Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Voltar a TARV 2006

Monitorização

Christian Hoffmann

Que parâmetros deviam ser incluídos na monitorização de rotina dos laboratórios a doentes HIV? O que pode ser esperado dos resultados? Esta secção aborda os temas da carga viral, células-T CD4+, análises de rotina, e níveis plasmáticos. Os testes de resistência são objecto de um capítulo separado (“Testes de Resistências Para HIV”). Para os testes a ser realizados mediante exposição inicial ver o capítulo apropriado.

Carga viral

“Carga viral” é a quantidade de cópias virais em circulação. A par da contagem de células-T CD4+, a carga viral tem-se tornado no marcador mais importante na infecção por HIV (Hughes 1997, Mellors 1997, Lyles 2000, Ghani 2001, Phillips 2004). Ela fornece simultaneamente informação valiosa acerca do nível de risco da progressão da doença e se a terapêutica anti-retroviral é indicada; é o valor crítico na determinação do sucesso da terapêutica. Outros marcadores usados frequentemente no passado, tais como a p24, neopterina ou ß₂-microglobulina, são actualmente supérfluos e deviam ser evitados, na medida em que não fornecem qualquer tipo de informação adicional.

Os ensaios de carga viral medem a quantidade de RNA HIV (material genético viral), que se relaciona directamente com o número de vírus. As unidades são cópias virais/ml (ou equivalente de genoma). Isto é apresentado quer directamente em formato de número inteiro, quer como um número logarítmico. Uma alteração de um ou mais “logs” refere-se à alteração da carga viral em uma ou  mais casas decimais.

Avaliação

Quanto maior é a carga viral, maior é o risco de um decréscimo do número de células-T CD4+, com subsequente progressão da doença ou ocorrência de doenças relacionadas com a SIDA (Mellors 1997, Lyles 2000, Phillips 2004). Uma carga viral acima de 100.000 cópias/ml, i.e. 5,0 logs (por vezes mesmo superior a 50.000 cópias/ml), é geralmente considerado elevado; um valor abaixo de 10.000 cópias/ml (por vezes inferior a 5.000 cópias/ml), baixo. Contudo, estes limiares não são absolutos a podem fornecer apenas pontos de referência.

Os efeitos da virémia plasmática na condição imunológica podem variar grandemente entre indivíduos. Existem doentes cujas células T CD4+ permanecem estáveis por períodos relativamente longos apesar de terem uma elevada carga viral, enquanto outros sofrem uma rápida queda, apesar de a carga viral ser relativamente baixa. A carga viral é provavelmente geralmente mais baixa nas mulheres do que nos homens. Numa meta-análise, a diferença foi de 41% ou 0,23 logs (intervalo de confiança de 95% de 0,16-0,31logs) (Napravnik 2002). A razão deste fenómeno permanece pouco clara e continua a ser objecto de discussão se ele devia ter um impacto na indicação para tratamento.

Métodos

Três métodos ou ensaios são actualmente usados na quantificação da carga viral: Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction (RT-PCR); branched-chain DNA (b-DNA); e, ocasionalmente, Nucleic Acid Sequence-Based Amplification (NASBA). Estes três métodos diferem quer nos níveis de detecção quer no alcance linear a que as medições são fiáveis e reprodutíveis (ver Tabela 11.1 em baixo).

Em todos os métodos, a reduzida quantidade de RNA viral tem que ser primeiramente amplificada para possibilitar a medição. No caso de PCR ou NASBA, o RNA viral é transformado em vários passos enzimáticos e depois amplificado para quantidades mensuráveis. O b-DNA não requer este passo enzimático; a amplificação do sinal ocorre por ligação dos fragmentos de DNA ramificado ao RNA viral.

