301, no qual o d4T foi testado num ensaio duplamente cego contra o FTC (ambos combinados com ddI+efavirenze) teve que ser prematuramente terminado, porque o d4T não foi apenas mais tóxico, mas também demonstrou ser significativamente mais fraco (Saag 2004).

Levantou-se recentemente a dúvida se a lipodistrofia ocorre mais frequentemente com o d4T do que com outros análogos de nucleósidos. Os dados são deprimentes: não apenas nos estudos de laboratório (Thompson 2003, Van der Valk 2003, Martin 2004, McComsey 2004), mas também nas observações clínicas que confirmam a toxicidade mitocondrial do d4T. Um pequeno estudo prospectivo revelou que o d4T foi o factor que mais contribuiu para a perda de gordura nos braços e pernas (Mallon 2003). Numa sériealemã, o risco de lipodistrofia, em doentes sob terapêutica d4T, duplicou num ano (Mauss 2002); numa série suíça triplicou em dois anos (Bernasconi 2002). Outros dados, com uma única excepção (Bogner 2001), apontam na mesma direcção (Mallal 2000, Chene 2002, Saves 2002). Têm sido publicados numerosos estudos, em que há a substituição do d4T por outro análogo de nucleósido, particularmente por tenofovir ou abacavir, com resultados positivos no que respeita a lipoatrofia ou a outras desordens metabólicas (Carr 2003, John 2003, Moyle 2003, Martin 2004, McComsey 2004, Suleiman 2004). De qualquer modo, o aumento da gordura subcutânea não foi frequentemente detectado clinicamente, mas sim apenas por dexa scan. Pode, então, levar muitos anos até que a se consiga uma melhoria significativa da lipoatrofia depois da descontinuação do d4T. Então, baseando-se nos dados actuais, há apenas uma opção para os doentes com lipoatrofia: a substituição do d4T por abacavir ou tenofovir, se o perfil de resistências assim o permitir. Mas, mesmo assim, não há garantias para a resolução da lipoatrofia e, acima de tudo, é necessária uma grande dose de paciência.

A toxicidade mitocondrial do d4T causa outros problemas para além da lipodistrofia. É um factor de risco para a acidose láctica, hiperlactacidemia e síndromas semelhantes a Guillain-Barré, particularmente em combinação com ddI ou 3TC (Gerard 2000, John 2001, Miller 2000, Mokrzycki 2000, Marcus 2002, Shah 2003). É uma incógnita se estes problemas acabarão com a introdução das novas cápsulas d4T PCR (ver capítulo Novos Fármacos).

FTC- Emtricitabina (Emtriva^®) é um novo análogo da citidina, que foi originalmente desenvolvido com o nome de Coviracil. Bioquimicamente ele é muito semelhante ao 3TC, mas tem um tempo de semi-vida maior. É possível a administração de uma dose de 200 mg uma única vez por dia e este fármaco é também eficaz contra o HBV. É um fármaco bem tolerado, apesar de ter sido descrita hiperpigmentação num estudo. O FTC é mais eficaz do que o 3TC in vitro (Van der Horst 2001), o que foi também demonstrado num pequeno ensaio in vivo (Rousseau 2003). Mas, assim como o 3TC, a sua eficácia é limitada pelo ponto de saturação M184V. Subsequentemente aos dados do Estudo FTC-301 (Saag 2004), que foi prematuramente descontinuado, o fármaco foi rapidamente licenciado em 2003. Este ensaio duplamente cego revelou que o FTC era claramente mais eficaz e melhor tolerado do que o d4T (ambos em combinação com ddI e efavirenze). A combinação tenofovir+FTC foi superior ao AZT+3TC numa análise de 24 semanas de outro estudo, assim como foi muito melhor tolerado (Gazzard 2004). O AZT+FTC foi tão eficaz como AZT+3TC (Benson 2004). O FTC parece ter uma baixa afinidade para a polimerase mitocondrial e, assim, o risco de toxicidade mitocondrial é relativamente baixo. O estudo ALIZE confirmou a melhor tolerância a longo termo e a eficácia da toma única diária da combinação de FTC+ddI+efavirenze (Molina 2003). O FTC é realmente um importante constituinte da terapêutica HAART, particularmente nos regimes de toma única diária. Em 2005, licenciou-se, na Europa, uma dose fixa da combinação de FTC e tenofovir (Truvada™ ).

