Tradução:

Carolina Palma
Catarina Pinheiro
Daniela Lobão
Joana C. Silva
Helena Barroso
Inês Bártolo
Patrícia Carvalho
Paula Matoso
Sheila Rocha
Victor Bezerra

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Voltar a TARV 2006

Perspectiva

por Christian Hoffmann e Fiona Mulcahy

O desenvolvimento da terapêutica anti-retroviral tem sido uma das mais dramáticas progressões na história da medicina. Poucas foram as áreas que sofreram tão rápidas e curtas tendências. Aqueles que experimentaram os rápidos desenvolvimentos dos últimos anos têm passado por muitos altos e baixos.

Os anos iniciais, de 1987 a 1990, trouxeram grande esperança e os primeiros avanços modestos com o uso da monoterapia (Volberding 1990, Fischl 1990). Mas, quando chegaram os resultados do Estudo Concorde (Hamilton 1992, Concorde 1994), quer os clínicos quer os doentes tinham mergulhado numa depressão que duraria vários anos. Com grandes expectativas, a zidovudina foi testada pela primeira vez em humanos em 1985 e introduzida como tratamento em Março de 1987. Inicialmente, pelo menos, não pareceu ser muito eficaz. O mesmo foi verdade para os análogos dos nucleósidos zalcitabina, didanosina e estavudina, introduzidos entre 1991 e 1994. A falta de opções de tratamento substanciais conduziu a um debate que durou vários anos sobre que análogos dos nucleósidos deveriam ser utilizados, quando e em que dosagem. Uma dessas questões era: deve colocar-se o despertador para tomar durante a noite uma sexta dose de zidovudina?

Começaram a morrer muitos dos doentes que foram infectados durante o início e o meio dos anos 80. Foram criados asilos, assim como cada vez mais grupos de apoio e serviços de cuidados ambulatórios. As pessoas habituaram-se à SIDA e ao resultado da sua taxa de mortalidade. Existiram, contudo, progressos definitivos no campo das infecções oportunistas (IO) – o cotrimoxazol, pentamidina, ganciclovir, foscarnet e fluconazol salvaram a vida de muitos doentes, pelo menos num curto prazo. Alguns clínicos começaram a sonhar numa espécie de “mega-profilaxia”. Mas o ambiente geral estava contaminado por uma total falta de esperança. Muitos recordam o ambiente sombrio, quase depressivo, da IX Conferência Mundial de SIDA (IX^th World AIDS Conference) em Berlim, em Junho de 1993. Entre 1989 e 1994, as taxas de morbilidade e mortalidade foram pouco afectadas. Foi então, em Setembro de 1995, que os resultados preliminares do Estudo Europeu-Australiano DELTA (Delta 1995) e do Estudo Americano ACTG 175 (Hammer 1996) chamaram à atenção. Tornou-se aparente que a terapêutica combinada com dois análogos dos nucleósidos era mais eficaz que a monoterapia. Realmente, as diferenças observadas nos pontos finais clínicos (SIDA, morte) eram muito significativas. Ambos os estudos demonstraram que era potencialmente de grande importância iniciar o tratamento imediatamente com dois análogos dos nucleósidos, em vez de se utilizar os fármacos “sequencialmente”.

Este não foi, sem dúvida, o avanço final. Por esta altura, os primeiros estudos com os inibidores da protease (IP’s), uma classe de fármacos completamente nova, decorriam há vários meses. Os IP’s tinham sido criados no laboratório utilizando o conhecimento da estrutura molecular do VIH e da protease – o seu valor clínico foi inicialmente incerto. Dados preliminares e muitos rumores estavam já em circulação. No Outono de 1995, teve início uma feroz competição entre três laboratórios: Abbott, Roche e MSD. Com o objectivo de colocar o primeiro IP no mercado, foram conduzidos, com um grande esforço, os estudos de autorização para os três IP's, ritonavir, saquinavir e indinavir. Os investigadores destes estudos dos diferentes laboratórios “viveram” durante semanas nas clínicas participantes. Pela noite dentro os relatórios tinham que ser aperfeiçoados e milhares de questões respondidas. Todos estes esforços levaram a uma rápida aprovação, para o tratamento do VIH, entre Dezembro de 1995 e Março de 1996, dos três IP’s – primeiro o saquinavir, seguido do ritonavir e do indinavir.

Muitos clínicos (incluindo o autor) não estavam, na altura e durante esses meses, realmente a par do que se estava a passar. A SIDA estava sempre presente. Os doentes continuavam a morrer, uma vez que apenas um número relativamente pequeno estava a participar nos ensaios dos IP’s – e muito poucos estavam, na altura, adequadamente tratados pelos padrões actuais. As dúvidas continuavam. Alegadas curas miraculosas tinham aumentado muitas vezes nos últimos anos. No início de Janeiro de 1996, outros tópicos eram mais importantes: medicina paliativa, tratamento do CMV, MAC e síndroma de emaciação, lidar com a dor, terapêuticas intravenosas em ambulatório e mesmo eutanásia.