Apesar de a variabilidade intra-ensaio ser bastante boa para os três métodos e ser legítimo esperar valores reprodutíveis, variações metodológicas devem ser cuidadosamente consideradas. Diferenças inferiores a 0,5 logs não são consideradas significativas. Um decréscimo de 4,3 para 3,9 logs, por exemplo (correspondente a uma decréscimo de aproximadamente 20.000 a 8.000 cópias virais/ml), não significa necessariamente uma diminuição da carga viral. O mesmo é válido para aumentos na carga viral. Alterações até três vezes podem portanto ser irrelevantes! Doentes que, após escutarem meros números, muitas vezes se preocupam desnecessariamente ou ficam falsamente optimistas deviam estar conscientes deste facto.

Existem diferenças consideráveis entre os três métodos (Coste 1996) e mudar de um método para outro é por isso geralmente desaconcelhável. Os resultados obtidos por b-DNA são geralmente mais baixos do que por PCR por um factor de 2. São também detectados diferentes subtipos com sucesso variável dependendo do método empregue (Parekh 1999); precauções especiais devem ser tidas em doentes oriundos de África e Ásia com subtipos não-B, por exemplo, nos quais a carga viral na primeira exposição pode ser inesperadamente baixa. Em tais casos, a utilização de um ensaio diferente pode ser indicada. Contudo, versões mais recentes com primers melhorados são provavelmente superiores até na quantificação com sensibilidade adequada de subtipos menos frequentes de HIV. Todos os ensaios têm um espectro de variação dinâmico linear, fora do qual números exactos não são tão fiáveis. Existem dois testes para PCR, o ensaio padrão e ultra-sensível. O espectro de variação linear do ensaio ultra-sensível termina nas 75.000 cópias/ml, pelo que este teste devia apenas ser usado em casos em que são esperadas baixas cargas virais.

A seguinte regra aplica-se: um método, um laboratório! O laboratório deve ter experiência e efectuar regularmente um número suficientemente elevado de testes. A quantificação deve ocorrer tão cedo quanto possível após a recolha de sangue, sendo igualmente importante o correcto armazenamento e remessa de plasma centrifugado (contactar previamente o laboratório para tratar destas questões.

Factores influentes

Para além da variabilidade metodológica, um conjunto de outros factores podem influenciar os valores de carga viral, nomeadamente as vacinações e infecções concomitantes. Durante infecções oportunistas activas, a carga viral é frequentemente particularmente elevada. Um estudo demonstrou um aumento entre 5 a 160 vezes da carga viral em casos de tuberculose activa (Goletti 1996). A carga viral pode também aumentar significativamente em casos de sífilis (Buchacz 2004).  Nestas situações, a determinação da carga viral não faz muito sentido. No período subsequente às imunizações, por exemplo para o influenza (O’Brien 1995) ou pneumococcus (Farber 1996), a carga viral pode ser transitoriamente elevada (Kolber 2002). Uma vez que o pico ocorre uma a três semanas após a imunização, quantificações de rotina da carga viral devem ser evitadas no período de quatro semanas após a imunização. Deve ser notado que nem todos os aumentos da carga viral são indicadores de falha no tratamento virológico e resistência. Ligeiros aumentos transitórios da carga viral,designados “picos”, geralmente não têm repercussões, como têm demonstrado vários estudos nos últimos anos (ver capítulo sobre “Objectivos e Princípios da Terapêutica”). A possibilidade de misturar amostras tem sempre que ser considerada. Resultados improváveis deviam geralmente ser verificados duas vezes com o laboratório em primeiro lugar e se aí não for encontrada nenhuma causa, os mesmos têm que ser controlados – as pessoas cometem erros.

Cinética Viral na HAART

A introdução da quantificação da carga viral em 1996-1997 mudou fundamentalmente a terapêutica para o VIH. Os estudos pioneiros de David Ho e do seu grupo revelaram que a infecção por HIV tem uma significativa dinâmica in vivo (Ho 1995, Perelson 1996). As alterações da carga viral na terapêutica anti-retroviral reflectem claramente a dinâmica do processo de produção e eliminação virais. A concentração de HIV-1 no plasma é geralmente reduzida em 99% nas primeiras duas semanas após o início da HAART (Perelson 1997). Numa série significativa, a carga viral em 84% dos doentes já se encontrava abaixo das 1.000 cópias/ml ao fim de quatro semanas. O decréscimo da carga viral segue uma um padrão cinético bifásico. Na primeira fase, isto é, durante as primeiras três a seis semanas, ocorre uma diminuição extremamente rápida, seguida por uma fase mais longa no decurso da qual a carga viral apenas diminui gradualmente (Wu 1999).