3TC - Lamivudina (Epivir^®) é um análogo de nucleósido bem tolerado. A sua principal desvantagem é o rápido desenvolvimento de resistências e, uma só mutação (M184V), é suficiente para a perda de eficácia. Como resultado, o 3TC é mais fraco do que outro análogo de nucleósidos para ser usado em monoterapêutica, uma vez que as resistências começam a desenvolver-se logo nas primeiras semanas (Eron 1995). A eficácia total do 3TC apenas aparece quando é usado em combinação com outros análogos de nucleósidos. De facto, grandes estudos tais como o NUCB 3002 ou o CAESAR revelaram um impacto significativo na progressão da doença assim como na sobrevivência quando o 3TC foi adicionado à terapêutica nucleosídica (Staszewski 1997). Como componente do Combivir^® e do Trizivir^®, o 3TC é o fármaco anti-retroviral mais frequentemente usado. A mutação pontual M184V tem as suas vantagens: não melhora apenas a susceptibilidade de certas estirpes virais resistentes a AZT em alguns doentes (Boucher 1993), mas também danifica o desempenho viral (Miller 2002). A manutenção do 3TC como parte da combinação terapêutica apesar já ser ter provado causar resistência é útil para conservar a mutação M184V e assim reduzir a capacidade replicativa do VIH. Esta consideração foi demonstrada recentemente num estudo de monoterapêutica em doentes anteriormente tratados e portadores da mutação M184V: a manutenção da monoterapêutica com 3TC foi associada a um menor aumento da carga viral e a um menor decréscimo dos níveis de células CD4 do que com uma paragem completa da HAART (Castagna 2004, ver capítulo "Recurso").

No estudo Atlantic, provou-se que o 3TC em combinação com d4T+ddI é significativamente mais fraco virologicamente do que o indinavir ou a nevirapina (Van Leeuwen 2003). A combinação com abacavir e tenofovir também não é boa, como se revelou nos dados recentemente publicados do estudo ESS30009 (Gallant 2003, ver também a secção "Combinações Triplas").

A dose única diária é agora possível e já foi licenciada (Sension 2002, DeJesus 2004). O 3TC parece continuar a ter um papel importante em muitas combinações terapêuticas de toma única diária. Uma característica muito favorável do 3TC é a sua eficácia contra os vírus da hepatite B, apesar de estar limitado pelo rápido desenvolvimento de resistências (Dienstag 1999, Dore 1999).

Tenofovir (Viread^®) actua de modo semelhante aos análogos de nucleósidos, tendo como alvo a enzima transcriptase reversa. Contudo, em adição à pentose e à base nucleica, ele é monofosforilado e deve, então, ser considerado um análogo de nucleótido. A definição correcta desta substância é tenofovir DF (disoproxil fumarato), fazendo referência à forma fosfanato a partir da qual o grupo fosfanato só consegue ser removido por uma esterase do soro e é activado intracelularmente através de dois passos de fosforilação (Robbins 1998).

Nos estudos 902 e 907, em que o tenofovir foi adicionado à terapêutica HAART, o tenofovir fez com que a carga viral diminuísse aproximadamente 0,62 logs após 48 semanas (Schooley 2002, Squires 2003). Nestes estudos, os efeitos secundários foram comparáveis aos do ensaio placebo. O estudo 903 foi um ensaio duplamente cego, no qual, aos doentes não tratados foi administrado tenofovir ou d4T (com uma base de 3TC+efavirenze). Os resultados revelaram um efeito potente semelhante (Gallant 2004). Mas a tolerância foi melhor no grupo ao qual foi administrado tenofovir, especialmente no que respeita à polineuropatia e a mudanças lipídicas. Este facto está concordante com os dados in vitro, que tinham revelado que o tenofovir fosforilado tem uma menor afinidade para as polimerases mitocondriais (Suo 1998). Como resultado destes dados clínicos altamente convincentes e do seu licenciamento em 2001, actualmente este fármaco é fortemente utilizado nas terapêuticas anti-retrovirais. No estudo 934 TNF+FTC são significativamente melhores que AZT+3TC (Gallant 2006), paricularmente devido à sua boa tolerância.