Em Fevereiro de 1996, durante a 3ª Conferência em Retrovírus e Infecções Oportunistas (3^rd Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI)) em Washington, durante a sessão dos últimos trabalhos submetidos, muitos prenderam a respiração quando foram apresentados por Bill Cameron os primeiros dados do Estudo ABT-247. O auditório estava absolutamente silencioso. Atenta, a audiência ouviu que a simples adição da solução oral de ritonavir diminuia a frequência de morte e SIDA de 38% para 22% (Cameron 1998). Estes foram resultados sensacionais comparando com tudo o resto que tinha sido anteriormente publicado!

Mas para muitos, as terapêuticas combinadas que se tornaram largamente utilizadas a partir de 1996 ainda chegaram muito tarde. Algumas pessoas com SIDA gravemente doentes conseguiram recuperar durante estes meses, mas, mesmo em 1996, muitos ainda morreram. Embora a taxa de SIDA em grandes centros tenha diminuído para metade entre 1992 e 1996 (Brodt 1997), em pequenos centros mais ou menos um em cada 5 doentes morreu nesse ano.

Contudo, o potencial dos novos fármacos foi-se lentamente tornando aparente e a Conferência Mundial de SIDA (World AIDS Conference) em Vancouver, alguns meses depois, em Junho de 1996, foi como uma grande festa dos IP’s. Mesmo os canais de notícias generalistas deram grande ênfase aos novos “cocktails da SIDA”. A expressão estranhamente não científica “terapêutica anti-retroviral altamente activa” (“highly active antiretroviral therapy”) (HAART) começou irreversivelmente a espalhar-se. Os clínicos estavam apenas felizes demais para ficarem infectados por este entusiasmo.

Por esta altura, David Ho, o “Homem do Ano” da revista Time em 1996, colocou luz sobre a até ai completamente mal compreendida cinética do VIH com a sua investigação avançada (Ho 1995, Perelson 1996). Um ano antes, já Ho tinha iniciado a afirmação “bate forte e cedo” e quase todos os clínicos acreditavam então na sua palavra. Com o novo conhecimento da incrível e elevada renovação dos vírus e a inexorável destruição diária de células T CD4+, já não se considerava nenhuma “fase latente” – e nenhuma vida sem terapêutica anti-retroviral. Em muitos centros quase todos os doentes foram tratados com HAART. Em apenas três anos, de 1994 a 1997, a proporção de doentes não tratados na Europa diminuiu de 37% para quase 9%, enquanto a proporção de doentes em HAART aumentou de 2% para 64% (Kirk 1998).

As coisas pareciam bem. Em Junho de 1996, o primeiro inibidor da transcriptase reversa não nucleósido, a nevirapina, foi licenciado e uma terceira classe de fármacos introduzida. O nelfinavir, outro IP, também chegou. A maioria dos doentes parecia tolerar bem os fármacos. 30 comprimidos por dia? Nenhum problema, se ajuda. E como ajudou! O número de casos de SIDA foi drasticamente reduzido. Em apenas quatro anos, entre 1994 e 1998, a incidência de SIDA na Europa foi reduzida de 30,7 para 2,5 por 100 doentes/ano – ou seja para menos de um décimo. A redução na incidência de graves e temidas IO’s, particularmente CMV e MAC, foi ainda mais dramática. Os oftalmologistas do VIH tiveram que procurar novas áreas de trabalho. Os grandes ensaios de IO, planeados apenas alguns meses antes, vacilaram devido à falta de doentes. Os lares, que recebiam substanciais donativos, tiveram que fechar ou reorientar-se. Os primeiros doentes começaram a deixar os lares e voltaram ao trabalho; serviços de cuidados ambulatórios fecharam. Outros doentes ocuparam as alas da SIDA.

Em 1996 e 1997, alguns doentes começaram a queixar-se de terem o estômago progressivamente mais proeminente, mas não seria isso um bom sinal após os anos de definhamento e de nutrição suplementar? Não só os IP’s continham lactose e gelatina, como também os níveis de virémia mais baixos pareciam levar ao consumo de muito menos energia. Assumiu-se que, estando os doentes menos deprimidos e, de um modo geral, mais saudáveis, comeriam mais. No máximo seria um pouco inquietante que continuassem a apresentar faces magras. Contudo, cada vez mais doentes se começaram a queixar da elevada quantidade de comprimidos.