Quanto mais elevada é a carga viral no início da terapêutica, mais tempo demora para que diminua abaixo do nível de detecção. Num estudo realizado, a extensão da variação foi entre 15 dias com uma carga viral basal de 1.000 e 113 dias com uma carga viral basal de 1 milhão de cópias virais/ml (Rizzardi 2000). A figura seguinte mostra um decréscimo bifásico característico da carga viral após valores iniciais elevados.

Figura 1: Redução bi-fásica típica da carga viral após HAART. A carga viral inicialmente muito alta atingiu um nível inferior a 50 cópias/ml só às 32 semanas. Notar o aumento temporário às 24 semanas que pode ter sido devido a métodos diferentes. A HAART não foi alterada.

Têm sido feitos numerosos estudos sobre se o sucesso duradouro do tratamento pode ser previsto no início do mesmo (Demeter 2001, Kitchen 2001, Lepri 2001, Thiabaut 2000). Num estudo feito em 124 doentes, um decréscimo de menos de 0,72 logs após uma semana era predictivo de falha no tratamento virológico em mais de 99% dos doentes (Polis 2001). Contudo, isto tem pouca relevância clínica e, na nossa opinião, não faz sentido iniciar a medição da carga viral apenas uma ou duas semanas após o início da terapêutica. Nos primeiros meses, nós tipicamente medimos a carga viral a cada quatro semanas até esta ter diminuído abaixo do limiar de detecção – o principal objectivo! Subsequentemente, a carga viral pode ser medida a cada três meses. Em caso de melhoria, torna-se necessária uma monitorização de mais perto. Após o início da terapêutica, a carga viral deve estar abaixo das 5.000 cópias/ml ao fim de um mês. Valores mais elevados são indicativos de falha em alcançar níveis abaixo do limiar de detecção (Maggiolo 2000).

A carga viral pode também ser medida de um modo bastante fidedigno em fluidos corporais além de sangue ou plasma (por exemplo, fluido cerebroespinal, vaginal ou seminal). No entanto, tais testes são geralmente efectuados com propósitos científicos e não constituem rotina.

Células-T CD4+

As  células-T CD4+ são linfócitos T que exprimem o receptor CD4 na sua superfície. Esta sub-população de linfócitos é também referida como “células T helper”. Juntamente com a carga viral, a medição do nível de células-T CD4+ é o parâmetro ou marcador mais importante em medicina do HIV, possibilitando uma estimativa segura do risco individual de desenvolver SIDA. Cada doente HIV devia ter sido sujeito a uma medição de células-T CD4+ nos últimos seis meses! São geralmente aceites dois valores de referência: acima de 400-500 células-T CD4+/ml, doenças severas ligadas ao HIV são muito raras; abaixo de 200 células-T CD4+/ml, o risco de mortalidade ligada à SIDA aumenta significativamente com a duração acrescida de imunossupressão. Contudo, a maioria das doenças relacionadas com a SIDA ocorrem apenas abaixo das 100 células-T CD4+/ml.

Vários pontos devem ser considerados ao medir a quantidade de células-T CD4+ (geralmente por citometria de fluxo). As amostras de sangue devem ser processadas no espaço de 18 horas. Os valores inferiores normais situam-se entre 400 e 500 células/ml, dependendo do laboratório. As amostras devem ser enviadas sempre para o mesmo laboratório (credenciado). O mesmo se aplica à carga viral e às células-T CD4+: quanto maior o nível, maior a variabilidade. Diferenças de 50-100 células/ml não são invulgares. Num estudo, os valores do intervalo de confiança de 95% com um valor real de 500 células/ml estavam entre 297 e 841 células/ml. Para 200 células-T CD4+/ml, o intervalo de confiança de 95% encontrava-se entre 118 e 337 células/ml(Hoover 1993).