A grande utilização deste fármaco tem revelado alguns problemas. Começaram a acontecer interacções significativas: o tenofovir reduz a destruição do ddI via inibição da fosforilase do nucleótido purina. Podem ocorrer pancreatites e acidose láctica muito grave (Rivas 2003) apesar da redução da dose (Blanchard 2003, Martinez 2004). Dado que o DDI aumenta o risco de nefrotoxicidade a combinação TNF+DDI deve ser evitada (Problemas na terapêutica inicial). Pelo contrário, os níveis de atazanavir diminuíram quando foi administrado conjuntamente com o tenofovir, pelo que este IP deve ser potenciado com o ritonavir (Taburet 2004). O risco potencial de nefrotoxicidade é um problema sério com o TNF o qual está associado a uma leve ou moderada alteração da função renal (Gallant 2005, Mauss 2005, Thompson 2006, Heffelfinger 2006).

Têm sido descritos vários casos de falência renal relacionados com o tenofovir, em parte associada ao síndroma de Fanconi, um defeito do transporte tubular proximal (Karras 2003, Schaaf 2003, Peyriere 2004). Os doentes com doenças renais não devem ser tratados com tenofovir ou então devem ser sujeitos a uma dose menor (ver Fármacos). Os idosos e doentes menos pesados têm um risco particular (Crane 2006). De acordo com os dados mais recentes é importante manter uma vigilância da função renal dos doentes a fazer TNF, especialmente na terapêutica prolongada.

Em adição, os novos dados referem fracos resultados com a terapêutica de combinação tripla (ver também o capítulo "Combinações Triplas"), para o qual, actualmente, o tenofovir não parece ser uma boa escolha. Se ocorrer uma falha terapêutica, é frequente que esteja associada à mutação K65R, uma mutação de resistência aos análogos de nucleósidos.

A escolha da base da combinação terapêutica

Até agora, todos os regimes terapêuticos HAART tinham por base dois análogos de nucleósidos ou nucleotídeos. Este facto tem duas razões históricas: os análogos de nucleósidos foram os primeiros fármacos disponíveis para a terapêutica VIH e quando apareceram os inibidores da protease, o tratamento com dois análogos de nucleósidos era padrão. Assim que se tomou conhecimento da toxicidade mitocondrial associada aos análogos de nucleósidos, este conceito tem sido posto em causa por um numero crescente de especialistas. Mas, os dados sobre as combinações sem análogos de nucleósidos (ver "Combinações Alternativas") são relativamente escassos, de tal modo que actualmente não existem recomendações para tais estratégias terapêuticas. Em comparação, os análogos de nucleósidos bem como as suas combinações têm sido bem investigadas – incontáveis estudos ao longo dos anos, especialmente antes da introdução dos IP’s e NNRTI’s para determinar a concentração óptima de dois análogos de nucleósidos. As associações típicas incluem AZT ou d4T, um análogo da timidina. Contudo, dada a toxicidade de ambas as substâncias tal como os problemas de resistências (ver Resistências) este método tem sido cada vez mais questionado. Presentemente o d4T raramente é usado e em muitos regimens os análogos da timidina são completamente evitados. Hoje muitas combinações existem além do AZT+3TC, a mais antiga. Nelas se incluem TNF+3TC, TNF+FTC e também ABC+3TC. Estas combinações têm a vantagem de poder ser administradas uma única vez ao dia: o TDF+FTC e ABC+3TC são mesmo ser tomados num único comprimido.