Em Junho de 1997, a FDA publicou o primeiro aviso acerca do desenvolvimento de um tipo de diabetes associado ao consumo de IP’s (Ault 1997). Em Fevereiro de 1998, o CROI, em Chicago, realçou finalmente aos clínicos que os inibidores da protease não seriam tão selectivos como até aí se pensava. Um poster após o outro, paredes inteiras cobertas de fotografias mostravam abdomens dilatados, corcundas de búfalo, pernas e faces magras. Foi introduzido um novo termo no início de 1998 que iria influenciar a terapêutica anti-retrovírica nos anos seguintes: lipodistrofia. E então um antigo ditado médico revelou-se verdadeiro, mesmo até para a HAART: todas as drogas eficazes têm efeitos secundários. A verdadeira causa da lipodistrofia permaneceu por explicar. Foi no início de 1999 que surgiu uma nova hipótese vinda da Holanda:“toxicidade mitocondrial”. Este termo tornou-se ubíquo na medicina do VIH actual.

O sonho da erradicação (e de uma cura), muito desejado no início, também tinha de ser abandonado mais tarde ou mais cedo. Os modelos matemáticos não são, evidentemente, apropriados para prever o que vai realmente suceder. Em 1997 ainda se estimava que era necessária a supressão viral, com uma duração máxima de três anos; após este período, previa-se que todas as células infectadas teriam presumivelmente morrido. A “erradicação” era a palavra mágica. Em todas as conferências, e desde então, se têm ajustado os três anos iniciais para um período cada vez mais longo. A Natureza não é assim tão fácil de prever e estudos recentes têm concluído que o VIH permanece detectável em células infectadas num estado latente, mesmo após uma supressão prolongada. Até à data, ninguém sabe quanto tempo sobrevivem estas células infectadas num estado latente, nem se um número reduzido delas será suficiente para que a infecção se manifeste mais intensamente aquando da interrupção do tratamento. Finalmente, durante a Conferência Mundial sobre SIDA em Barcelona, peritos na matéria mostraram-se pessimistas relativamente à ideia de erradicação. A estimativa mais recente para a erradicação destas células é de cerca de 73,3 anos (Siciliano 2003). A infecção por VIH não será curável nos anos mais próximos. Os reservatórios latentes não se deixarão simplesmente eliminar e mesmo os inúmeros testes realizados nos últimos anos com o ácido valpróico se mostraram incapazes de mudar isto (Lehrman 2005).

Em vez da erradicação, é actualmente mais realista considerar que a infecção por VIH é uma doença crónica que, apesar de incurável, é controlável com terapêutica ao longo da vida. Isto significa, contudo, que os fármacos têm de ser administrados durante muitos anos, o que requer uma enorme disciplina por parte dos doentes. Todos aqueles que estão familiarizados com o controlo da diabetes são capazes de compreender os desafios que, quer os doentes, quer os clínicos, têm de enfrentar e quão importante é o futuro desenvolvimento de melhores combinações de fármacos. Poucas pessoas estarão em condições de tomar os comprimidos existentes actualmente várias vezes por dia a determinadas horas, todos os dias, durante os próximos vinte ou trinta anos. Mas isto também não será necessário. Haverá novos e melhores regimes de tratamento. Estão já disponíveis regimes de uma toma única diária; talvez até venham a ser desenvolvidos tratamentos de uma toma semanal. Estão a surgir novas classes de fármacos. Antagonistas dos co-receptores, bem como inibidores da ligação, da integrase e da maturação das partículas virais abriram portas a novas possibilidades em 2005. Estas novas classes de fármacos poderão conduzir a outros problemas, mas não causarão certamente lipodistrofia. É possível que venham a substituir inteiramente, ou pelo menos parcialmente, a terapêutica anti-retrovírica actual.

Ao mesmo tempo, o conhecimento dos riscos da terapêutica anti-retrovírica mudou a abordagem dos clínicos ao tratamento da infecção por VIH nos últimos anos. Em 2000, muitas das recomendações rigorosas dos anos anteriores estavam já em revisão. Em vez da máxima “atacar fortemente e cedo”, hoje ouve-se “atacar fortemente o VIH, mas apenas quando necessário” (Harrington 2000). A simples questão de “quando começar?” é agora debatida em longos simpósios. É uma questão que requer uma grande sensibilidade.

Apesar de todas as preocupações acerca dos efeitos secundários possíveis é importante não esquecer o que a HAART pode fazer. A HAART pode, muitas vezes, realizar autênticos milagres! A criptosporíase e o sarcoma de Kaposi simplesmente desaparecem; mesmo uma doença terrível como a LMP pode ser completamente curada; a profilaxia secundária para a infecção por CMV pode ser parada; e, acima de tudo: os doentes sentem-se significativamente melhor, mesmo que alguns activistas não o queiram admitir.