A medição das células-T CD4+ devia ser repetida apenas em caso de valores altamente implausíveis. Enquanto a carga viral permanecer abaixo do nível de detecção, não há razão para preocupação, mesmo com diminuições mais acentuadas das células-T CD4+. Nesses casos, os valores relativos (percentagem de CD4) e a razão CD4/CD8 (razão de células-T CD4+ para células-T CD8+) deviam ser referidas; estes são geralmente mais robustos e menos susceptíveis de flutuações. Como ponto de referência geral: com valores acima das 500 células-T CD4+/ml, mais de 29% deve ser esperado, com menos de 200 células-T CD4+/ml, menos de 14%. Os laboratórios individuais podem definir a extensão normal da variação dos valores relativos e da razão de modo diferente. Se existirem discrepâncias consideráveis entre os valores de células-T CD4+ absolutos e relativos, quaisquer decisões relativas ao tratamento devem ser tomadas com precaução – em caso de dúvida, é preferível confirmar os valores uma vez mais! A contagem sanguínea diferencial restante devia igualmente ser escrutinada com cuidado: haverá leucopénia ou leucocitose presente?

Figura 2. Exemplo de variações no valor absoluto de CD4+ num período de quatro anos. A carga viral estava sempre abaixo das 50 cópias/ml; A HAART não se alterou.

Os clínicos por vezes esquecem-se que o resultado da contagem de células-T CD4+ é de importância extrema para o doente. Ir ao médico e discutir os resultados do teste implica uma forte carga de stress para muitos doentes. Informar insensívelmente o doente acerca de um suposto mau resultado pode conduzir a uma depressão reactiva. Desde o início, os doentes devem ser informados sobre a possível variabilidade fisiológica e mesmo inerente ao método que caracteriza os testes de laboratório. No caso de resultados inesperadamente bons, todos os esforços devem ser feitos para conter uma euforia que possa ser prematura. A longo prazo, isso poupa tempo e discussões e o doente é poupado a altos e baixos desnecessários. Não consideramos aconselhável que pessoal não-clínico (sem extensa experiência em HIV) informe os doentes acerca dos resultados.

Uma vez que contagens de células-T CD4+ dentro do intervalo de variação normal são atingidas em juntamente com uma adequada supressão viral, na nossa opinião medições de meio em meio ano são suficientes. A probabilidade do número de células-T CD4+ descer para valores inferiores a 350/ml nestes casos é extremamente baixa ((Phillips 2003). Os doentes, que podem por vezes insistir numa monitorização mais frequente do estado imunológico, podem ser assegurados de que geralmente não ocorrem alterações prejudiciais na contagem de células-T CD4+ enquanto o HIV permanecer suprimido.

Factores preponderantes

Para além das variáveis inerentes ao laboratório, vários outros factores influenciam a contagem de células-T CD4+. Estes incluem infecções concorrentes, leucopénia de etiologia variada e esteróides ou outras terapêuticas imunossupressivas. Esforço extremo, procedimentos cirúrgicos ou gravidez podem igualmente conduzir a valores mais baixos. Até mesmo variações diurnas ocorrem; as células-T CD4+ são inferiores ao meio-dia, e atingem o valor mais elevado à noite por volta das 20h (Malone 1990). O stress psicológico parece desempenhar um papel negligenciável, apesar de os doentes frequentemente assumirem o contrário.

Cinética das células-T CD4+ na HAART

Do mesmo modo que acontece com a carga viral, a seguir ao início da HAART ocorre um aumento bifásico das células-T CD4+ (Renaud 1999, Le Moing 2002), com um rápido aumento nos primeiros três a quatro meses e um aumento bastante mais lento subsequentemente. Num estudo efectuado em quase 1000 doentes, a contagem de células-T CD4+ aumentou cerca de 21/µl por mês durante os três primeiros meses. Nos 21 meses seguintes, esta taxa foi apenas de 5,5 células-T CD4+/µl por mês (Le Moing 2002). O rápido aumento inicial das células-T CD4+ deve-se provavelmente a uma re-distribuição, a qual é seguida pela nova produção de células-T naïve (Pakker 1998). Apoptose reduzida pode igualmente desempenhar um papel neste processo (Roger 2002).