AZT+3TC

Em muitas recomendações internacionais, AZT+3TC continua a ser a base padrão para uma terapêutica de primeira linha. Há muito mais experiência com esta combinação do que com qualquer outra. O seu perfil de resistência é favorável: a mutação M184V que se desenvolve frequentemente durante o tratamento com 3TC provavelmente aumenta a sensibilidade para o AZT. Para iniciar terapêutica geralmente administra-se AZT+3TC como Combivir^®. Apesar do estudo de licenciamento para o Combivir^® não revelar diferenças na toxicidade (Eron 2000), na nossa experiência a dose de 300 mg AZT no Combivir^® é demasiado elevada para alguns doentes e pode levar ao desenvolvimento de anemia. Nestes casos vale a pena tentar as formulações individuais AZT+3TC e então baixar a dose de AZT para 250mg.

O AZT+3TC tem uma eficácia comparável às outras combinações frequentemente usadas d4T+ddI e d4T+3TC, ou AZT+FTC (Foudraine 1998, Carr 2000, Eron 2000, French 2002, Gathe 2002, Squires 2000, Benson 2004). O estudo ACTG 384 revelou a superioridade da combinação AZT+3TC em relação a d4T+ddI (Robbins 2003, Shafer 2003), e vários outros estudos também revelaram uma toxicidade mais baixa, particularmente no que diz respeito à lipodistrofia (Molina 1999, Chene 2002). Mas, a combinação AZT+3TC vai começar a perder terreno principalmente por três razões: em primeiro lugar – é necessária uma dose superior, desqualificando esta combinação dos regimes de toma única diária; em segundo lugar – a toxicidade mitocondrial é semelhante mesmo quando administrado AZT+3TC. No estudo ACTG 384 o desenvolvimento de lipoatrofia ocorreu significativamente mais tarde do que com a combinação d4T+ddI (Robbins 2003, Shafer 2003). Em terceiro lugar o AZT+3TC, de acordo com o estudo 934 da Gilead mostrou ser menos eficaz (menor tolerabilidade) que o TNF+FTC (Gallant 2006).

TDF+3TC/FTC

Não há ainda dados fidedignos disponíveis sobre a terapêutica de combinação com o Lopinavir (Molina 2004) assim como para a terapêutica associada com NNRTI’s, especialmente o Efavirenze. No estudo 903 da Gilead a combinação TNF+3TC foi não só tão eficaz como a d4T+3TC como foi muito melhor tolerada (Gallant 2004). Desde a introdução do FTC e da combinação Truvada™ em Agosto de 2004 que o tenofovir tem sido mais frequentemente administrado com o FTC. No estudo Gilead 934, que envolveu 509 doentes não tratados, a combinação TDF+FTC (Truvada^®) foi testada comparativamente à AZT+3TC (Combivir^®) num ensaio aberto, em que todos os pacientes também receberam efavirenze. Às 40 semanas, uma elevada proporção dos doentes submetidos a TDF+FTC atingiram um valor de carga viral de menos de 50 cópias/ml (80 % versus 70 %). Este facto verificou-se mesmo nos doentes com cargas virais iniciais mais elevadas. As diferenças na análise ITT foram relacionadas com uma menor tolerância do Combivir^® que obrigou a alterações terapêuticas (9% versus 4%). A falha virológica e as mutações de resistência foram aproximadamente iguais em ambas as opções e pouco frequentes. Prevendo-se que não haja surpresas desagradáveis em relação à nefrotoxicidade a terapêutica com tenofovir deve vir a desempenhar um papel cada vez mais importante – pelo menos segundo os resultados deste estudo.