Os clínicos ligados ao VIH são bem aconselhados a manter uma mente aberta no que diz respeito a novas abordagens terapêuticas. Os que não fizerem um esforço para alargar o seu conhecimento várias vezes por ano em diferentes conferências não estarão em condições de fornecer um tratamento adequado aos seus doentes numa área que muda de direcção cada dois a três anos. Aqueles que aderem estritamente à medicina do VIH suportada por evidências e que tratam apenas baseados em directrizes depressa se tornam ultrapassados. A medicina do VIH está permanentemente em mudança. As directrizes para o tratamento são apenas e só directrizes. Estão muitas vezes já desactualizadas aquando da publicação. Não há leis definitivas. Os artigos sobre o VIH que se refiram apenas a termos obstinados como “inevitável” ou “essencial” podem ser deitados fora com toda a confiança. No entanto, todos aqueles que confundem a liberdade de terapêutica com escolhas aleatórias e que assumem que os dados e resultados provenientes da investigação básica podem ser ignorados, também não estão a perceber o âmago da questão. O tratamento individualizado não é um tratamento aleatório. Adicionalmente, e isto nunca é dito vezes demais, os clínicos são igualmente responsáveis pelo problema da má adesão à terapêutica. Mesmo que muitos clínicos experientes tenham vindo a descurar isto, cada doentes tem o direito de saber o porquê de estar a cumprir uma determinada terapêutica ou, de facto, porque é que essa razão lhe foi omitida.

O VIH permanece um adversário perigoso e astuto. Os doentes e os clínicos devem enfrentá-lo juntos. Descreve-se de seguida como é que isto pode ser feito.

Bibliografia

1.      Ault A. FDA warns of potential protease-inhibitor link to hyperglycaemia. Lancet 1997, 349:1819.

2.      Brinkman K, Smeitink JA, Romijn JA, Reiss P. Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of antiretroviral-therapy-related lipodystrophy. Lancet 1999,  354:1112-5. http://amedeo.com/lit.php?id=10509516

3.      Brodt HR, Kamps BS, Gute P, et al. Changing incidence of AIDS-defining illnesses in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS 1997, 11:1731-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9386808

4.      Cameron DW, Heath-Chiozzi M, Danner S, et al. Randomised placebo-controlled trial of ritonavir in advanced HIV-1 disease. Lancet 1998, 351:543-9.  http://amedeo.com/lit.php?id=9492772

5.      Concorde: MRC/ANRS randomised double-blind controlled trial of immediate and deferred zidovudine in symptom-free HIV infection. Lancet 1994, 343:871-81. http://amedeo.com/lit.php?id=7908356

6.      Delta: a randomised double-blind controlled trial comparing combinations of zidovudine plus didanosine or zalcitabine with zidovudine alone in HIV-infected individuals. Lancet 1996, 348: 283-91. http://amedeo.com/lit.php?id=8709686

7.      Fischl MA, Parker CB, Pettinelli C, et al. A randomized controlled trial of a reduced daily dose of zidovudine in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1009-14. http://amedeo.com/lit.php?id=1977079

8.      Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, et al. 3-year suppression of HIV viremia with indinavir, zidovudine, and lamivudine. Ann Intern Med 2000, 133:35-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10877738

9.      Hamilton JD, Hartigan PM, Simberkoff MS, et al. A controlled trial of early versus late treatment with zidovudine in symptomatic HIV infection. N Engl J Med 1992, 326:437-43. http://amedeo.com/lit.php?id=1346337

10.  Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. N Engl J Med 1996, 335:1081-90. http://amedeo.com/lit.php?id=8813038

11.  Harrington M, Carpenter CC. Hit HIV-1 hard, but only when necessary. Lancet 2000, 355:2147-52. http://amedeo.com/lit.php?id=10902643                   

12.  Ho DD. Time to hit HIV, early and hard. N Engl J Med 1995, 333:450-1.

13.  Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 1995, 373:123-6. http://amedeo.com/lit.php?id=7816094

14.  Kirk O, Mocroft A, Katzenstein TL, et al. Changes in use of antiretroviral therapy in regions of Europe over time. AIDS 1998, 12: 2031-9. http://amedeo.com/lit.php?id=9814872

15.  Lehrman G, Hogue IB, Palmer S, et al. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. Lancet 2005, 366:549-55. http://amedeo.com/lit.php?id=16099290

16.  Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, 1994-98: the EuroSIDA study. Lancet 2000, 356:291-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11071184

17.  Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, Leonard JM, Ho DD. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science 1996, 271:1582-6. http://amedeo.com/lit.php?id=8599114

18.  Siliciano JD, Kajdas J, Finzi D, et al. Long-term follow-up studies confirm the stability of the latent reservoir for HIV-1 in resting CD4+ T cells. Nature Med 2003;9:727-728. http://amedeo.com/lit.php?id=12754504

19.  Volberding PA, Lagakos SW, Koch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic HIV infection. A controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med 1990, 322:941-9. http://amedeo.com/lit.php?id=1969115

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