Continua a ser debatido se o sistema imunitário continua a sua recuperação de um modo estável mesmo após um longo período de supressão de carga viral ou se ao fim de três ou quatro anos é atingido um patamar para lá do qual não ocorre qualquer melhoria (Smith 2004, Viard 2004).

Vários factores podem influenciar a extensão da reconstituição imuológica no decorrer da TARAA. O grau de supressão viral é crucial – quanto menor for a carga viral, mais pronunciado é o efeito (Le Moing 2002). O aumento absoluto é maior se as contagens de células-T CD4+ forem mais elevadas no início da TARAA (Kaufmann 2000). A presença de células T naïve no início da terapêutica reveste-se de particular importância para a reconstituição a longo prazo do sistema imunitário (Notermans 1999). A idade é igualmente importante(Grabar 2004). Quanto maior for o timo e quanto mais activo o processo de timopoiese, mais significativo será o aumento de células-T CD4+ (Kolte 2002); devido à degeneração do timo relacionada com a idade, as células-T CD4+ não aumentam tanto em doentes mais velhos como em doentes mais novos (Viard 2001). Contudo, já foram vistos tanto doentes de 20 anos de idade com uma recuperação muito baixa de células-T CD4+, como doentes de 60 anos com aumentos de células-T CD4+ muito bons e acima da média. A capacidade regenerativa do sistema imunitário humano parece variar consideravelmente e nenhum método até à data foi capaz de prever fidedignamente esta capacidade.

É possível que algumas terapêuticas anti-retrovirais como a combinação dd+tenofovir estejam associadas a uma menor reconstituição imunológica do que outras. Medicamentações imunossupressivas deviam igualmente ser consideradas (ver capítulo “Objectivos e Princípios da Terapêutica”).

Para além da medição de células-T CD4+ e sub-populações linfocitárias, uma diversidade de outros ensaios possibilitam testes detalhados da capacidade qualitativa ou funcional do sistema imunitário, em resposta por exemplo a antigenios específicos (Gorochov 1998, Lederman 2001, Lange 2002, review in Telenti 2002). Estes métodos, frequentemente pouco práticos, não são actualmente necessários para diagnósticos de rotina e o seu uso permanece questionável. Contudo, eles podem um dia ajudar a descrever melhor a condição imunológica individual e, por exemplo, identificar os (poucos) doentes que estejam em risco de desenvolver infecções oportunistas apesar de possuirem boas contagens de células-T CD4+.

Outros procedimentos de rotina – o que mais deve ser monitorizado?

Além da contagem de células-T CD4+ e da carga viral, vários outros parâmetros deviam ser monitorizados em doentes HIV. As seguintes recomendações aplicam-se a doentes clinicamente assintomáticos com resultados normais em avaliação laboratorial de rotina, que estejam em tratamento estável há vários meses, ou que não estejam a seguir terapêutica anti-retroviral. Claro que, caso o tratamento ja tenha começado ou sido alterado, ou o doente apresente queixas, será necessária uma monitorização mais frequente. Dependendo do problema, podem ser necessários testes adicionais. Um exame físico completo devia ser efectuado regularmente, sendo que este conduz frequentemente à descoberta de importantes factores como lesões de Kaposi ou micoses. Quanto mais baixo for o número de células-T CD4+, mais frequentemente os doentes devem ser examinados.

Em doentes com menos de 200 células-T CD4+/µl, são geralmente realizadas fundoscopias cada três a seis meses com vista a excluir retinite por CMV. É importante que seja mantida uma cooperação próxima com um oftalmologista com experiência em HIV. Quanto melhor estiver o parâmetro das células CD4+, menos frequentemente serão necessárias fundoscopias – na nossa opinião, quando as contagens de células-T CD4+ estiverem normalizadas, estas podem ser completamente interrompidas. Em contraste, são recomendados exames ginecológicos regulares através do teste Preventivo ou Papa Nicolau (Pap Smear), independentemente da contagem de células-T CD4+ (ver também as directrizes Europeias:http://hiv.net/link.php?id=185). Muitos especialistas actualmente também recomendam exames rectais (incluindo proctoscopia) para a detecção precoce de lesões pré-cancerígenas e cancro anal.