Abacavir+3TC

Outra alternativa à combinação terapêutica AZT+3TC é ABC+3TC, a qual deve ser licenciada em 2005 como Kivexa^® ou Epzicom™. num comprimido combinado de dose fixa uma única vez por dia. O ensaio duplamente cego CNA30024 revelou uma eficácia comparável para as combinações AZT+3TC e ABC+3TC, ambas combinadas com efavirenze (DeJesus 2004). A utilização de ABC+3TC levou a um aumento significativo do número de células T CD4, apesar de também se ter verificado uma taxa mais elevada de alergias de 9% versus 3 % (DeJesus 2004). Os estudos como CLASS ou ZODIAC também demonstraram uma eficácia elevada para a combinação ABC+3TC e efavirenze (Bartlett 2002, Moyle 2004). No estudo ABCDE, ABC+3TC teve a mesma eficácia do que d4T+3TC (Podzamczer 2004) e foram menos tóxicos. É importante referir que a combinação ABC+3TC tem um tempo de semi-vida significativamente menor do que TDF+FTC. Isto pode significar que a combinação ABC+3TC é mais comprometedora se os comprimidos forem tomados de forma irregular e que haja maior probabilidade de ocorrer resistências. Por outro lado, a vantagem do TDF+FTC pode ser que a L74V, que ocorre frequentemente ao longo da mutação M184V, está associada com uma menor resistência cruzada que o tenofovir associado à mutação K65R.

Existe uma clara desvantagem da combinação com os NNRTI’s: o maior risco de ocorrência de alergias sob a influência de abacavir e NNRTI’s dificulta a distinção entre o rash provocado pelo NNRTI e o HSR do abacavir. Não se recomenda, então o uso destas duas substâncias em simultâneo e como opções de tratamento podem ser eliminadas.

Os estudos aqui citados foram primeiramente investigados numa terapêutica de primeira linha. Nos doentes com terapêuticas anteriores, pode ser necessária a elaboração de numerosas outras bases terapêuticas como resultado da resistência e intolerância. Entretanto, as combinações discutidas abaixo devem, se possível, ser evitadas.

Bases terapêuticas fracas e não-recomendadas

As mais recentes recomendações da Inglaterra e Alemanha recomendam explicitamente evitar a combinação d4T+ddI anteriormente popular. A toxicidade mitocondrial é muito elevada e a sua eficácia foi mais fraca do que a AZT+3TC, no estudo ACTG 384 (Robbins 2003). Nos casos em que ocorreu falha terapêutica, as mutações dos análogos de timidina (TAMs) estão frequentemente presentes e podem limitar as opções futuras de tratamento. Actualmente, no que respeita à selecção de análogos de nucleósidos disponíveis, já não se justifica a escolha da combinação ddI+d4T como terapêutica de primeira linha.

A d4T+3TC é outra combinação apenas recomendada em certas situações para terapêutica de primeira linha. Apesar de muito bem tolerado inicialmente, o d4T levanta problemas a longo termo no que respeita a toxicidade. Só deve continuar a utilizar-se esta combinação nos casos de mielotoxicidade induzida por AZT ou se o tenofovir estiver contra-indicado por problemas renais. Vários estudos, tais como ABCDE ou 903 revelaram que a combinação d4T+3TC claramente causa mais lipoatrofia do que ABC+3TC ou TDF+3TC (Podzamczer 2004, Gallant 2004). O d4T deve, então, ser substituído assim que possível.

Dado que o DDI deve ser tomado com o estômago vazio e tem como risco particular os efeitos gastrointestinais, AZT+DDI estão contra-indicados (o AZT é melhor tolerado se tomado com a refeição).

TDF+ddI são relativamente tóxicos e, nos últimos anos vários estudos mostraram uma eficácia virológica e imunológica baixa (ver problemas no início de tratamento).

A combinação TDF+ABC parece ser problemática no que respeita ao rápido desenvolvimento de resistências. Todas as combinações que usem ddc devem ser evitadas dado que este fármaco foi retirado do merado no verão de 2006. O AZT+d4T e o FTC+3TC são antagonistas.

Mesmo alternando as bases, i.e. mudar regularmente de uma base para outra, pode não se recomendar, embora os estudos iniciais indiquem que esta estratégia não é prejudicial (Molina 1999, Martinez-Picado 2003).

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