Contudo, tais directrizes ou recomendações são interpretadas de modos muito distintos. Na nossa experiência, em casos de boa condição imunológica, a menos que exista uma suspeita específica, não são necessários testes de rotina como raios-X, ultra-sons (excepção: pacientes com hepatite crónica, como carcinoma hepatocelular não são raros nestes casos!), serologias múltiplas ou medições de lactato.

Na nossa perspectiva, um ECG anual é indicado apenas em doentes com um perfil de risco específico (ver tambem o capítulo “HIV e Doenças Cardíacas”). O teste da tuberculina (o teste epidérmico Mendel-Mantoux com 5 IE uma vez ao ano) devia apenas ser repetido se for negativo inicialmente.

Monitorização terapêutica de fármacos (MTF) – quando devem ser medidos os níveis plasmáticos?

Os níveis plasmáticos individuais de muitas drogas anti-retrovirais podem variar consideravelmente por diferentes motivos (e.g. complacência, metabolismo, absorção). No entanto, níveis plasmáticos suficientes são essenciais para o sucesso do tratamento virológico (Acosta 2000). No Estudo VIRADAPT, concentrações adequadas de IP eram mesmo mais cruciais do que o conhecimento das mutações de resistência (Durant 2000). A importância de níveis plasmáticos suficientes tem sido igualmente demonstrada para INNTR (Marzolini 2001, Veldkamp 2001).

Por outro lado, níveis plasmáticos muito elevados estão correlacionados com uma taxa mais elevada de efeitos secundários. Foram relatados problemas renais com o indinavir (Dielemann 1999), complicações gastro-intestinais com o ritonavir (Gatti 1999), hepatotoxicidade com a nevirapina (Gonzalez 2002), ou problemas a nível do SNC com o efavirenz(Marzolini 2001), todos associados a níveis plasmáticos elevados.

A medição de concentrações de fármacos no soro ou no plasma (monitorização terapêutica de fármacos ou MTF) tem-se tornado consequentemente numa importante ferramenta para a monitorização terapêutica. As melhores revisões são encontradas em Back 2002, Burger 2002, e Clevenbergh 2004. Devido à complexidade crescente de combinações de anti-retrovirais, a MTF dos inibidores da protease e dos INNTR’s tornar-se-á provavelmente mais importante no futuro.

Vários problemas associados com a MTF estão a limitar o seu uso mais alargado. A medição de análogos nucleósidos, por exemplo, não faz sentido uma vez que eles são convertidos na forma de metabolitos activa apenas intracelularmente. Medições intracelulares são difíceis e não estão disponíveis em análises clínicas de rotina.

Medir INNTR’s ou IP’s pode portanto determinar actualmente níveis de apenas um componente de uma combinação (em falha). Problemas adicionais incluem não só estirpes virais com diferentes níveis de resistência, diferentes concentrações inibitórias, ligações proteicas variáveis e variabilidade de níveis plasmáticos dependente do tempo, mas também problemas metodológicos com os ensaios, bem como a falta de limites claramente definidos. Permanecem pois muitas incertezas na avaliação de níveis plasmáticos de drogas terapêuticas. Até informação proveniente de estudos randomizados ficar disponível, dado o valor clínico da MTF, tanto a medição como a interpretação dos resultados deve ser deixada a cargo de centros especializados.

A medição de níveis plasmáticos é actualmente recomendada (directrizes Germano-Austríacas de Maio de 2004) nas seguintes situações:

·         Combinações complexas de fármacos

·         Medicações concomitantes que podem conduzir a interacções ou eficácia reduzida

·         Suspeita de problemas de absorção

·         Gravidez

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